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Dermestril 100 Μg/24 Stunden

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Fachinformation


1. Bezeichnung der Arzneimittel


DERMESTRIL®25/50/100 µg/ 24 Stunden, transdermales Pflaster


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Ein Pflaster DERMESTRIL®25 µg/ 24 Stunden enthält:

2,064 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 2,0 mg Estradiol/9 cm2.Durchschnittliche Freisetzungsrate pro Tag 25 g Estradiol.


Ein Pflaster DERMESTRIL®50 µg/ 24 Stunden enthält:

4,128 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 4,0 mg Estradiol/18 cm2. Durchschnittliche Freisetzungsrate pro Tag 50 g Estradiol.


Ein Pflaster DERMESTRIL®100 µg/ 24 Stunden enthält:

8,256 mg Estradiolhemihydrat entsprechend 8.0 mgEstradiol/36 cm2.Durchschnittliche Freisetzungsrate pro Tag 100 g Estradiol.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Transdermales Pflaster


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Hormonersatzbehandlung bei Beschwerden durch einen Mangel an dem weiblichen Geschlechtshormon Estrogen bei Frauen nach der letzten Periodenblutung (Menopause).


In Bezug auf die Behandlung von Frauen über 65 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden.


DERMESTRIL®kann sowohl zyklisch als auch kontinuierlich angewendet werden.


Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unabhängig vom gewählten Regime der Estrogenbehandlung der Zusatz eines Gestagens über mindestens 12 bis 14 Tagen pro Zyklus zwingend erforderlich, um das Risiko einer Estrogen induzierten Endometriumhyperplasie weitgehend zu reduzieren. Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde (siehe unter 4.4: Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Varianten der Estrogenmonotherapie bzw. kombinierten Estrogen/Gestagentherapie:


a) Zyklisch bzw. zyklisch sequenziell:21-tägige Behandlung mit DERMESTRIL®gefolgt von einer 7-tägigen Anwendungspause. Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen in den letzten 12-14 Therapietagen.


b) Kontinuierlich bzw. kontinuierlich sequenziell:Kontinuierliche Anwendung von DERMESTRIL®. Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen an 12-14 Tagen eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Als Gestagenzusatz können z. B. Norethisteron, Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder Progesteron eingesetzt werden (für weitere Informationen siehe Fach- und Gebrauchsinformation der einzelnen Produkte).


DERMESTRIL®wird 2 mal wöchentlich (nach 4 bzw. 3 Tagen) an der Hüfte, an einem oberen Gesäßquadranten der Lendenregion oder am Abdomen auf die Haut geklebt und darf niemals auf die Brust oder in deren Nähe appliziert werden. Die Stelle, auf die das Pflaster aufgeklebt wird, sollte bei jedem neuen Pflaster gewechselt werden. Gut geeignet sind Applikationsorte unterhalb der Taille, wo sich die Haut wenig faltet. Die gewählte Hautstelle muss sauber, fettfrei, trocken und unverletzt sein.

Bei dem Aufkleben des Pflasters ist durch festen Druck auf seine gesamte Oberfläche sowie entlang der Ränder eine gute Haftung sicherzustellen. Die Resorptionsfähigkeit der Haut stellt den die Freisetzungsrate von Estradiol aus DERMESTRIL®bestimmenden Faktor dar. Die Applikation auf anderen (höher liegenden) Hautbereichen als den oben aufgeführten wird nicht empfohlen, da die Freisetzung von Estradiol beeinflusst werden könnte.


Bei korrekter Applikation haftet das Pflaster problemlos über den erforderlichen 3- bzw. 4-tägigen Zeitraum auf der Haut. Sollte sich ein Pflaster vorzeitig (vor Ablauf von 4 bzw. 3 Tagen) teilweise oder vollständig von der Haut lösen, sollte es durch ein neues Pflaster ersetzt werden. Nach jeweils 4 bzw. 3 Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein neues ersetzt.


Baden und Duschen sind möglich, sofern das Pflaster korrekt appliziert wurde. Nach einem sehr heißen Bad oder Saunabesuch kann sich das Pflaster jedoch ablösen. In diesem Fall ist es (wie oben beschrieben) durch ein neues zu ersetzen. Saunabesuche sollten nach Möglichkeit an Tagen erfolgen, an denen ein Pflasterwechsel ohnehin vorgesehen ist.


Therapiebeginn

Bei postmenopausalen Frauen, die gegenwärtig keine Estrogen-Behandlung, eine Estrogenmonotherapie oder eine kontinuierlich kombinierte HRT erhalten, kann die Behandlung mit DERMESTRIL®zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Frauen, die gegenwärtig eine sequenzielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollten den aktuellen Behandlungszyklus beenden, bevor mit der DERMESTRIL®Behandlung begonnen wird. Der erste Tag nach Abschluss der vorherigen Behandlung (bei kontinuierlicher Anwendung) bzw. der erste Tag nach der Behandlungspause (bei zyklischer Anwendung) stellt einen geeigneten Zeitpunkt für den Beginn eines neuen Behandlungszyklus mit DERMESTRIL®dar.

Wurde die Anwendung eins Pflasters vergessen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern und Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.


4.3 Gegenanzeigen


Dermestril darf nicht angewendet werden bei:


- einer akuten Lebererkrankung oder bei zurückliegenden Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

Porphyrie.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen


Vor Beginn oder Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt mitteilen müssen (siehe “Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.


Situationen, die eine Überwachung erfordern


Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit DERMESTRIL®auftritt bzw. sich verschlechtert:


- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

- Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten)

- Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von
Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

- Hypertonie

- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

- Cholelithiasis

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

- Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte

- Epilepsie

- Asthma

- Otosklerose.


Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch


Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks

- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

- Schwangerschaft.


Endometriumhyperplasie


Das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines -karzinoms ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen“). Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.


Es ist nicht untersucht worden, ob bei einem Estrogenpflaster mit einer Abgabe von mehr als 50 µg pro Tag durch Zusatz eines Gestagens die endometriale Sicherheit gewährleistet ist.


Während der ersten Monate der Behandlung können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.


Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogenersatztherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.


Brustkrebs


In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie) und in epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 “Nebenwirkungen“).


Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE), kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA), zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten, als unter Placebo.


Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.


Venöse Thromboembolie


Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d. h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer= 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auf und 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer= 9) in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.


Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.


Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.


Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schweren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominalen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.


Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Koronare Herzkrankheit


Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde.


Schlaganfall


In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50-59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60-69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50-59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60-69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).


Ovarialkarzinom


Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.


Sonstige Erkrankungszustände



Die Therapie mit DERMESTRIL®ist nicht empfängnisverhütend.


Anwendung bei Kindern


DERMESTRIL®darf bei Kindern nicht angewendet werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verändert werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z. B. Ketoconazol), können den Plasmaspiegel des Wirkstoffs von DERMESTRIL®erhöhen.

Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Cyclosporin zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminase-Blutspiegeln kommen.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz und des Ansprechens auf Insulin ändern.

Bei der transdermalen Darreichung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

DERMESTRIL®ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit DERMESTRIL®zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zur Zeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.


Stillzeit

DERMESTRIL®ist in der Stillzeit nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


DERMESTRIL®hat keine oder eine vernachlässigbare Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


4.8 Nebenwirkungen


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:


Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar)


Die in klinischen Studien bei mehr als 10 % der Anwenderinnen von DERMESTRIL®am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind lokale Reaktionen an der Applikationsstelle wie Rötungen und Juckreiz sowie Spannungsgefühl und Schmerz in der Brust.

Andere Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mitDERMESTRIL®beobachtet werden:


Systemorganklasse

(MedDRA)

Häufig

(≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich

(≥1/1.000 bis <1/100)

Selten

(≥1/10.000 bis <1/1.000)


Psychiatrische Erkrankungen


Nervosität, Benommenheit


Depression, Angstzustände, Schlafstörungen, Veränderung der Libido



Erkrankungen
des Nervensystems


Kopfschmerzen


Migräne, Schwindel, Parästhesie



Augenerkrankungen



Sehstörung, trockene Augen


Herzerkrankungen


Palpitation, Hypertonie


Erkrankungen
des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit, Dyspepsie, Völlegefühl, Appetitsteigerung, Diarrhöe, Bauchschmerzen

Erbrechen


Leber- und Gallenerkrankungen



Leberfunktionsstörungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Exantheme an der Applikationsstelle

Akne, Haarausfall

Urtikaria, allergische Reaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen


Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Zwischenblutungen bzw. Schmierblutungen

Brustvergrößerung, Menorrhagie, Fluor vaginalis, zervikale Hypersekretion

Sekretion
der Brustdrüsen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ödeme, Gewichtszunahme




Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.


Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% CI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% CI 1,21 - 1,40) ähnlich.


Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.


In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Anwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88 - 2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21 - 1,40) oder die Anwendung von Tibolon (RR =1,45; 95% KI 1,25 - 1,68).


In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01 - 1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.


Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS- und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:


In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass


Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren zusätzlich 8 Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass


Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4 “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Endometriumkarzinom:

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endo­me­triumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogenmonotherapie an. Gemäß den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT anwenden, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.


Es wurden weiterhin im Zusammenhang mit der Estrogen- bzw. Estrogen/Gestagen-Behandlung beobachtet:


4.9 Überdosierung


Symptome einer Überdosierung: Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten, vaginale Blutungen.

Bei Anzeichen einer Überdosierung sollte DERMESTRIL®entfernt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Urogenitalsystem und Sexualhormone


ATC-Code: G03CA03


Der Wirkstoff, das synthetische 17-Estradiol ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch. Estradiol substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.


Daten aus klinischen Studien

Linderung der durch Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen.

Eine Linderung der menopausalen Beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Transdermal verabreichtes Estradiol umgeht den für oral verabreichte Estrogenprodukte typischen First-Pass-Metabolismus in der Leber und gelangt direkt in unveränderter Form in den Kreislauf.


Bioverfügbarkeit

Bei kontinuierlicher Anwendung von DERMESTRIL®25/50/100 wurde eine durchschnittliche Plasmakonzentration (Cav) von 23 pg/ml, 40 pg/ml und 79 pg/ml erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) lag im Bereich von 37 pg/ml, 61 pg/ml und 117 pg/ml, die minimale Plasmakonzentration nach 120 Stunden (Cmin) betrug 3 pg/ml, 1 pg/ml und 7 pg/ml. Nach Entfernung des Pflasters kehrte der Estradiol-Plasmaspiegel innerhalb von 12 – 24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die Bioverfügbarkeit des transdermal applizierten Estradiols unterliegt individuellen Schwankungen, deswegen muss die Dosis an die klinische Symptomatik angepasst werden.

Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.


Metabolismus und Elimination

Estradiol hat eine Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 2-3 Stunden. Daher wird ein rascher Abfall der Serumspiegel nach Entfernung des transdermalen Pflasters beobachtet. Die Ausscheidung von Estradiol und seiner Metaboliten (Estriol und Estron) erfolgt über den Harn innerhalb von 48 Stunden als Schwefelsäure- und Glukuronsäurekonjugate zusammen mit einem geringen Anteil an unveränderlichem Estradiol. Ein Teil wird über den Stuhl eliminiert. Nach Mehrfachapplikation ist keine Akkumulation von Estradiol im Kreislauf zu beobachten.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Zur systemischen Toxizität von Estradiol nach dermaler Applikation liegen keine präklinischen Daten vor.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol oder Estradiolvalerat nach systemischer Gabe (Injektion) bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltraks und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1. Liste der sonstigen Bestandteile


Estradiolhaltige adhäsive Matrix:

Poly(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)-methacrylat (61,5:33:5,5:0,02) = Duro-Tak 387-2353

Poly(2-ethylhexyl)-acrylat-co-vinylacetat-co-(2-hydroxyethyl)-acrylat-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat (67:28:5:0,15) = Duro-Tak 387-2287

Stützfolie:

Pegoterat


6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3. Dauer der Haltbarkeit


Zwei Jahre.


Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton/Behältnis nach

-Verwendbar bis- angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.


6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern.

DERMESTRIL®sollte in einem intakten Beutel aufbewahrt werden.


6.5. Art und Inhalt des Behältnisses


DERMESTRIL®25/50/100 µg/ 24 Stunden ist in einer Pappschachtel verpackt, die 6, 18 oder 24 mit einem 4-lagigen Schutzbeutel versehene transdermale Pflaster enthält. Die vier Lagen umfassen: Surlyn, Hitze-versiegelbares Material (innere Lage), Aluminiumfolie, Polyethylen und Papier (äußere Lage).


6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Beutel an der Einkerbung aufreißen (keine Schere verwenden, um eine Beschädigung des Pflasters zu vermeiden) und Pflaster entnehmen. Pflaster zwischen Daumen und Zeigefinger an der Ecke der Abreißmarkierung halten. Schutzfolie mit der anderen Hand abziehen und entsorgen.


Klebeseite des Pflasters nicht berühren. Pflaster auf die Haut aufbringen, wobei der noch von der Schutzfolie bedeckte Teil zwischen Daumen und Zeigefinger gehalten wird. Verbleibenden Teil der Schutzfolie abziehen und die gesamte Oberfläche des Pflasters über einen Zeitraum von etwa 10 Sekunden fest andrücken.

Mit einem Finger über die Ränder des Pflaster streichen, um eine gute Haftung zu gewährleisten.


Entsorgung


Nach dem Gebrauch ist das DERMESTRIL®Pflaster zusammenzufalten (Klebefläche nach innen!) und mit dem Hausmüll zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung


Opfermann Arzneimittel GmbH

Robert-Koch-Str. 2

51674 Wiehl

Telefon: 0180-1 67 33 72

Telefax: 0180-1 67 33 73


8. Zulassungsnummern


30327.00.00

30327.01.00

30327.02.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung


24.04.1996

16.02.2005


10. Stand der Information

Dezember 2007


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig


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