Fachinformation

Diarönt® mono Wirkstoff: Colistinsulfat

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Diarönt® mono

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Wirkstoff: Colistinsulfat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml der zubereiteten Lösung enthält 5,95 mg Colistinsulfat, entsprechend 125.000 I.E. Co­listin-Base.

Sonstige Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Selektive Darmdekontamination (Beseitigung eines Teils der natürlicherweise im Darm vorkommenden Bakterien).

Die offiziellen Richtlinien für den Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der An­wendung von Diarönt® mono zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Für die orale Anwendung zur Darmdekontamination werden folgende Tagesdosen empfoh­len:

Säuglinge vom Ende des 1. bis zum 6. Lebensmonat	4 x 3 ml	entsprechend 71,4 mg Colistinsulfat oder 1.500.000 I.E. Colistinbase täglich
Säuglinge vom 7. - 12. Lebensmonat	4 x 4 ml	entsprechend 95 mg Colistinsulfat oder 2.000.000 I.E. Colistinbase täglich
Kinder (1 - 6 Jahre)	4 x 6 ml	entsprechend 143 mg Colistinsulfat oder 3.000.000 I.E. Colistinbase täglich
Schulkinder (6 - 11 Jahre)	4 x 8 ml	entsprechend 190 mg Colistinsulfat oder 4.000.000 I.E. Colistinbase täglich
Jugendliche (ab 12 Jahre)	4 x 12 ml	entsprechend 285 mg Colistinsulfat oder 6.000.000 I.E. Colistinbase täglich
Erwachsene	4 x 16 ml	entsprechend 380 mg Colistinsulfat oder 8.000.000 I.E. Colistinbase täglich

Art und Dauer der Anwendung

Hinweise zur Zubereitung der Lösung siehe Abschnitt 6.6.

Die benötigte Menge der zubereiteten Lösung wird mit der beigefügten Dosierhilfe abgemes­sen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Verlauf der zu Grunde liegenden Er­krankung.

4.3 Gegenanzeigen

Diarönt® mono darf nicht angewendet werden

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diarönt® mono ist nicht geeignet zur Prophylaxe oder Therapie gastrointestinaler In­fektio­nen.

Bei oraler Anwendung können Schleimhautschäden verschiedenster Genese im Be­reich des Gastrointestinaltraktes zu verstärkter Resorption von Colistin führen, wodurch Nebenwirkun­gen verursacht werden können (s.a. Abschnitt: 4.9 Überdosierung).

Eine parenterale Anwendung von Colistin zur selektiven Darmdekontamination ist auf­grund des Nebenwirkungspotentials bei systemischer Verfügbarkeit ausgeschlossen.

Die selektive Darmdekontamination ist immer verbunden mit dem Risiko der Selektion von Mikroorganismen, die primär resistent gegen die für die selektive Darmdekontami­nation ver­wendeten Antibiotika sind.

Die selektive Vermehrung grampositiver Keime, die ihrerseits nosokomiale Infektionen verur­sachen können, ist durch regelmäßige mikrobiologische Kontrollen zu überwa­chen, sie limi­tiert den Einsatz der selektiven Darmdekontamination.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten Diarönt® mono nicht ein­nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der geringen Resorption von Colistin nach oraler Anwendung sind Wechsel­wirkun­gen nicht zu erwarten.

Bei unerwünschter, verstärkter Resorption mit relevanten Colistinkonzentrationen im Blut (z.B. bei geschädigter Darmschleimhaut) kann es zu einer verstärkten Wirkung anderer nephrotoxischer Arzneimittel (z.B. Aminoglykoside) und neuromuskulär-blo­ckierender Arz­neimittel (z.B. d-Tubocurarin und Succinylcholin) kommen.

Colistin sollte wegen eines antagonistischen Effektes nicht mit Erythromycin kombiniert wer­den.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit einer Anwendung von Diarönt® mono an Schwangeren vor. Colistin passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien mit Colistin zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe 5.3). Aufgrund der geringen Resorption bei be­stimmungsgemäßer oraler Anwendung kann Diarönt® mono während der Schwangerschaft bei entsprechender Indikation angewendet werden.

Stillzeit

Colistin geht in die Muttermilch über. Aufgrund der geringen Resorption bei bestimmungs­gemäßer oraler Anwendung kann Diarönt® mono während der Stillzeit bei entsprechender Indikation angewendet werden.

Beim gestillten Säugling ist die Möglichkeit einer Beeinflussung der physiologischen Darm­flora mit Durchfall oder Sprosspilzbesiedlung zu beachten. An die Möglichkeit einer Sensibili­sierung sollte gedacht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Es handelt sich in der Regel um eine Anwendung bei Intensivpatienten. Bei bestim­mungs­gemäßer oraler Applikation sind keine neurologischen Effekte bekannt.

4.8 Nebenwirkungen

Häufig (1% - <10%) treten

gastrointestinale Störungen in Form von Übelkeit, Erbrechen und dünnen Stühlen auf.

4.9 Überdosierung

Die Resorption toxischer Mengen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch oraler Dar­rei­chungsformen ist unwahrscheinlich. Eine Ausnahme bilden Früh- und Neugeborene, bei de­nen Diarönt® mono nicht angewendet wird.

Beim Menschen stehen beim Erreichen toxischer Serumkonzentrationen von Colistin z.B. bei parenteraler Applikation der injizierbaren Darreichungsform oder bei oraler Ap­plikation bei Schleim­hautschäden im Bereich des Gastrointestinaltraktes infolge von z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa neuro- und nephrotoxische Reaktionen im Vordergrund.

Die Neurotoxizität äußert sich in Schwindel, Parästhesien, Doppelbildern infolge Au­genmus­kellähmungen, Ptosis, allgemeiner Schwäche, Sprachstörungen, Areflexie, Sehstörungen, Dysphagie, Krämpfen und Koma. Eine neuromuskuläre Blockade kann infolge Atemlähmung zum Tode führen.

Die Nephrotoxizität äußert sich in Epithelzellschädigungen der Nierentubuli und Tu­bu­lus­nekrosen.

Beim Auftreten toxischer Symptome ist der Versuch einer Peritonealdialyse (oder Hä­modia­lyse) ge­rechtfertigt. Eine neuromuskuläre Blockade lässt sich durch Gabe von Calciumglu­conat oder Neostigmin nicht aufheben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Polypeptid-Antibiotikum

ATC-Code: A07AA10

Colistin (Polymyxin E) gehört zur Gruppe der Polymyxine. Chemisch handelt es sich um ba­sische zyklische Polypeptide.

Colistin wirkt potentiell bakterizid auf gramnegative Bakterien durch Strukturverände­rung und Funktionsstörung der äußeren Membran sowie der Zytoplasmamembran. In der Regel sind empfindlich: E. coli, Enterobacter- und Klebsiella-Arten, Salmonellen, Shigellen, Pseudomo­nas aeruginosa und Haemophilus influenzae. Primär resistente Stämme kommen bei Pseu­domonas aeruginosa, E. coli, Klebsiellen und Enterobacter vor.

Resistent sind alle Proteus-Arten, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Neisse­rien, die meisten Serratia- und Bacteroides-fragilis-Stämme sowie alle gram­po­sitiven Bakte­rien. Eine sekundäre Resistenzentwicklung wird selten beobachtet. Zwi­schen Colistin und Polymyxin B besteht eine komplette Parallelresistenz.

Bei dem nachfolgend aufgeführten Wirkungsspektrum von Colistin handelt es sich überwie­gend um in vitro Daten. Eine Aussage über die klinische Wirksamkeit des Wirkstoffes ist da­mit nicht notwendigerweise verbunden.

Empfindliche Erreger	MHK [µg/ml]
Escherichia coli	0,1 - 3
Salmonella spp.	0,3 - 2
Shigella spp.	0,2 - 2
Klebsiella pneumoniae	0,4 - 6
Haemophilus influenzae	0,5 - 5
Pseudomonas aeruginosa	0,1 - 5
Enterobacter aerogenes	0,3 - 20
Pasteurella	0,2 - 20

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Colistin wurde 1950 aus Kulturfiltraten des Bacillus colistinus isoliert und ist identisch mit Polymyxin E. Es steht für die orale Anwendung als Colistinsulfat zur Verfügung und für die parenterale Anwendung als Colistinsulfomethat-Natrium. Colistinsulfomethat-Natrium zeigt in vitro - entsprechend seinem Gehalt an Base - nur etwa 20-50% der Wirksamkeit von Co­listinsulfat.

Bei oraler Gabe wird Colistin kaum resorbiert. Nur bei Früh- und Neugeborenen kann es zu einer stärkeren Resorption kommen, verbunden mit systemischer Bioverfügbar­keit und ent­sprechenden Nebenwirkungen.

Nach intravenöser Gabe von Colistinsulfomethat-Natrium in einer Dosis, die 100 mg Colistin bzw. 144 mg Colistinsulfat entspricht, liegen die maximalen Serumspiegel bei 4 mg/l, nach intramuskulärer Gabe einer Dosis, die 75 mg Colistin bzw. 108 mg Co­listinsulfat entspricht, bei 2,6 mg/l. Die Serumhalbwertszeit beträgt 2,7 bis 3 Stunden. Bei älteren Patienten können mit gleichen Dosen 2-3mal höhere Serumkonzentratio­nen als bei jungen Patienten erreicht werden. Kinder zeigen einen rascheren Abfall der Serumkonzentrationen als Erwachsene.

Nach i.v.-Gabe von Colistinsulfomethat-Natrium liegen die Serumspitzenkonzentratio­nen etwa doppelt so hoch wie nach gleichdosiger i.m.-Gabe.

Colistin weist nur ein sehr begrenztes Diffussionsvermögen in Gewebe und Körperflüs­sig­keiten auf. Nach parenteraler Anwendung wird Colistin durch Hydrolyse aus Co­listinsulfo­methat-Natrium freigesetzt. Es wird in verschiedenen Geweben längere Zeit an Zellmembra­nen gebunden (Leber, Niere, Gehirn, Muskulatur, Herz, Lungen). Die Diffusion in den Liquor cerebrospinalis sowie in Pleura-, Peritoneal- und Gelenkflüssig­keit ist gering.

Etwa 1 % bis 10 % der systemisch verabreichten Dosis werden über die Gallenflüssig­keit mit den Faeces ausgeschieden, etwa 60 % über die Niere.

Nach oraler Gabe von Colistinsulfat ist die fäkale Ausscheidung nicht exakt bestimm­bar, 1-10% der Dosis konnten in biologisch aktiver Form nachgewiesen werden.

Die Ausscheidung über die Nieren nach parenteraler Applikation erfolgt rasch. Bei Nie­ren­funktionsstörungen und Ausscheidungsstörungen sonstiger Art - vor allem bei älte­ren Pati­enten - ist die Ausscheidung abhängig von der Nierenfunktion. Infolge Kumula­tion können toxische Serumkonzentrationen mit schwersten nephro- und neurotoxi­schen Reaktionen eintreten. Dies gilt jedoch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch nicht für die orale Anwen­dung von Colistinsulfat.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Colistin war bei längerfristiger Verabreichung mittels unterschiedlicher Applikationsformen in hohen Dosierungen bei Ratte und Hund nephrotoxisch.

In vitround in vivoUntersuchungen zur Mutagenität haben keine Hinweise hinsichtlich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Colistin ergeben.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential liegen nicht vor.

Unzureichend dokumentierte reproduktionstoxikologische Untersuchungen, in denen Colistin bei Mäusen, Ratten und Kaninchen mittels unterschiedlicher Applikationsformen verabreicht wurde, erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Embryotoxische Effekte (ver­zögerte Ossifikationen, erhöhte Resorptionsraten) wurden bei i.v.-Applikation in höheren Do­sierungen bei allen getesteten Spezies beobachtet. Die Fertilität männlicher und weiblicher Nager war nicht beeinträchtigt. Bei Ratten wurde ein negativer Einfluss auf die Geburtenrate und das Säugen festgestellt, die postnatale Entwicklung war nicht beeinträchtigt. Bei Mäusen führte die i.v.-Gabe von Colistin jedoch zu einer geringeren Spontanaktivität der Nachkom­men.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Citronensäure, Natriumcitrat, Saccharin-Natrium, Macrogol 12.000, Sorbitol, Johannisbeer­aroma.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Diarönt® mono Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist 4 Jahre haltbar.

Die zubereitete Lösung ist bei Lagerung nicht über 25 °C bis zu 14 Tage haltbar.

Nach Ablauf des Verfalldatums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Zubereitete Lösung nicht über 25 °C aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 1 Flasche mit 15,9 g Pulver zur Bereitung von 100 ml Lösung (N 1).

Klinikpackungen mit 5 Flaschen zu je 15,9 g Pulver.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung:

Vor der ersten Einnahme wird die Flasche bis knapp zur Hälfte mit kaltem Wasser gefüllt. Das Pulver wird durch vorsichtiges Schwenken der geöffneten Flasche (Vermeidung von Schaumbildung) gelöst. Nach Auflösen der Substanz wird mit Wasser bis zur Markierung aufgefüllt. Die wieder verschlossene Flasche sollte dann nochmals umgeschüttelt werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hersteller/Pharm. Unternehmer:

Chephasaar

Chem.-pharm. Fabrik GmbH

Mühlstraße 50

66386 St. Ingbert

Telefon: 06894 - 971-0

Telefax: 06894 - 971-199

Mitvertrieb:

Rosen Pharma GmbH

Kirkeler Str. 41

66440 Blieskastel

Vertrieb:

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Str. 41

66440 Blieskastel

8. zulassungsnummer

6154105.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG / Verlängerung der Zulassung

31.05.1999 / 20.01.2005

10. STAND DER INFORMATION

April 2005

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig