Document: 11.01.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 18.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 11.01.2011   Fachinformation (deutsch)
• 05.03.2008   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Digacin^®0,25 mg

Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Digoxin

1 Tablette enthält 0,25 mg Digoxin.

Sonstiger Bestandteil: 89,35 mg Lactose-Monohydrat/Tablette

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Digacin^®0,25 mg sind weiße, runde Tabletten mit einseitiger Prägung „D“ und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite.

Die Tabletten können halbiert werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Manifeste chronische Herzinsuffizienz (aufgrund systolischer Dysfunktion)

- Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern/Vorhofflattern

- Paroxysmales Vorhofflimmern/Vorhofflattern

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Wegen der geringen therapeutischen Breite von Digoxin ist eine sorgfältig überwachte Einstellung auf die individuelle therapeutische Dosis notwendig.

Die Höhe der individuellen Dosierung hängt vom Glykosidbedarf sowie von der Eliminationsgeschwindig­keit ab.

Therapeutisch erwünschte Digoxin-Konzentrationen im Serum liegen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren in der Regel zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml.

Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt werden. Sie orientiert sich bei Erwachsenen an der sogenannten Vollwirkdosis (= Körperbestand in mg) von 0,8 - 1,5 mg Digoxin und der Erhaltungsdosis, die durch die Abklingquote (Ver­lust der klinischen Wirkung pro Tag) von 20 - 25 % bestimmt wird, und bei 0,2 - 0,4 mg Digoxin/Tag liegt.

Patienten mit einigen besonderen Krankheitsbildern müssen mit reduzierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung behandelt werden (siehe auch entsprechende Hinweise im Abschnitt Gegen­anzeigen).

Eine regelmäßige Kontrolle des klinischen Bildes bei gleichzeitigem Monitoring der Digoxin-Serumkonzen­trationen ist zu empfehlen.

Folgende Empfehlungen können als Anhaltspunkte für die Einleitung der Behandlung (Aufsättigung) und Dauer­therapie bei Erwachsenen dienen:

Einleitung einer Therapie

durch

- langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage:z. B. 1mal tägl. 1 Tablette Digacin^®0,25 mg (entsprechend 0,25 mg Digoxin/Tag)

- mittelschnelle Aufsättigung über 3 Tage:z. B. 1mal tägl. 1 - 2 Tabletten Digacin^®0,25 mg (entsprechend 0,25 - 0,50 mg Digoxin/Tag)

Erhaltungsdosis

Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion

Die tägliche Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 0,2 - 0,4 mg Digoxin, z. B. 1mal tägl. 1 Tablette Digacin^®0,25 mg (entsprechend 0,25 mg Digoxin/Tag).

Für die individuelle Erhaltungstherapie stehen auch Darreichungsformen mit ggf. geeigneterem Wirkstoff­gehalt zur Verfügung.

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Digacin^®0,25 mg kann bei Leberinsuffizienz in üblicher Dosierung verabreicht werden.

Dosierung bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) ist die Digoxin-Dosis der renalen Clearance anzupassen.

Die renale Kreatinin-Clearance kann folgendermaßen berechnet werden:

Kreatinin-Clearance [ml/min] = (140 - Alter [Jahre]) x Körpergewicht (kg)

72 x Serumkreatinin (mg/100 ml)

Es gelten folgende Richtlinien zur Dosisreduktion für Digoxin bei Niereninsuffizienz:

Bei stärkerer Ausprägung der Niereninsuffizienz ist eine individuelle Dosisanpassung vorzunehmen.

Hinweis:
Bei älteren Patienten kann es auch ohne nachweisbare Zeichen einer Niereninsuffizienz zu einer Vermin­derung der Glykosidausscheidung kommen. Die Kreatinin­konzentration im Serum muss dabei nicht erhöht sein. Es sollte daher bei älteren Patienten auch bei normalen Serumkreatininwerten an eine reduzierte Glykosidaus­scheidung gedacht und die Dosis ggf. angepasst werden. Die Erhaltungsdosis bei älteren Patienten bis 65 Jahre sollte 0,375 mg Digoxin, bei Patienten über 65 Jahren 0,25 mg Digoxin, bei Patienten über 80 Jahren 0,125 mg Digoxin nicht überschreiten.

Art und Dauer der Anwendung

Bereits mit Herzglykosiden vorbehandelte Patienten sollten bei Umstellung auf Digoxin besonders eng­maschig kontrolliert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der be­handelnde Arzt.

Die Digitalisbedürftigkeit des Patienten sollte bei Langzeittherapie durch kontrollierte Auslassversuche überprüft werden.

Digacin^®0,25 mg sollte vorzugsweise nach einer Mahlzeit unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Es ist unbedingt darauf zu achten, dass dieses Arzneimittel regelmäßig in der vom Arzt verordneten Menge eingenommen wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Digacin^®0,25 mg und Antacida sollte Digacin^®0,25 mg mindestens 2 Stunden vor dem Antacidum eingenommen werden.

Überwachung der Serumspiegel

Digoxin-Serum-Konzentrationen können wie folgt umgerechnet werden:

ng/ml x 1,28 entspr. nmol/l

Digoxin-Serum-Spiegel können mittels Radioimmunoassay bestimmt werden. Die Blutentnahme sollte 6 Stunden oder mehr nach der letzten Digacin^®0,25 mg-Dosis erfolgen. Im Konzentrationsbereich von 0,8 ng/ml (1,02 nmol/l) bis 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) kann für die meisten er­wachsenen Patienten ein therapeutischer Nutzen bei geringem Nebenwirkungsrisiko erwartet werden. Oberhalb dieses Bereichs werden die Nebenwirkungen aufgrund der Digoxin-Toxizität häufiger und oberhalb von 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l) ist eine Digoxin-Toxizität wahrschein­lich.

Andere Glykoside, Spironolacton und dessen Metabolite sowie die Metaboliten von Digoxin können mit den Radioimmunoassays interferieren. Daher sollten Messwerte, die mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht im Einklang stehen, mit Vorsicht interpretiert werden.

4.3 Gegenanzeigen

Digacin^®0,25 mg darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Digoxin, anderen herzwirksamen Glykosiden oder einem der sonstigen Bestandteile

- Verdacht auf Digitalisintoxikation

- Kammertachykardie oder Kammerflimmern

- AV-Block II. oder III. Grades, pathologischer Sinusknotenfunktion (ausgenommen bei Schrittmacher-Therapie)

- akzessorischen atrioventrikulären Leitungsbahnen (z. B. WPW-Syndrom) oder Verdacht auf solche

- Hypokaliämie

- Hyperkalziämie, Hypomagnesiämie

- hypertropher Kardiomyopathie mit Obstruktion

- thorakalem Aortenaneurysma

- gleichzeitiger intravenöser Gabe von Kalziumsalzen (s. Abschnitt 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- Bradykardie infolge von Erregungsbildungs- und/oder -leitungs-störungen, AV-Block I. Grades.

- Hyperkaliämie, da vermehrt Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen auftreten können.

- älteren Patienten oder wenn anzunehmen ist, dass die renale Clearance von Digoxin vermindert ist (siehe auch Dosierung, Abschnitt 4.2).

- Schilddrüsenerkrankungen (bei einer Hypothyreose sollten Auf-sättigungs- und Erhaltungsdosis ver­ringert werden. Bei einer Hyperthyreose kann eine Dosiserhöhung erforderlich sein).

- Malabsorption oder nach operativen Eingriffen im Gastrointestinaltrakt, wenn Digacin^®0,25 mg oral verabreicht wird (hierbei können höhere Dosen von Digacin^®0,25 mg erforder­lich sein).

- einer geplanten elektrischen Kardioversion. Digacin^®0,25 mg soll 24 Stunden vor einer geplanten Kardioversion nicht verabreicht werden. Das Risiko, gefährliche Arrhythmien durch die Kardioversion auszulösen, ist bei vorliegender Digitalistoxizität stark erhöht und ist ebenfalls von der Kardioversionsenergie abhängig. In Notfällen, wie z. B. bei Defibrilla­tion soll die geringste noch wirksame Energie ange­wendet werden. Eine Defibrillation ist ungeeignet bei von Herzglykosiden hervorgerufenen Arrhythmien.

- akutem Myokardinfarkt (Patienten mit akutem Myokardinfarkt sind z. B. häufig hypokaliämisch und/oder neigen zu Herzrhythmusstörungen).

- akuter Myokarditis, Cor pulmonale oder Hypoxämie infolge schwerer Atemwegserkrankung, da eine er­höhte Empfindlichkeit gegenüber Digitalis-Glyko­siden besteht.

- Patienten, die in den vorangegangenen 2 Wochen Herzglykoside erhalten haben. Hier kann eine verringerte Aufsättigungsdosierung nötig sein.

Hinweise:
Es bestehen erhebliche interindividuelle Unterschiede der Glykosid-empfindlichkeit.

Eine erhöhte Glykosidempfindlichkeit besteht z. B. bei Patienten höheren Lebensalters, Hypothyreose, Hypoxämie, Myokarditis, akutem Myokardinfarkt, Störungen des Säure-Basen- und Elektrolythaushaltes. Entsprechende Patienten bzw. Krankheitsbilder sollten mit reduzierter Glykosiddosierung behandelt und sorgfältig über­wacht werden.

Eine Digoxin-Toxizität kann sich durch das Auftreten von Arrhythmien äußern, von denen einige solchen Arrhythmien ähneln können, für die das Arzneimittel therapeutisch angezeigt sein könnte. Z. B. ist be­sondere Vorsicht erforderlich bei Vorhoftachykardie mit wechselndem AV-Block, da der Rhythmus klinisch einem Vorhofflimmern entspricht.

Digoxin kann ST-T Veränderungen im EKG verursachen, ohne dass gleichzeitig eine Myokardischämie vorliegt.

Für die Beurteilung, ob ein unerwünschtes Ereignis auf Digoxin zurückzuführen ist, sollte der klinische Zu­stand des Patienten zusammen mit den Serum-Kalium-Spiegeln sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion als wichtigste Faktoren herangezogen werden.

Bei Kaliummangel wird das Myokard für Digoxin sensi­bilisiert, obwohl die Digoxin-Serumkonzentration im therapeutischen Bereich liegen kann.

Ein Kaliummangel kann z. B. auftreten durch Dialyse, Absaugen von Magen-Darm-Sekret, Unterernährung, Durchfall, längeres Erbrechen, sowie bei hohem Alter oder bei chronischer Herzinsuffizienz (z. B. infolge von Diuretikatherapie).

Im Allgemeinen sollten schnelle Änderungen der Serum­kaliumkonzentration oder anderer Elektrolyte (z. B. Magnesium, Kalzium) vermieden werden.

Eine Nierenfunktionsstörung ist einer der häufigsten Gründe für die Auslösung einer Digitalisintoxikation.

Kontrollen der Serum-Elektrolyte sowie der Nieren­funktion sollten in regelmäßigen Abständen (in Abhängigkeit vom klinischen Zustand) erfolgen.

Hinweise zu sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Digacin^®0,25 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen können resultieren aus einer Beein­flussung der renalen Ausscheidung, der Bindung an Körpergewebe, der Plasmaproteinbindung, der Vertei­lung, der Resorptionskapazität des Darmes und der Empfindlichkeit gegenüber Digoxin.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei jeglicher zusätz­licher Therapie die Möglichkeit einer Interaktion berücksichtigt werden. Im Zweifelsfall sollten die Digoxin-Serum-Spiegel überprüft werden.

Eine Übersicht von Wechselwirkungen gibt die nach­stehende Tabelle.

Wirkungsverstärkung

Calcium (darf nicht i.v. injiziert werden)	Verstärkung der Glykosidtoxizität
Arzneimittel, die die Elektrolyt-Homöostase beeinflussen, wie z. B. Diuretika, Laxantien (Abusus), Benzylpenicillin, Amphotericin B, Carbenoxolon, Kortikosteroide, ACTH, Salicylate, Lithiumsalze	Verstärkung der Glykosidtoxizität durch medikamentös bedingte Hypo- kaliämie bzw. Hypomagnesiämie
Calciumantagonisten (z. B. Verapamil, Felodipin), Captopril, Spironolacton, Itraconazol, Chinin, Atropin, Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Amiodaron, Flecainid, Propafenon), Indomethacin, Alprazolam, Prazosin, Antibiotika (z. B. Tetracycline, Erythromycin, Gentamicin, Trimethoprim)	Erhöhung der Digoxinserumkonzen- tration
-Blocker	Verstärkung der bradykardisierenden Wirkung
Suxamethoniumchlorid, Reserpin, trizyklische Antidepressiva Sympathomimetika, Phosphodiesterasehemmer (z. B. Theophyllin)	Begünstigung von Herzrhythmus-störungen
Diphenoxylat	Erhöhung der Digoxinresorption durch Verminderung der Darmmotilität

Wirkungsabschwächung

Kaliumspiegelerhöhende Arzneimittel (z. B. Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Amilorid, Triamteren, Kaliumsalze)	Verminderung der positiv inotropen Wirkung von Digoxin und Begünsti- gung von Herzrhythmusstörungen
Aktivkohle, Cholestyramin, Colestipol, Antacida, Kaolin-Pektin, einige Füll- oder Quell-Laxantien	Verminderung der Glykosidresorp- tion durch Bindung - daher Digacin® 0,25 mg 2 Stunden vorher einnehmen - bzw. Beschleunigung der Elimination durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs
Neomycin, PAS, Rifampicin, Zytostatika, Sulfasalazin, Metoclopramid, Adrenalin, Salbutamol, Phenytoin, Peni-cillamin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Erniedrigung der Digoxinserumkon- zentration

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Schwangerschaft ist die Patientin be­sonders sorgfältig zu überwachen und auf eine indi­viduelle, bedarfsgerechte Dosierung zu achten. Bisherige Erfahrungen mit Digitalis-Glykosiden in therapeutischen Dosierungen während der Schwanger­schaft haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Embryos oder Föten ergeben. Während der letzten Wochen der Schwangerschaft kann der Glykosidbedarf ansteigen. Nach der Geburt ist dagegen häufig eine Dosisredu­zierung angezeigt. Tachyarrhythmien des Föten konnten mit Erfolg behandelt werden, indem der Mutter Digitalis verabreicht wurde. Nach Digitalis-Vergiftung der Mutter wurde auch beim Föten über Intoxikationser­scheinungen berichtet.

Digoxin wird in die Muttermilch abgegeben. Aufgrund der hohen maternalen Proteinbindung der Substanz ist die tatsächliche Exposition des Säuglings gering, so dass das Stillen unter der Therapie möglich ist. Nach­teilige Effekte auf den Säugling wurden bislang nicht beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3 d und Abschnitt 5.2).

Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wird nicht beein­trächtigt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (1/1.000 - < 1/100)

Selten ( 1/10.000 - < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Grundsätzlich ist jede Form von Herzrhythmusstörungen unter der Therapie mit Digacin^®0,25 mg möglich. Gewöhnlich werden als erstes Anzeichen vorzeitige Kammerkontraktionen beobachtet, denen oftmals eine Bigeminie oder sogar Trigeminie folgt. Vorhoftachy­kardien, die normalerweise eine Indikation für Digoxin darstellen, können bei exzessiver Dosierung auftreten. Insbesondere Vorhoftachykardien mit AV-Block verschie­denen Grades sind charakteristisch, wobei die Herz­frequenz nicht notwendigerweise hoch sein muss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig auftretende gastrointestinale Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Übelkeit (das Auftreten von Übelkeit sollte als frühes Zeichen einer übermäßig hohen Dosierung angesehen werden) und Erbrechen, seltener treten Durchfälle und abdominelle Beschwerden (z. B. Bauchschmerzen) auf. In Einzelfällen wurde ein Mesenterialinfarkt beschrieben.

Erkrankungen des Nervensystems

Zentralnervöse Nebenwirkungen umfassen gelegentlich auftretende Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und selten psychische Veränderungen (z. B. Albträume, Agitiertheit, Verwirrtheit) sowie Depressionen, Hallu­zinationen und Psychosen. In Einzelfällen wurden Apha­sien beschrieben. Es wird auch über Schwäche, Apathie und Unwohlsein berichtet.

Augenerkrankungen

Auch bereits im Bereich therapeutischer Dosierungen kann es zu einer Veränderung des Farbsehens (Grün-/Gelb-Bereich) kommen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In seltenen Fällen kann es nach Gabe von Digacin^®0,25 mg zu einer Gynäkomastie, zu Muskelschwäche und auch zu allergischen Reaktionen (z. B. urtikariellen oder scharlachartigen Hautausschlägen mit ausgeprägter Eosinophilie, Erythem), zu Thrombozytopenie oder Lupus erythematodes kommen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Bei Überdosierung können, individuell verschieden, die allgemein von Digitalisglykosiden bekannten kardialen, gastrointestinalen und zentralnervösen Nebenwirkungen auftreten. Eine typische Reihenfolge des Auftretens der Symptome gibt es nicht. Extra­kardiale und kardiale Symptome können gleichzeitig oder nacheinander vorkommen, wobei die kardialen Zeichen einer Digitalisintoxikation weitaus ernster zu bewerten sind.

Glykosidintoxikationen mit letalem Ausgang sind in der Regel Folge von kardiotoxischen Wirkungen der Glykoside. Lebensgefährliche Intoxikationen wurden bei Gabe von 10 mg Digoxin beobachtet.

Bei digitalisierten Patienten ist das Auftreten einer Herzrhythmusstörung stets als digitalis­bedingt aufzufassen, solange nicht durch einen Auslassversuch oder eine Serumspiegelbestimmung das Gegenteil erwiesen ist.

Bei Säuglingen und Kindern treten häufig Herz­arrhythmien, einschließlich der Sinusbradykardie als frühestes und häufigstes Anzeichen einer Überdosierung von Digoxin auf.

Bei einer akuten Überdosierung kann eine Hyperkaliämie auftreten, wogegen eine Hypokaliämie häufig mit chronischer Überdosierung assoziiert ist. Die toxischen Wirkungen können bis zu 12 Stunden nach einer akuten Überdosierung noch zunehmen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung muss die Behandlung mit Digacin^®0,25 mg sofort abgebrochen werden. Die Reihenfolge und Art der therapeutischen Maßnahmen richten sich nach dem Schweregrad der Intoxikation:

Bei nur leichter Digoxinintoxikationreichen Ab­setzen von Digacin^®0,25 mg und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Bedingungen, die zu einer Vermin­derung der Digitalistoleranz führen, sind zu ver­meiden bzw. zu korrigieren (z. B. Störungen im Elektrolyt- und/oder Säure-Basen-Haushalt).

Bedrohliche, digitalisinduzierte Herzrhythmusstörungen

Diese Patienten sollten unter EKG-Monitoring inten­sivmedizinisch betreut werden. Kalium- und Digoxin­serumkonzentration sollten engmaschig kontrolliert werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation können folgende Maßnahmen ergriffen werden bei:

- Hypokaliämie:
Anheben des Serumkaliumspiegels auf hochnormale Werte (Kontraindikation: retrograde AV-Blockie­rungen bei nicht vorhandener Schrittmacher-Therapie)

- komplexen ventrikulären Arrhythmien:

Verabreichung von Phenytoin 250 mg i.v. über 10 min, dann Therapie per os fortsetzen oder Lidocain 100 mg i.v. als Bolus, dann Infusion von 2 mg/min

- bradykarden Herzrhythmusstörungen:

Verabreichung von Parasympatholytika (z. B. Atropin, Ipratro­piumbromid), ggf. ist eine passagere transvenöse Schrittmachersonde angezeigt.

Ein eventuell vorhandenes Magnesiumdefizit ist auszugleichen.

Lebensbedrohliche Intoxikationen:

Bei Einnahme extrem hoher Dosen erfolgen Maßnahmen der primären Giftelimination:

Magenspülung, wenn die Einnahme nicht lange zurück­liegt, anschließend Aktivkohle, Cholestyramin oder Colestipol.

Therapie der Wahl bei einer schweren Digoxinintoxi­kation ist die Behandlung mit spezifischem Digoxin­antikörperfragment (Digitalis-Antidot), das freies Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Komplexen im Extrazellularraum bindet, die dann über die Nieren ausgeschieden werden.

Digoxin-Serumspiegelmessungen können nach Anti­dotgabe - je nach Bestimmungsmethode - vorüber­gehend sehr hohe Werte anzeigen.

Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial häufig bedrohliche Hyperkaliämien auf, zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion hochprozentiger Glukose und Insulin indiziert.

Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Digoxinelimination erwiesen.

Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägergebundenen Digoxinantikörpern, aber in geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit beschichteter Aktivkohle oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Digoxin vermindert werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Digitalisglykoside

ATC-Code: C01AA05

Digoxin ist ein mittellangwirkendes Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt des Digoxins ist gekennzeichnet durch:

1. eine positiv inotrope Wirkung (gesteigerte Kontraktionskraft und -geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationszeit)

2. eine negativ chronotrope Wirkung (Abnahme der Schlagfrequenz)

3. eine negativ dromotrope Wirkung (Verzögerung der Erregungsleitung) und

4. eine positiv bathmotrope Wirkung (gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur).

Die pharmakodynamischen Effekte von Digoxin sind bis zu 8 Tagen beobachtbar.

Die primäre Digoxin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Adeno- sintriphosphatase und damit des aktiven Transports von Natrium/Kalium-Ionen (Na⁺/K⁺). Die veränderte Ionenverteilung an der Membran bewirkt einen vermehrten Einstrom von Calcium-Ionen und damit eine Zunahme an verfügbarem Calcium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirksamkeit von Digoxin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazelluläre Kalium-Konzentration niedrig ist; demgegenüber hat eine Hyperkalziämie den umgekehrten Effekt.

Die Hemmung des Na⁺/K⁺-Austausches führt zu einer Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und einer Sensibilisierung der Karotissinus­nerven. Indirekt resultieren Veränderungen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit des Digoxins nach oraler Appli­kation liegt bei 60 - 80 %.

Nach oraler Verabreichung von Digoxin tritt die Wirkung nach 0,5 - 2 Stunden ein und erreicht ihr Maximum nach 2 - 6 Stunden.

Die Plasmaproteinbindung von Digoxin liegt bei etwa 20 %.

Das Verteilungsvolumen beträgt 510 Liter beim gesunden Probanden.

Die höchsten Konzentrationen von Digoxin finden sich in Herz, Leber und Niere.

Digoxin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

Es wird zu 5 - 10 % in der Leber zu Digoxinmono- und -bisdigitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt, wahr­scheinlich durch Darmbakterien, eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.

Digoxin wird überwiegend (ca. 80 %) unverändert über die Niere eliminiert. Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Digoxin.

Die tägliche Abklingquote beträgt 20 - 25 %.

Direkt nach der Geburt ist die renale Clearance von Digoxin vermindert (siehe auch Dosierung). Dies ist besonders bei Frühgeborenen zu beachten.

Mit Ausnahme von Frühgeborenen und im Zeitraum un­mittelbar nach der Geburt benötigen Kinder allgemein höhere Dosen (bezogen auf das Körpergewicht und Körperoberfläche) als Erwachsene.

Die Eliminationshalbwertszeit des Digoxins beträgt ca. 40 Stunden (30 - 50 Stunden) und ist bei Nieren­funktionsstörungen verlängert.

Bei anurischen Patienten liegt die Eliminationshalb­wertszeit im Bereich von 100 Stunden.

Therapeutisch relevante Serumspiegel liegen zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml, bei Spiegeln über 3,0 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen können jedoch bereits im therapeutischen Bereich auftreten.

Eine Dialyse eliminiert Digoxin nur geringfügig, da nur ein geringer Anteil frei im Plasma vorliegt.

Plazentapassage:

Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Digoxin-Konzen­tration im Na- belschnurblut zwischen 50 % und 83 % der mütterlichen Werte. Untersuchungen für das erste und zweite Trimenon liegen nicht vor, es gibt jedoch Anhaltspunkte für den Anstieg der Plazentapassage von Digitalis-Glykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.

Übergang in die Muttermilch:

Die Konzentrationen von Digoxin in der Milch ent­sprechen denen im mütterlichen Plasma. Nachteilige Effekte für den Säugling wurden nicht beobachtet. Bei Gabe von 0,25 mg Digoxin pro Tag an die Mütter lag die Plasmakonzentration beim Säugling unterhalb der Nach­weisgrenze von 0,1 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9.

Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharma­kokinetischen Verhalten (Gewebeverteilung, Meta­bolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimen­teller toxischer Daten auf den Menschen ohne Be­deutung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Menschen auf (s. Abschnitt 4.8).

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen auf ein mutagenes und tumor­erzeugendes Potential liegen nicht vor.

d) Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen mit Metildigoxin an Ratten und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Es ist nicht bekannt, ob Digoxin die Fertilität beeinflusst.

Sonstige Hinweise

Für die Entscheidung über eine eventuelle Dosiser­höhung kann die Bestimmung der Serum-Digoxin-Konzen­tration hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, dass der Assay auch auf andere Glykoside an­spricht und somit falsch positive Messergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während eines vorübergehenden Absetzens der Dosierung von Digoxin könnte daher geeigneter sein.

Die Anwendung von therapeutischen Digoxin-Dosierungen kann eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke im Elektrokardiogramm verur­sachen. Digoxin kann während des Belastungs-EKGs falsch positive ST-T Veränderungen im Elektrokardio­gramm hervorrufen. Diese elektrophysiologischen Aus­wirkungen sind bei Digoxin zu erwarten und weisen nicht auf eine Toxizität hin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, gefälltes Siliciumdioxid, Crospovidon, Povidon K 25, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) pflanzl., Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen: 84, 98 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

mibeGmbH Arzneimittel

Münchener Straße 15

06796 Brehna

Telefon: 034954/247-0

Telefax: 034954/247-100

8. ZulassungsnummeR

538.00.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

26.03.1979 / 09.07.2002

10. Stand der Information

Januar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig