Fachinformation nach der Guideline on Summary of Product Characteristics gemäß Artikel 4a der Directive 65/65/EEC

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18,07.2013    Rev, 04

Fachinformation

Summary of Product Characteristics

Depulpin

siehe Wirkstoffgehalte Punkt 2.

Paste (dental)

apothekenpflichtig (zur Verwendung durch einen Zahnarzt)

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe:    Paraformaldehyd    490 mg/g

Lidocainhydrochlorid 1 H₂0    380 mg/g

Weitere Bestandteile, siehe 6.1

3.    Darreichungsform Paste (dental)

Intensiv blaue, viskose Paste mit charakteristischem, intensiv phenolischen, stechenden Geruch.

4.    Klinische Informationen

4.1 Indikationen

Zur Devitalisierung der Pulpa, wenn aus besonderen Gründen chirurgisch-endodontische Maßnahmen (z. B. Vitalextirpation) nicht möglich sind. Vor der Anwendung ist zu prüfen, ob das Behandlungsziel mit anderen, aldehydfreien Verfahren (z. B. der Anästhesie oder der Blutungskontrolle) erreichbar ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die benötigten Mengen richten sich nach den lokalen Gegebenheiten. Üblicherweise werden Mengen von 20-25 mg Depulpin eingesetzt.

Depulpin ist zur dentalen Anwendung vorgesehen.

Zur Pulpendevitalisierung bleibender Zähne wird Depulpin nach breiter Eröffnung des Pulpadaches ohne Druck appliziert und die Kavität dicht verschlossen, so daß ein Herausquellen der Paste oder Entweichen von Formaldehyd vermieden wird.

Die Einwirkzeit (Liegedauer) beträgt durchschnittlich 10-15 Tage. Bei Restvitalität der Pulpa kann die Anwendung nach Entfernen bereits abgestorbenen Pulpagewebes mit verkürzter Liegedauer wiederholt werden.

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4.3 Geqenanzeiqen

Depulpin darf nicht angewendet werden bei:

Überempfindlichkeit gegenüber Paraformaidehyd, Lidocainhydrochlorid 1    H₂0, Perubal

sam, Zimt oder einem der sonstigen Bestandteile von Depulpin. Das gilt auch für Patienten, die auf Zimt überempfindlich reagieren (Kreuzallergie).

4.4 Warnhinweise

Während der Liegedauer ist ein dichter Verschluß der Kavität unerläßlich.

Der Patient sollte über mögliche Risiken der Therapie und alternative Behandlungsmöglichkeiten vor der Anwendung des Präparates aufgeklärt werden.

Eine Lagerung über die Verfallsangabe hinaus führt unter Absinken der Aldehyd konzentra-tion zu einem Wirkungsverlust.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Wirkstoffen oder andere Formen der Wechselwirkung

Mit phenol- oder kresolhaltigen Mittlen kann es zu Reaktionen mit Formaldehyd kommen, die die Konzentration des freien Formaldehydes und damit die Wirksamkeit des Präparates vermindern können.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Depulpin bei Schwangeren vor, daher ist bei einer Anwendung in der Schwangerschaft besondere Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Depulpin bei stillenden Frauen vor, daher ist bei einer Anwendung in der Stillzeit besondere Vorsicht geboten.

4.7    Beeinträchtigung der Verkehrstüchtiqkeit und das Bedienen von Maschinen Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

4.8    Nebenwirkungen

Nach Applikation auf die eröffnete Pulpa kann es zu mehr oder minder starken pulpitisartigen Beschwerden kommen, die durch den Zusatz von Lidocain gemildert werden.

Bei Exstirpation der Pulpa treten trotz Devitalisation gelegentlich Blutungen an der apikalen Abrißstelle auf.

Bei unzureichender Diffusion oder ungenügender Freisetzung von Formaldehyd können vitale Gewebsreste im Kanal verbleiben, die heftige Schmerzen verursachen.

Bei Austritt von Formaldehyd aus dem Apex, über die Furkation oder Seitenkanäle sowie über undichte Füllungsränder kann es zu Entzündungen bzw. Nekrosen im periapikalen Gewebe, umgebenden Knochen oder an der Gingiva kommen.

Bei Anwendung im Milchgebiß kann es in sehr seltenen Fällen zu einer Schädigung des Keimes des nachfolgenden bleibenden Zahnes im frühen Entwicklungsstadium (vor Abschluß der Mineralisation) kommen.

Systemische Wirkungen sind trotz der relativ geringen Formaldehydmenge und der raschen Umwandlung in Ameisensäure nicht auszuschliessen; über eine lokale Cancerogenität bei dieser Art der Anwendung liegt kein Erkenntnismaterial vor.

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Perubalsam kann Hautreizungen hervorrufen

Das Auftreten lokaler und systemischer allergischer Reaktionen ist möglich.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem BfArM bzw. PEI anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

4.9 Überdosierunaen und Notfallmaßnahmen

Sollte es bei der Anwendung von Depulpin zu Nekrosen des periapikalen Gewebes, des Knochens oder der Gingiva kommen, ist die Einlage zu entfernen und der Patient in eine Klinik einzuweisen.

Bei versehentlichem Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut ist mit reichlich Wasser zu spülen.

Bei Kontakt von Depulpin mit der Gingiva können Nekrosen entstehen. In diesen Fällen ist das Präparat sofort zu entfernen. Betroffene Stellen sollten mit Wasserstoffperoxid (3%) und isotonischer Kochsalzlösung gespült und nekrotische Gewebsantelle vorsichtig entfernt werden.

Bei anhaltenden Symptomen oder Allergieverdacht sollte fachärztlicher Rat eingeholt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodvnamische Eigenschaften

Der Hauptbestandteil von Depulpin ist Paraformaldehyd, zur Schmerzbeseitigung ist Lidocainhydrochlorid zugesetzt. In Abhängigkeit von Temperatur, Feuchtigkeit und pH-Wert wird Formaldehyd abgespalten. Formaldehyd besitzt ein breites antimikrobielles Wirkungsspektrum; es zeigt eine bakterizide Wirkung auf gramnegative und grampositive Baterien sowie Mykobakterien. Außerdem wirkt Formaldehyd viruzid und inaktiviert Hefen und Schimmelpilze, bei ausreichender Konzentration werden auch Bakteriensporen abgetötet. Der Wirkungsmechanismus von Formaldehyd beruht auf der Koagulation der Zellwandproteine durch die Ausbildung stabiler Methylenbrücken mit freien Amino- und Säureamidgruppen, die zum Erlöschen vitaler Zellfunktionen führt.

Im Gewebe sind initial eine Gefäßerweiterung und vermehrte Kapillarfüllung zu erkennen. Unter Endothelläsionen mit Hämorrhagie und Ödembildung, Verlust der Kernfärbung und hyaliner Entartung des Bindegewebes, Ausbildung von hyalinen und Blutzellthromben mit schließlich totalem Sistieren der Mikrozirkulation kommt es zum Absterben und zur Fixation des Gewebes. Das Ausmaß der Veränderung ist von der Formaldehydkonzentration und der Dauer der Einwirkung abhängig.

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Toxikologische Eigenschaften

Wirkstoff Paraformaldehyd/Formaldehvd

Paraformaldehyd setzt kontinuierlich Formaldehyd frei. Dieses Monomer stellt die eigentlich reaktive Komponente im Arzneimittel dar.

Kennzeichnungen:

(CAS-)Registry: 50-00-0 Name: FORMALDEHYD Summenformel: CH₂0 Molmasse: 30.03 Dichte: 1.09

Siedepunkt (°C): 96 - 98 (37%ige Lösung)

Schmelzpunkt (°C): > -15 (37%ige Lösung)

Entsorgung: 7

WGK: 2 - wassergefährdender Stoff R-Sätze: 23/24/25-34-40-43 MAK mg/m3: 0.6 MAK ml/m3: 0.5 S-Sätze: 26-36/37-45-51 Gefahrenhinweise: T - Giftig fruchtschädigender Stoff: C krebserregend: 3 Hautresorption: S

Beilstein: 1,558, I 289, II 615, III 3539, IV 3017 GGVE: 8/63 c UN-Nummer: 2209

CAS Nr. 30525-89-4    Paraformaldehyd

CAS Nr. 50-00-0    Formaldehyd

EINECS Nr. 200-001-8

TRGS 900 (Technische Regeln für Gefahrstoffe: 0,5 ml/m³ MAK-Wert (Maximale Arbeitsplatzkonzentration): 600 [pg/m³]

MIK-Wert (Maximale Innenraumkonzentration): 120 [pg/m³]

Air-Quality-Guideline-Richtwert: 60 [pg/m³]

WHO-Empfehlung für vorsensibilisierte Personen: 10 [pg/m³]

R und S Sätze:

R 23/24/25: Giftig beim Einatmen, Verschlucken und Berührung mit der Haut R 34 Verursacht Verätzungen R 39 Ernste Gefahr irreversiblen Schadens R 40 Verdacht auf krebserzeugende Wirkung R 43 Sensibilisierung durch Hautkontakt möglich

S 26 Bei Berührung mit den Augen gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren S 36/37 Bei der Arbeit geeignete Schutzhandschuhe und Schutzkleidung tragen.

S 45 Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich dieses Etikett vorzeigen)

S 51 Nur in gut gelüfteten Bereichen verwenden

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Aufgrund seiner breiten technischen Anwendungsmöglichkeiten gehört Formaldehyd zu den wichtigsten industriellen Grundchemikalien, etwa in der Kunststoff-, Lack- und Farben sowie der Pharmaindustrie und ist entsprechend weit verbreitet. Desinfektions- und Konservierungsmittel, Spanplatten, Isolierschäume, Textil- und Polstermatierialien, Kosmetika und Pflegemittel enthalten nicht selten relativ hohe Konzentrationen an Formalin, einer wässrigen Lösung von Formaldehyd oder formaldehydfreisetzenden Verbindungen. Außerdem wird Formaldehyd bei praktisch allen Verbrennungsprozessen gebildet und freigesetzt, daher ist der Straßenverkehr die größte anthropologische Formaldehydquelle.

Neben den künstlichen Quellen gibt es allerdings auch einige natürliche Quellen. So wird Formaldehyd im Rahmen des Stoffwechsels produziert und fast augenblicklich wieder abgebaut oder zur Biosynthese verschiedener Komponenten eingesetzt (Purinsynthese, ...). Aufgrund seiner industriellen Bedeutung und seiner weiten Verbreitung in der Gesellschaft gehört Formaldehyd zu den toxikologisch am besten untersuchten Chemikalien.¹

Akute Toxizität

Formaldehyd ist ein farbloses, stechend riechendes Gas. Es ist chemisch sehr reaktiv und wird in Form seiner 20-40%igen Lösung oder seiner reversibel zerfallenden Polymere, Paraformaldehyd, genutzt. Seine chemische Natur verleiht ihm die Möglichkeit, durch Respiration, Verschlucken oder dermal zu 95-100% in den Körper aufgenommen zu werden. Die Vergiftungssymptome durch Formaldehyd sind vielfältig und von der Art und Menge der Aufnahme sowie der Dauer der Exposition abhängig. Erste Vergiftungssymptome sind Reizung der Schleimhäute und Augen,² Flustenreiz, Atemnot und Übelkeit. Weitere Folgen können Hautausschläge, Schwellungen, Kontaktdermatitis und nekrotische Exzeme sein, die bei Kontakt mit formaldehydhaltigen Lösungen von 5-20% Gewichtsanteilen oder 0,25-1 ppm in der Atemluft auftreten.³ Mittelfristig treten nervschädigende Wirkungen auf.⁴ Bei hoher Formaldehydaufnahme bei Konzentrationen von 50 ppm in der Luft kann es zu deutlichen Verletzungen der Atemwege, Verhärtung und Verfärbung des Gewebes, Pneumonitis und Oedembildung, bei oraler Aufnahme zu Nierenschädigungen und Kreislaufkollaps kommen.⁵ Am Auge können nach der Reizung auch Hornhautschädigungen und irreversible -trübungen auftreten. Schwere Vergiftungen können den Tod zur Folge haben.⁶ Gewebeverhärtungen sind sehr typische Effekte bei der Einwirkung von Formaldehyd auf lebendes Gewebe und spielen technisch bei der Anfertigung von biologischen Präparaten eine Rolle.

Der LD₅₀ Wert für Formaldehyd liegt bei 100 - 800 mg/kg (Ratte) bei oraler, 220 mg/kg (Kaninchen) bei dermaler und 0,58 mg/l 4h (Ratte) bei inhalativer Aufnahme. Für den Menschen wird die tödliche Dosis auf 3,5-5,2 g, abhängig von der Konstitution und dem Gewicht des Betroffenen, geschätzt.

Formaldehyd kann bei einigen Menschen allergische Reaktionen sowohl vom Sofort-Typ (Quincke Ödem, Schock) als auch vom Spät-Typ (Schwellungen, Hautausschläge und ekzeme) hervorrufen, obwohl es eigentlich nicht als Allergen gilt.⁷ Vielmehr wirkt Formaldehyd als Hapten, das die Bildung von Allergenen in vivo begünstigt und dadurch schwere gesundheitliche Folgen nach sich ziehen kann. Die Symptomatik für eine allergische Reaktion auf Formaldehyd ist nicht spezifisch und reicht von Unwohlsein, Übelkeit und Kopfschmerzen bis zu Hautausschlägen, Schwellungen und Atemnot. Allergische Reaktionen sind die am häufigsten berichteten Arzneimittelnebenwirkungen bei der Verwendung von formaldehydhaltigen Präparaten im Dentalbereich.⁸ Darüberhinaus wurden Parästhesien auf die Anwendung von paraformaldehydhaltigen Materialien bei der Wurzelbehandlung von Zähnen zurückgeführt.⁹

Formaldehyd wird im Rahmen des Stoffwechsels im menschlichen Körper permanent gebildet und sehr rasch wieder abgebaut. Die Halbwertszeit für diesen Prozess beträgt zwischen 1 und 1,5 Minuten. Auch in der Natur ist Formaldehyd nicht beständig und wird binnen Stunden vollständig abgebaut. Akkumulationseffekte sind daher nicht zu erwarten. Auch die Verteilung meßbarer Mengen Formaldehyd in den Körpergeweben ist nach der Exposition praktisch nicht mehr prüfbar. Der Metabolismus überführt Methanal rasch in Methan- oder Ameisensäure, welches ebenfalls sehr rasch in Kohlendioxid und Wasser umgewandelt oder über die Nieren ausgeschieden wird. Somit ist eine toxische Wirkung von Formaldehyd häufig auf den Ort der Einwirkung beschränkt. Dennoch können akute, indirekte Schädigungen aufgrund der Reaktivität

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und eiweißverändernden Eigenschaften von Formaldehyd nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Gegengifte sind für Formaldehyd nicht bekannt, daher werden Vergiftungsopfer nur symptomatisch behandelt. Bei Kontakt mit Formaldehyd sind Sofortmaßnahmen durchzuführen und dann unverzüglich ein Arzt zu konsultieren.

Mit Produkt verunreinigte Kleidungsstücke unverzüglich entfernen.

Atemschutz erst nach Entfernen verunreinigter Kleidungsstücke abnehmen.

Bei unregelmäßiger Atmung oder Atemstillstand künstliche Beatmung.

Nach Einatmen: Frischluft- oder Sauerstoffzufuhr; ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Bei Bewußtlosigkeit Lagerung und Transport in stabiler Seitenlage.

Nach Hautkontakt: Sofort mit Wasser und Seife abwaschen und gut nachspülen.

Nach Augenkontakt: Augen bei geöffnetem Lidspalt mehrere Minuten mit fließendem Wasser spülen.

Nach Verschlucken: Kein Erbrechen herbeiführen, sofort Arzthilfe zuziehen. Reichlich Wasser nachtrinken und Frischluftzufuhr.

Mutaaenität

Zur Bestimmung des gentoxischen Potentials von Formaldehyd wurden Nasenepithelzellen in verschiedenen Testsystemen eingesetzt (Mikrokern-, Chromosomenaberrations (CA)-, Genmu-tations (HGPRT) und SCE-Tests (Sister chromatid exchange).¹⁰ Es zeigte sich, daß abhängig von den gewählten Versuchsbedingungen unterschiedlich ausgeprägte bzw keine Effekte registriert wurden. Generell bilden sich gentoxische Defekte stärker in Abwesendheit metabo-lisierender Systeme und abhängig von der Konzentration, Häufigkeit und Länge der Exposition aus. Neben in-vitro-Tests wurden auch in-vivo Versuche mit Ratten durchgeführt, wobei für sehr hohe Formaldehydkonzentrationen von 20 ppm nach 5 tägiger Inhalation, jeweils 6 Stunden pro Tag, gentoxische Ereignisse diagnostiziert wurden. Die für den Menschen durch vorgegebene Grenzwerte relevanten Konzentrationen von 0,1, 0,5 und 1,0 ppm induzierten keine gentoxischen Befunde.

Die gentoxischen Effekte beruhen vermutlich auf dem formaldehydvermittelten Vernetzen von Aminbasen der DNA mit Proteinen (“DNA-Protein-Crosslinking”, oder kurz DPC).¹¹ Dieser Effekt wird in der Biochemie auch praktisch genutzt, um die Stellen der Wechselwirkung bestimmter Proteine und der DNA zu erforschen indem die zwei Komplexteilnehmer kovalent miteinander verknüpft werden.¹² Die Auswirkungen dieses Effektes sind bis heute nicht eindeutig geklärt, allerdings wird vermutet, daß sie den Ausgangspunkt für mutagene und letztendlich kanzerogene Wirkungen darstellen. Der Nachweis von DNA-Protein Verknüpfungen allein ist aber allein nicht beweiskräftig, um permanente Erbgutschädigungen oder cancerogene Effekte vorherzusagen. Untersuchungen haben gezeigt, daß diese Veränderungen durch spontane Hydrolyse sowie zelluläre Reparaturmechanismen zumindest teilweise behoben werden können.¹

Cancerooenität

Bei Ratten und Affen wurde bei längerfristiger Inhalation höherer Dosen der Chemikalie die Schädigung der Mucosa sowie die leicht gehäufte Bildung von Dysplasien und Tumoren vor allem der Nasenepithelzellen festgestellt.¹⁴ Hierzu mussten Konzentrationen angewendet werden, die zu permanenten Läsionen der Schleimhaut führten und Formaldehyd den Zugang zu den tieferliegenden Zellschichten der Nasenepithel eröffneten. Daher wurde Formaldehyd in die Klasse III der MAK (Maximale Arbeitsplatzkonzentration) Liste für Substanzen aufgenommen, die im Verdacht stehen, krebserregende Wirkungen beim Menschen zu entfalten. Formaldehyd wird im Körper sehr schnell abgebaut, so daß ein direkter Nachweis praktisch nicht möglich ist. Die Halbwertszeit beläuft sich hierbei auf 1-1,5 Minuten. Die entstehenden Metabolite sind Ameisensäure, welches über die Nieren ausgeschieden, und schliesslich Kohlendioxid, das abgeatmet wird. Schädigungen durch Formaldehyd begründen sich in der Regel durch die chemische Reaktivität und bleiben aufgrund des raschen Metabolismus häufig auf den Ort des Einwirkens beschränkt. Indirekte Schäden wie die Acidose können auch durch den Metaboliten Ameisensäure hervorgerufen werden. Die primäre Schädigung von lebenden Geweben ist in Tierversuchen und in vitro-Tests an verschiedenen Zelllinien wiederholt auf gentoxische,

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mutagene und kanzerogene Wirkungen hin untersucht worden. Diese Tests wurden durch umfassende Langzeitstudien von Industriearbeitern, Anatomen und Angehörigen weiterer Berufsgruppen, die professionell einen größeren Kontakt mit Formaldehyd haben, erweitert.¹⁵ Hierbei wurde der Verdacht krebserregender Wirkungen speziell bezüglich nasopharyngealer Tumore bei langjähriger Exposition in einigen Fällen erhärtet, allerdings unterscheiden sich die Ergebnisse der einzelnen Studien untereinander. Es liegen auch negative Befunde vor, daher ist kein eindeutiger Nachweis der carcinogenen Wirkung beim Menschen erbracht.

Die im Rahmen der derzeit gültigen Grenzwerte für die Konzentration von Formaldehyd am Arbeitsplatz oder in Wohnräumen durchgeführten in-vivo Tests an Ratten haben auch bei Langzeitexposition keine signifikant erhöhten Evidenzen für die Bildung von Tumoren, Dysplasien oder genetischen Schäden (wie beispielsweise DNA-Protein-Verknüpfungen) ergeben.

Wirkstoff Lidocainhvdrochlorid

(CAS-)Registry: 137-58-6 Name: Lidocainhydrochlorid Summenformel: C14H22N2O * HCl * H₂0 Molmasse: 288,8 g/mol pK_A Wert: 7.8 pH Wert: 4,5

Schmelzpunkt: 74-79°C (37%ige Lösung) Gefahrenbezeichnung: Xn

Gesundheitsschädlich beim Einatmen, Verschlucken und bei Berührung mit der Haut.

Reizt die Augen, Atmungsorgane und die Haut.

Sensibilisierung durch Einatmen möglich.

Berührung mit den Augen und der Haut vermeiden.

Bei der Arbeit geeignete Schutzhandschuhe und Schutzbrille/Gesichtsschutz tragen.

Toxikologische Eigenschaften

Lidocain oder dessen salzartiges Hydrochlorid wird in der Medizin als lokales, topisches Anä-sthetikum oder zur Behandlung von Herzarrythmien eingesetzt. In Depulpin wird Lidocainhydrochlorid als rasch wirkendes, wasserlösliches lokales Anästhetikum eingesetzt. Die Aufnahme in den Organismus und die systemische Verteilung ist nicht gewünscht.

Lidocainhydrochlorides besitzt, wie jedes andere Lokalanästhetikum, eine starke physiologische Wirkung und dennoch eine relativ geringe Toxizität, Der LD₅₀ Wert liegt bei der Maus bei 292 mg/kg. Die R&S-Sätze weisen Lidocainhydrochlorid als gesundheitsschädliche, reizende und möglicherweise sensibilisierende Komponente aus. Dennoch sind aufgrund der relativ weiten Verbreitung von Lidocain oder seinem Hydrochlorid als Lokalanästhetikum oder Antiarrythmi-kum einige Fälle von toxischen Überdosierungen bekannt. Die toxischen Effekte sind vor allem durch überhöhte Konzentrationen im Blut bedingt und wirken sich speziell auf das zentrale Nervensystem¹⁶ und auf die Herzfunktion aus. Vergiftungserscheinungen treten in der Regel bei intravaskulärer oder intravenöser Injektion bei hohen Blutkonzentrationen Lidocain auf und äußern sich zunächst durch Anregung, Euphorie und Stimulation aufgrund der Beeinflussung des Parasympathicus und schließlich aufgrund der Dämpfung des gesamten zentralen Nervensystems durch Trägheit, Desorientierung, Müdigkeit, Ohnmachtsanfälle, Sehstörungen und Psychosen. Darüberhinaus können Übelkeit, Erbrechen, Tinnitus, Atemnot sowie Wärme- und Kältegefühl auftreten. Sehr typisch sind auch orale Parästhesien wie beispielsweise ein “metallischer” Geschmack. Höhere Dosen führen zu allgemeiner Erschlaffung, Beeinträchtigung der Herzfunktion und schließlich zum Kreislaufkollaps.

Die Verwendung von Lidocain ist bei Allergikern, die generell auf Verbindungen der “-caine" ansprechen, kontraindiziert. Außerdem sollten Patienten mit Bradykardie (niedriger Herzleistung) nicht mit Lidocain behandelt werden. Besondere Sorgfalt ist bei Patienten mit Leberschäden, Niereninsuffizienz, Atembeschwerden, Hypovolämie (Blutmangel nach Blut- oder Plasmaverlust) oder Hypoxämie (niedriger Sauerstoffgehalt etwa durch Methämoglobinbildung nach Ver-

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giftung mit Nitraten, Nitriten oder Aminen im Blut) geboten. Im Zweifel müssen alternative Behandlungsmethoden gewählt werden.

Lidocain wird rasch vom Körper aufgenommen. Die Absorptionsrate über Wundoberflächen, Schleimhäute, Bronchen und auch über den Verdauungstrakt ist sehr hoch, allerdings verfügt der Körper auch über wirkungsvolle Eliminierungsmechanismen. Lidocain wird sehr rasch in der Leber abgebaut und die Metabolite über die Nieren ausgeschieden.¹⁷ Die Halbwertszeit für diesen Prozeß beträgt ca. 1,5 - 2 Stunden.

Diese relativ schnellen Abbau- und Entgiftungsprozesse können kurzfristig zu toxikologisch relevanten Konzentrationen der Metabolite führen. Eine solche, aus toxikologischer Sicht auffällige Verbindung ist 2, 6-Dimethylanilin oder 2, 6-Xylidine. Dieses Amin wurde in der Vergangenheit bezüglich seiner akut toxischen, seiner cancerogenen und gentoxischen Eigenschaften relativ häufig untersucht und es bestehen zumindest begründete Verdachtsmomente, die diese Chemikalie als medizinisch bedenklich erscheinen lassen. 2, 6-Dimethylanilin bildet wie viele andere Amine mit Hämoglobin Addukte, die die Entstehung von Methämoglobin über N-Oxide fördern. Methämoglobin ist ein oxidiertes Hämoglobin und für den Sauerstofftransport im Blut nicht geeignet. Es entsteht durch verschiedene exogene Einflüsse (z.B. Nitrate) und wird durch natürliche Reparaturmechanismen wieder in Hämoglobin umgewandelt. Toxisch relevante Konzentrationen von Methämoglobin im Blut beginnen bei 10-20% Anteil, tödliche Konzentrationen liegen bei 80% vor. Um vergleichbar hohe, toxische Konzentrationen zu erreichen, sind relativ große Mengen des Anilins notwendig, was sich in der geringen akuten Toxizität des Dimethylanilins zeigt, die mit 1,2 - 1,3 g/kg vergleichsweise gering ist/¹⁰ Um Vergiftungssymptome dieses Typs durch Dimethylanilin zu erzielen, müsste allerdings Lidocainhydrochlorid in äußerst hohen Dosen eingesetzt werden. Aus diesem Grunde spielt diese akut toxische Eigenschaft des Metaboliten 2, 6-Dimethylanilin für die Bewertung der Toxikologie von Lidocain für die dentale Verwendung keine Rolle.

Mutaqenität

Lidocain hat in verschiedenen Testsystemen keine Anzeichen mutagener Wirkungen gezeigt. Geprüft wird unter anderem der Ames/Salmonella Test, die Chromosomenaberration in menschlichen Lymphocyten-Zellen und in-vivo Tests an der Maus.

Der Metabolit 2, 6-Dimethylanilin weist allerdings in speziellen Testsystemen gentoxische Eigenschaften auf. Diese Verbindung wird im lebenden Organismus N-hydroxyliert und verestert und auf diese Weise in die eigentlich gentoxische Substanz umgewandelt. Sie ist in der Lage, relativ stabile DNA Addukte in Leber- und Nasenepithelzellen der Ratte zu bilden, die möglicherweise die Ursache für die mutagenen oder cancerogenen Effekte sind.¹⁹ Andere in-vivo Systeme, z. B. die Maus oder bestimmte Bakterienstämme, zeigten keine Veränderungen der DNA.²⁰ Die genauen Folgen dieser DNA-Schädigung sind allerdings noch nicht nachgewiesen worden, so daß eine Bewertung der Bedeutung der Gentoxizität von 2, 6-Xylidin noch nicht erbracht werden kann. In den Mutagenitäts-Testsystemen zeigt 2, 6-Xylidin unterschiedliche Wirksamkeiten. Im Arnes Test wurde eine schwache, mutagene Wirkung festgestellt. Außerdem wurden bei sehr hohen Konzentrationen (Sättigung der Testlösung) positive Befunde im Thymidine Kinase Test sowie Chromosomenaberrationen und Chromatidaustausch festgestellt. Teratogene und fruchtschädigende Wirkung:

Lidocain wird unter anderem auch bei Herzrythmusstörungen während einer Schwangerschaft eingesetzt, allerdings liegen einzelne Befunde aus Tierversuchen vor, die teratogene und embryotoxische Effekte aufgewiesen haben.²¹ Dieser Befund ist nicht unbedenklich, da Lidocain ohne weiteres die Placenta passiert und somit von der Mutter ungehindert in den Blutkreislauf des Embryos übergeht. Auch wenn schädigende Wirkungen beim Menschen bis heute nicht nachgewiesen wurde und auch der Mechnismus der Wirkungen unklar ist, wird Lidocain sicherheitshalber vorläufig in die Klasse C eingeordnet.²²

Lidocain geht leicht in die Muttermilch über. Die enthaltenen Konzentrationen gelten allerdings als unbedenklich für den Säugling.²³ Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft hat daher bis auf weiteres die Verwendung von Lidocain während der Schwangerschaft und Stillzeit bei entsprechenden Indikationen empfohlen.²⁴

Canceroqenität

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Cancerogene Effekte, die direkt auf Lidocainhydrochlorid zurückzuführen sind, wurden bis heute nicht festgestellt, daher liegt keine Klassifizierung nach OSHA, IARC oder NTA vor. Allerdings steht 2, 6-Dimethylanilin in Verdacht, beim Menschen krebserregend zu wirken.²⁵ Es gibt Hinweise, dass 2, 6-Xylidin bei männlichen und weiblichen Ratten Tumore hervorrufen und möglicherweise mutagene Wirkungen entfalten kann. Diese Hinweise ergeben sich aus Tests, in denen dieser Metabolit in sehr hohen, nahezu akut toxischen Konzentrationen eingesetzt wurde.²⁶ In einer Kanzerogenitätsstudie mit transplazentarer Exposition und nachgeburtlicher Behandlung der Tiere über 2 Jahre mit 2, 6-Xylidin in hohen Dosen an Ratten wurden in einem hochempfindlichen Testsystem bösartige und gutartige Tumoren vor allem in der Nasenhöhle (Ethmoturbinalia) beobachtet. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen erscheint nicht völlig unwahrscheinlich, daher ist diese Substanz bei der Occupational Safety and Health Administration (OSHA) durch die International Agency for Research on Cancer (IARC) in die Gruppe 2B (substance is possibiy carcinogenic to humans) eingeordnet worden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

siehe 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Formaldehyd wirkt zyto-, membrano- und neurotoxisch und reizt Haut und Schleimhäute stark (besonders Augen, obere Atemwege, Nase). Die allergene Potenz von Formaldehyd ist relativ stark. Es werden sowohl allergische Reaktionen vom Soforttyp (Quincke-Ödem) als auch vom Spättyp (Kontaktekzeme) beschrieben. Auch Paraformaldehyd kann als Allergen zu allergischen Reaktionen vom Soforttyp führen.

In-vivo-Mikrokerntests in Mäusen verliefen bei Paraformaldehyd meist negativ, vereinzelt gab es aber auch positive Befunde. In-vivo-Untersuchungen an Säugetiersystemen ergaben widersprüchliche Befunde.

Aus epidemiologischen Studien und Langzeitversuchen am Tier ist es heute wahrscheinlich, daß die kanzerogene Wirkung hauptsächlich ein Effekt des chronischen Entzündungsprozesses ist, der durch Formaldehyd konzentrationsabhängig bei Langzeitexposition verursacht wird und weniger auf einem direkten genotoxischen Mechanismus beruht.

Es liegen zahlreiche Untersuchungen an unterschiedlichen Tierarten zur akuten Toxizität von Lidocain vor. Anzeichen einer Toxizität waren ZNS-Symptome. Dazu zählten auch Krampfanfälle mit tödlichem Ausgang. Die beim Menschen ermittlete toxische (kardiovaskuläre oder zentral nervöse Symptome, Krämpfe) Plasmakonzentration von Lidocain wird mit 5 pg/ml bis > 10 pg/ml Blutplasma angegeben.

Mutagenitätsuntersuchungen mit Lidocain verliefen negativ. Dagegen gibt es Hinweise, daß ein beider Ratte, möglicherweise auch beim Menschen aus Lidocain entstehendes Stoffwechselprodukt, 2,6-Xylidin, mutagene Wirkungen haben könnte. Diese Hinweise ergeben sich aus in-vitro-Tests, in denen dieser Metabolit in sehr hohen, fast toxischen Konzentrationen eingesetzt wurde.

Darüber hinaus zeigte 2,6-Xylidin in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit transplazentarer Exposition und nachgeburtlicher Behandlung der Tiere über 2 Jahre ein tumorigenes Potential. In diesem hochempfindlichen Testsystem wurden bei sehr hohen Dosierungen bösartige und gutartige Tumoren, vor allem in der Nasenhöhle (Ethmoturbinalia) beobachtet. Da eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen nicht hinreichend sicher auszuschließen ist, sollte Lidocain nicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden.

Zur Reproduktionstoxizität von Depulpin liegen keine Daten vor, die klinisch relevant wären.

6. Pharmazeutische Informationen

6.1 Weitere Bestandteile

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4-Chlor-2-isopropyl-5-methylphenol (Chlorthymol)

Nelkenöl, Perubalsam, Glycerin, Ultramarin

6.2    Inkompatibilitäten Entfällt

6.3    Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von Depulpin beträgt dicht verschlossen bei Lagerung nicht über 25°C zwei Jahre ab Herstellungsdatum und ist auf der Verpackung angegeben.

Nach Ablauf dieses Verfallsdatums soll Depulpin nicht mehr angewendet werden.

Nach Anbruch der Packung ist Depulpin noch sechs Monate haltbar.

6.4    Art der Aufbewahrung, Laaerungshinweise

Nicht über 25°C lagern

Depulpin nach der Benutzung stets dicht verschließen

6.5    Primärverpackunq. Packunqsqrößen

Depulpin ist in 3 g Drehkolbenspritzen aus Polypropylen erhältlich. Die Spritze wird mit einem aufgesteckten Deckel aus dem gleichen Material verschlossen.

6.6    IAnweisungen für den Gebrauch

siehe 4.2 Dosierung und Art der Anwendung sowie Gebrauchsanweisung (separates Dokument)

7,    Zulassunqsinhaber

VOCO GmbH Postfach 767 27472 Cuxhaven Germany

Tel.: (04721)719-0 FAX: (04721) 719-109 e-mail: info@voco.de

8.    Zulassungsnummer

Zulassungsnummer:    6425656.00.00

9    Datum der ersten Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

Datum des Zulassungsbescheides'. 03 05.2005 10.    Stand der Fachinformation

19.05.2005

¹ a) Formaldehyde, WHO Regional Office for Europe, Copenhagen, Dänemark 2001, Abschnitt 5.8, 1-25; b) Concise International Chemical Assessment Document (CICAD), No 40, Formaldehyde,

Rev. 04

Air Toxics NEPM, Formaldehyde Health Review, May 2003, 1-26; c) Formaldehyde, Health Canada Report Oct. 2003; d) Formaldehyde, Summary of Data Reported and Evaluation, IARC Monographie 1995, 217, updatde Aug. 1997.

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²²    Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fetus gezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien oder es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar.

²³    N. W. Puente, P. D. Josephy, Analysis of the Lidocaine Metabolite 2, 6-Dimethylaniline in bovine and human Milk, J. Anal. Tox. 2001, 25, 711-715

²⁴    K.-O. Haustein, Arzneimittel in der Stillzeit, Arzneiverordnung in der Praxis. Aktuelle Arzneitherapie 1998, Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, S. 41.

²⁵    Bonnie L. Carson, Local Anesthetics that metabolize to 2, 6-Xylidine or o-Toluidine, Integrated Laboratory Systems, Review of Toxicological Literature 2000, 47-81.

²⁶    National Toxicologiy and Carcinogenesis Studies of 2, 6 Xylidine (2, 6 Dimethylaniline) (CAS No. 87-62-7) in Charles River Rats (Feed Studies), Natl. Toxicol Program Tech. Rep. Ser 1990, 278, 1-138.