Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

CycloÖstrogynal ^®

1 mg / 2 mg / 0,25 mg, überzogene Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Estradolvalerat, Estriol, Levonorgestrel

1 weiße Tablette enthält:

Estradiolvalerat 1 mg

Estriol 2 mg

1 rosafarbene Tablette enthält:

Estradiolvalerat 1 mg

Estriol 2 mg

Levonorgestrel 0,25 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 6 Monate zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Beginn der Einnahme von CycloÖstrogynal

• Keine vorangegangene Behandlung mit Arzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie

Mit der Einnahme von CycloÖstrogynal kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

• Wechsel von einem anderen Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie

Bei Frauen, die von einer kontinuierlich einzunehmenden, kombinierten Hormonsubstitutionstherapie umgestellt werden, soll die Behandlung am Tag nach Abschluss des Behandlungszyklus der vorherigen Therapie begonnen werden. Frauen, die von einer zyklischen Hormonsubstitutionstherapie umgestellt werden, beginnen mit der Einnahme von CycloÖstrogynal am Tag nach der Einnahmepause.

Art der Anwendung

1 Tablette täglich über 21 Tage:

Aus der runden Kalenderscheibe wird die erste Tablette dem Feld mit dem Aufdruck ,,Start‘‘ entnommen, die weitere tägliche Einnahme erfolgt in Pfeilrichtung. Nach Verbrauch der 21 Tabletten erfolgt eine Einnahmepause von 7 Tagen, in der es zu einer menstruationsähnlichen Entzugsblutung kommt. Anschließend wird mit der nächsten CycloÖstrogynal-Packung begonnen usw. Falls sich die Fortführung der Therapie als notwendig erweist, kann die Behandlung mit CycloÖstrogynal über den Zeitpunkt der natürlichen Menopause hinaus fortgesetzt werden.

Es wird die Einnahme nach dem Essen empfohlen.

Falls die Einnahme einmal vergessen wird, sollte sie baldmöglichst nachgeholt werden. Sind mehr als 24 Stunden vergangen, muss keine zusätzliche Tablette eingenommen werden. Wenn mehrere Tabletten vergessen werden, können vaginale Blutungen auftreten.

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom);

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• unbehandelte Endometriumhyperplasie;

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4);

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

• Porphyrie;

• bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;

• idiopathischer Schwangerschaftsikterus und schwerer Schwangerschaftspruritus in der Anamnese;

• Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom;

• Sichelzellenanämie;

• Fettstoffwechselstörungen;

• Herpes gestationis in der Anamnese;

• Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften;

• vorausgegangener oder bestehender Lebertumor (gut- oder bösartig);

• schwere Formen von Hypertonie.

CycloÖstrogynal ist nicht zur Schwangerschaftsverhütung bestimmt.

Gründe zum sofortigen Absetzen von CycloÖstrogynal (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor.

Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen:

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit CycloÖstrogynal auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

• Hypertonie;

• Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

• Epilepsie;

• Asthma;

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.

• Cholestase;

• sensorische Ausfälle, akute Seh- und Hörstörungen;

• generalisierter Pruritus;

• Zunahme epileptischer Anfälle

Endometriumhyperplasie und –krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Für sequenziell anzuwendende Arzneimittel zur Hormonersatztherapie mit einem Gestagenzusatz, der nur für 10 Tage vorgesehen ist, ist nicht ausreichend belegt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe des Gestagens vergleichbar gut gewährleistet ist wie bei einem für 12 Tage vorgesehenen Gestagenzusatz.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Bei häufigen, anhaltenden oder wiederkehrenden unregelmäßigen Blutungen oder wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden.

Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapiemeist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 – 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

VenöseThromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Leber

Die Leberverträglichkeit von CycloÖstrogynal ist gut. Selbst die Erhöhung der in CycloÖstrogynal enthaltenen Estradiolvalerat- Dosis auf das Sechsfache (6 mg/Tag) hatte bei lebergesunden Frauen keinen Einfluss auf die Leberfunktion. Bei Frauen, die in der therapiefreien Vorperiode Leberfunktionsstörungen zeigten, blieben die Ausgangswerte unter der Therapie unbeeinflusst. Leichte chronische Lebererkrankungen stellen deshalb keine Kontraindikation dar. Bei Patientinnen mit gestörter Leberfunktion sind jedoch bei Langzeitanwendung internistische Kontrolluntersuchungen in vierteljährlichen Abständen zu empfehlen. Gelegentlich kann die Bromphthaleinretention unter der Therapie und ähnlich wie in der Gravidität die Serum-Leucin-Amino-Peptidase leicht erhöht sein. Diese Befunde sind nicht Zeichen einer Leberschädigung und geben bei normalen Serumtransaminasen-Werten keinen Anlass zum Therapieabbruch. Die Bromphthalein-Probe ist bei Frauen, die CycloÖstrogynal einnehmen, als Funktionstest zur Beurteilung der Leberfunktion unbrauchbar. Bei akuten und schweren chronischen Lebererkrankungen (insbesondere bei primärer biliärer Leberzirrhose) ist bei jeder Medikamentenverabreichung grundsätzlich Vorsicht geboten, und es muss deshalb auf eine Therapie mit CycloÖstrogynal verzichtet werden. Nach überstandener Virushepatitis soll erst nach etwa 6 Monaten, wenn gleichzeitig normale Leberfunktionswerte vorliegen, CycloÖstrogynal angewandt werden. In der Literatur wird unter Anwendung oraler Ovulationshemmer das Auftreten cholestatischer Hepatosen mit Juckreiz, die im bioptischen Bild einer intrahepatischen Cholestase entsprechen, beschrieben. Es handelt sich dabei um Krankheitsbilder, die nach Absetzen des Präparates rasch abklingen. Es wird angenommen, dass diese Form des Ikterus sich nur bei prädisponierten Frauen ausbildet. In der Anamnese der Betroffenen findet sich sehr oft ein idiopathischer Schwangerschaftsikterus oder schwerer Schwangerschaftspruritus, seltener das Dubin-Johnson-Syndrom oder das Rotor-Syndrom. Obwohl bisher über keine derartige Cholestase nach Anwendung von CycloÖstrogynal berichtet wurde, sollen Frauen mit diesen Erkrankungen in der Anamnese deshalb auch bei normalen Leberfunktionswerten das Präparat nicht erhalten.

CycloÖstrogynal ist sofort abzusetzen, wenn es während der Anwendung zu einem Ikterus kommt.

In Kasuistiken der letzten Jahre wird das Auftreten von Hepatomen mit einer langjährigen

Einnahme von Sexualsteroidhormonen in Zusammenhang gebracht. Ein Kausalzusammenhang ist nicht erwiesen. Wenn auch das Auftreten dieser Lebertumoren außerordentlich selten ist, sollte ein Hepatom in differentialdiagnostische Überlegungen mit einbezogen werden.

Einfluss auf klinisch-chemische Normalwerte

Unter Anwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen wurde ein Anstieg sowohl des Eisen- als auch des Kupfergehaltes im Serum beschrieben. Möglicherweise hängt die Zunahme von Eisen und Kupfer mit der Zunahme der Eisenbindungskapazität bzw. mit dem Anstieg eines kupferbindenden Serumproteins zusammen. Gleichfalls wird ein Anstieg der alkalischen Leukozytenphosphatase beschrieben. Die meisten Veränderungen werden auf Wirkungen der Estrogene zurückgeführt. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit kann durch Verschiebungen innerhalb der Plasmaproteinfraktionen erhöht sein, ohne dass ihr ein Krankheitswert zukommt.

Einfluss auf Stoffwechselfunktionen

Kohlenhydratstoffwechsel

Es ist bekannt, dass es bei Frauen mit entsprechend genetisch determinierter Disposition in der Schwangerschaft, wie auch unter der Einnahme von Ovulationshemmern, zum Auftreten eines klinisch manifesten Diabetes mellitus kommen kann. Unter der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva ist insbesondere bei Frauen mit familiärer Diabetesbelastung ein geringer Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel beschrieben worden, der sich als Verschlechterung der Glukosetoleranz äußert. Diese Veränderung ist nach dem Absetzen der hormonalen Kontrazeptiva meist reversibel. Die Kontrazeptiva enthalten als Estrogen Ethinylestradiol oder Mestranol. Unter Anwendung von Estriol und Estradiolvalerat waren derartige Veränderungen bisher nicht zu beobachten. Trotzdem ist bei bestehendem Diabetes mellitus der Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel nicht vorhersehbar. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann unter Hormoneinfluss geringer, gelegentlich auch höher sein, so dass es sich empfiehlt, Diabetikerinnen sorgfältig internistisch zu überwachen. Bei älteren Patientinnen ist es im Rahmen der Diabetes-Früherkennung ratsam, vor der Verordnung und in halbjährlichem Abstand während der Therapie den Urin auf Zucker zu untersuchen.

Fettstoffwechsel

Unter Estradiolvalerat und Estriol, den estrogenen Wirkstoffen von CycloÖstrogynal, wurde bisher weder bei normo- noch bei hypercholesterinämischen Patientinnen ein negativer Effekt auf den Fettstoffwechsel nachgewiesen. Bei angeborenen Fettstoffwechselstörungen ist CycloÖstrogynal jedoch kontraindiziert.

Blutdruck

Die Anwendung oraler Ovulationshemmer kann vor allem bei prädisponierten Frauen zu Blutdruckanstieg führen. Der erhöhte Blutdruck geht in den meisten Fällen innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen zurück. Eine Beeinflussung des Blutdrucks wurde bei der klinischen Prüfung von CycloÖstrogynal auch bei längerer Anwendungsdauer nicht festgestellt. Trotzdem empfiehlt es sich, vor Beginn und alle 6 Monate während der Einnahme den Blutdruck zu kontrollieren. Bei stärkerem Anstieg der Blutdruckwerte ist CycloÖstrogynal sofort abzusetzen. Bei Frauen mit bestehendem Bluthochdruck sollte die Entscheidung über die Verabreichung oraler estrogenhaltiger Präparate nach sorgfältiger Abwägung aller Faktoren individuell getroffen werden. Der Blutdruck muss dann besonders sorgfältig überwacht werden.

Endometriose und Uterus myomatosus

Unter CycloÖstrogynal-Therapie ist wie unter Anwendung hormonaler Kontrazeptiva die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass Endometrioseherde und Myome zum Wachstum angeregt werden. Da erfahrungsgemäß das Wachstum kleinerer Myomanlagen nicht wesentlich gefördert wird und wegen der sehr niedrigen Estrogendosen, wobei der geringe Anteil von freiem 17-Estradiol (0,76 mg/Dosis) noch durch Estriol kompetitiv verdrängt wird, ist die Wahrscheinlichkeit eines wesentlichen Einflusses gering.

Krankheiten, die sich ähnlich wie in der Schwangerschaft verschlechtern können

Otosklerose

Hat sich eine Otosklerose während einer früheren Schwangerschaft verschlechtert, sind estrogen- bzw. estrogen-gestagenhaltige Präparate kontraindiziert. Frauen mit Otosklerose sollten nur unter besonders strenger Indikationsstellung CycloÖstrogynal erhalten.

Multiple Sklerose

Der Wechsel zwischen schubweisem oder auch progredientem Verlauf mit Spontanremissionen lässt in der Schwangerschaft keine eindeutige Beurteilung des Einflusses auf den Krankheitsverlauf zu. Dasselbe gilt unter Anwendung oraler Estrogen- bzw. Estrogen-Gestagen-Präparate. Es ist daher die Anwendung des Präparates CycloÖstrogynal zunächst nur über einige Zyklen unter sorgfältiger Überwachung der Patientinnen angezeigt.

Epilepsie

Da ein Einfluss auf das Krankheitsbild nicht vorhersehbar ist, sollte CycloÖstrogynal nur unter strenger Überwachung verabreicht werden. Bei Häufung der Anfälle sollte CycloÖstrogynal sofort abgesetzt werden. Wechselwirkungen von Estrogen- bzw. Estrogen-Gestagen-Kombinationen mit Antiepileptika sind möglich.

Tetanie

Da erfahrungsgemäß eine latente Tetanie sich während der Schwangerschaft manifestieren kann, sollten Frauen mit niedrigem Kalziumspiegel während der ersten Einnahmezyklen mit einem Sexualhormonpräparat besonders überwacht werden.

Herpes gestationis

Es wird vereinzelt nach Einnahme oraler Estrogen-Gestagen-Kombinationen über das Wiederauftreten eines generalisierten Herpes bei Frauen, die früher an einem Herpes gestationis erkrankt waren, berichtet. Daher ist die Anwendung von CycloÖstrogynal bei Herpes gestationis in der Anamnese kontraindiziert.

Androgene Restwirkung

Gestagene, die sich vom Estran ableiten, haben eine geringe androgene Restwirkung. Sie ist bei Levonorgestrel so gering, dass sie praktisch nicht in Erscheinung tritt. Nur bei besonders androgenempfindlichen Frauen kann es in extrem seltenen Fällen zu leichten Virilisierungserscheinungen kommen. Wegen der sehr geringfügigen androgenen Restwirkung von Levonorgestrel muss CycloÖstrogynal, sollte es unter der Behandlung zu einer Schwangerschaft kommen, sofort abgesetzt werden, da Virilisierungserscheinungen bei weiblichen Neugeborenen nicht auszuschließen sind.

Zur Problematik teratogener Wirkungen

In mehreren großen prospektiven Untersuchungen wurde hinsichtlich der Häufigkeit von Missbildungen kein Zusammenhang mit der Einnahme von Estrogen-Gestagen-Kombinationen während der Frühschwangerschaft erbracht. Wie bei jedem Pharmakon ist die verbleibende Ungewissheit der Grund dafür, vor Beginn der Anwendung von CycloÖstrogynal den Ausschluss einer Schwangerschaft zu fordern.

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3- Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Patienten mit seltener genetisch-veranlagter Galactose- oder Fructose-Intoleranz (z.B. Lapp-Lactase-Defizit oder Glucose/Galactose-Absorptionsstörung) oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten CycloÖstrogynal nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450 Enzyme induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene und Gestagene- induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Der Bedarf an Antidiabetika kann sich durch Beeinflussung der Kohlenhydrat-Toleranz verändern.

Durch Alkoholkonsum während der Einnahme von CycloÖstrogynal kann es zu erhöhten Estradiolspiegeln kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

CycloÖstrogynal ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit CycloÖstrogynal zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die klinischen Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Levonorgestrel auf den Fetus.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

CycloÖstrogynal ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

CycloÖstrogynal hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen auftreten können, werden im Folgenden aufgeführt.

- Fortpflanzungsorgane und Brustbeschwerden

Veränderungen der Menstruationsblutungsmuster, verstärkte oder abgeschwächte Entzugsblutungen, Zwischenblutungen in Form von Schmierblutungen oder auch von Durchbruchblutungen (Diese Blutungsunregelmäßigkeiten verschwinden in der Regel bei andauernder Therapie), Dysmenorrhoe, Veränderungen der Vaginalsekretion, Prämenstruelles Syndrom, Brustschmerzen, -spannungen und/oder -vergrößerungen, Brustkrebs*

- Gastrointestinale Beschwerden

Dyspepsie, Blähungen, Übelkeit, Erbrechen und abdominale Schmerzen

- Haut und Gewebeveränderungen

Erkrankungen der Haut und subkutaner Gewebe: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Pruritus, Ekzeme, Urticaria, Akne, Hirsutismus, Haarverlust.

- Nervensystem

Kopfschmerzen, Schwindel, Migräne, Angstzustände, depressive Verstimmungen, Müdigkeit, wahrscheinliche Demenz (siehe Abschnitt 4.4)

- Sinnesorgane

Sehstörungen, Unverträglichkeit von Kontaktlinsen

- Allgemeinsymptome

Palpitationen, Ödeme, Muskelkrämpfe, Veränderungen des Körpergewichts, Appetitzunahme,

Veränderungen der Libido, Überempfindlichkeitsreaktionen

*Brustkrebs

Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS)- Geschätzteszusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*	Relatives Risiko#	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)

*bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern

#Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

CEE: konjugierte equine Estrogene; MPA: Medroxyprogesteronacetat

*WHI Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigten.

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie *
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall^*nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

*Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

• Erkrankung der Gallenblase;

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Bei versehentlicher Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Dosis ist nicht mit einem akuten Vergiftungsrisiko zu rechnen. Auch bei Einnahme von CycloÖstrogynal durch Kinder ist nicht mit bedenklichen Folgen zu rechnen. Eine Überdosierung kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und bei einigen Frauen kann es zu einer Abbruchblutung kommen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, Sequenzpräparat

ATC Code: G03FB.

Das Wirkungsprofil von Estriol unterscheidet sich von Estradiol nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ (siehe Tabelle). Die Addition und Dosisrelation der beiden Estrogene in CycloÖstrogynal sind günstig, dadurch werden synergistische Effekte bei ausgezeichneter Verträglichkeit für die Therapie klimakterischer Beschwerden erreicht. Das in der 2. Behandlungsphase zugesetzte Gestagen Levonorgestrel zeichnet sich durch ausgeprägte gestagene Wirksamkeit aus. Nur 12 mg Levonorgestrel werden benötigt, um bei einer ovarektomierten Frau die volle sekretorische Transformation des mit einem Estrogen behandelten Endometriums zu erzielen. Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Wirkungsprofile	Estriol	Estradiolvalerata
Bindungsaffinität an Estrogenrezeptoren (Uterus)	sehr hohe Bindungsaffinität; kompetitiver Verdrängungsmechanismus
Estrogene Potenz	biologische Wirksamkeit von 1 /10 des Estradiols	biologisch wirksamstes natürliches Estrogen
Zentrale Wirkungen	geringer als Estradiol, keine Ovulationshemmung in therapeutischen Dosen	schwächer als Ethinylestradiol, keine Ovulationshemmung in therapeutischen Dosen
Periphere Wirkungen: Endometriumwirkung Endometriotrope Wirkungsrelation Zervixsekret Epithelproliferation an der Vagina	sehr schwach Schwellendosis: 20 mg volle Proliferation: 120 –150 mg ausgeprägte Wirkung ausgeprägte Wirkung	gering Schwellendosis: 6–10 mg volle Proliferation: 60 mg Effekt deutlich < Estriol Effekt deutlich < Estriol
Stoffwechselwirkungen: Lipidstoffwechsel Einfluss auf Blutgerinnung, Durchblutung, Gefäßintegrität Förderung des Mineraleinbaus	praktisch fehlend praktisch fehlend gering	geringer Einfluss geringer Einfluss ausgeprägt
Psychotrope Wirkung	geringer als Estradiol	ausgeprägt

a Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen

humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen

Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die wesentlichen pharmakokinetischen Basiswerte für Estriol, Estradiolvalerat und Levonorgestrel nach jeweils einmaliger Verabreichung am Menschen siehe Tabelle. Der Verlauf der Wirkstoffspiegel wurde nach Verabreichung von CycloÖstrogynal bei vier Frauen in der Perimenopause über einen Behandlungszyklus von 21 Tagen untersucht. Im Vergleich zum Zeitraum vor den Behandlungszyklen wurden durch die tägliche Verabreichung von CycloÖstrogynal die Spiegel von Estriol, Estradiol und Estron deutlich erhöht. Die 10 bzw. 24 Stunden p. appl. gemessenen mittleren Konzentrationen befinden sich im Normbereich der Werte in der Proliferationsphase. Unter der Behandlung mit CycloÖstrogynal erhöhen sich neben Spiegeln der freien Estrogene auch die Plasmaspiegel der Konjugate (Glucuronide, Sulfate) von Estriol, Estradiol und Estron. Bedingt durch ein kleines Verteilungsvolumen waren die mittleren Konjugatspiegel erheblich höher als die Konzentrationen der freien Estrogene im Plasma. Die zusätzliche Gabe von Levonorgestrel beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Estriol und Estradiolvalerat. Der Levonorgestrel- Spiegel im Plasma erreichte bereits nach der ersten Einnahme einer Tablette mit Levonorgestrel eine Höhe, die sich im weiteren Verlauf der Behandlung wenig veränderte. Die jeweils 10 Stunden und 24 Stunden p. appl. gemessenen mittleren Wirkstoffkonzentrationen betrugen 2,5 0,5 und 1,6 + 0,3 ng Levonorgestrel pro ml Plasma.

Die pharmakokinetischen Daten führen zu den Folgerungen: Auch bei fortgesetzter täglicher Verabreichung von CycloÖstrogynal kommt es zu keiner über den Normbereich der Proliferationsphase junger Frauen hinausgehenden Erhöhung der Estrogen-Plasmaspiegel.

Auch bei einer über mehrere Monate dauernden Therapie nach dem vorgesehenen Applikationsschema ist nicht mit einer Anreicherung der Wirkstoffe oder einer Erhöhung der Plasmaspiegel zu rechnen. Nach der letzten Einnahme von CycloÖstrogynal sinken innerhalb von zwei Tagen die Estrogenspiegel auf die vor der Behandlung ermittelte Konzentration ab. Levonorgestrel ist fünf Tage nach der Einnahme im Plasma nicht mehr nachweisbar.

	Estriol	Estradiol-17-valerat	Levonorgestrel
Dosis	6 mg	2 mg	0,25 mg
Resorption	praktisch vollständig	praktisch vollständig	praktisch vollständig
Resorptions-Halbwertszeit	~60 Min	~30 Min.	~20 –30 Min.
Plasma C max T max	120 pg/ml 15 –60 Min.	24 –140 pg/ml 1 –3 h (3 –9 h)	4,0 ng/ml 60 Min.
Biotransformation	wie endogenes Estriol metabolisiert, vorwiegend Konjugatbildung (98 %)	Bei 1. Leberpassage (nach Abspaltung der Valeriansäure) wird 17-Estradiol wie endogenes Hormon metabolisiert. Konjugatbildung	Hauptmetabolit: Glucuronid des 3,5-Tetrahydro- levonorgestrel
Vollständige Elimination Harn in % d. D. Stuhl in % d. D. Eliminations- Halbwertszeit	72 h 85 % 2 % ~12 h	120 h 90 % 10 % ~27 h	168 h 40 % 30 % ~24 h

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Weiße überzogene Tabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, Sucrose, Maisstärke, Povidon 25, Talkum, Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Sucrose, Povidon 90, Macrogol 6000, Calciumcarbonat, hochdisperses Siliciumdioxid, Montanglycolwachs

Rosafarbene überzogene Tabletten:

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon 25, Talkum, Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Sucrose, Povidon 90, Macrogol 6000, Calciumcarbonat, Talkum,hochdisperses Siliciumdioxid, Glycerol, Montanglycolwachs, Titanoxid E171, Eisenoxid E172

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

CycloÖstrogynal soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kalenderpackung mit 11 weißen und 10 rosafarbenen überzogenen Tabletten

Kalenderpackung zu 21 überzogenen Tabletten

Kalenderpackung zu 3 x 21 überzogenen Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu entsorgen.

7. Innhaber der Zulassung

Bayer Vital GmbH
D-51368 Leverkusen
Telefon: (0214) 30-5 13 48
Telefax: (0214) 30-5 16 03
E-Mail-Adresse:
bayer-vital@bayerhealthcare.com

8. Zulassungsnummer

3768.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

13.12.1983

Datum der Verlängerung der Zulassung

05.06.2001

10. Stand der Information

01/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig