FC Fachinformation

FD 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Diltiazem Eu Rho 60

FE Wirkstoff: Diltiazemhydrochlorid

FF 2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

FG 3. Zusammensetzung des Arzneimittels

FH 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Calciumantagonist

FI 3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Filmtablette enthält 60 mg Diltiazemhydrochlorid.

FL 3.3 Sonstige Bestandteile

Macrogol 6000, Tylose C 30, Talkum, Methacrylsäure-Ethylacetat-Copolymer (1:1)(Eudragit L 30 D), Antischaum-Emulsion, Stearinsäure, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid

Farbstoff E 171

FM 4. Anwendungsgebiete

1. Zur Behandlung der symptomatischen koronaren Herzkrankheit:

- chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

- instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina)

- vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant Angina)

2. Hypertonie

FN 5. Gegenanzeigen

Diltiazem darf nicht eingenommen werden bei:

- AV-Block II. oder III. Grades

- Sinusknotensyndrom

- SA-Block II. oder III. Grades

- Schock

- akutem Herzinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

- manifester Herzinsuffizienz

- Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vor­liegen eines WPW-Syndroms (erhöhtes Risiko der Aus­lösung einer Kammertachykardie)

- Bradykardie (Ruhepuls unter 50 Schläge pro Minute)

- Überempfindlichkeit gegenüber Diltiazem oder einem der sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptoren­blockern während der Behandlung mit Diltiazem Eu Rho 60 sollte unterbleiben.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

- AV-Block oder SA-Block I. Grades und intraventri­kulären Leitungsstörungen (z. B. Links- oder Rechtsschenkelblock)

- Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg)

- älteren Patienten (Verlängerung der Eliminations­halbwertszeit)

- Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktions­störungen (s. Dosierung)

- gleichzeitiger oraler Therapie mit Betarezeptoren­blockern (s. Wechselwirkungen).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:
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Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf Diltiazem nicht eingenommen werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter soll vor der Diltiazem-Behandlung eine mög­liche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung getroffen werden.

Da Diltiazem in die Muttermilch übergeht, muss bei An­wendung des Medikamentes abgestillt werden.

FO 6. Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Diltiazem Eu Rho 60 kann es gelegentlich zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Schwächegefühl kommen.

Gelegentlich können Knöchel- bzw- Beinödeme sowie allergische Hautreaktionen wie Hautrötungen, Juckreiz und Exantheme vorkommen. Mögliche allergische Reak­tionen wie Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus-erythematodes-ähnliche Haut­veränderungen, Lymphadenopathie und Eosinophilie wurden in einzelnen Fällen beobachtet.

Selten kommt es zu Magen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Diarrhoe, Obstipation).

In seltenen Fällen wurde ein reversibler Anstieg der Leberenzyme (SGOT, SGPT, gamma-GT, LDH) und der alka­lischen Phosphatase als Zeichen einer akuten Leber­schädigung beobachtet. Es empfiehlt sich daher, die Leberparameter in regelmäßigen Abständen zu überwachen.

In Einzelfällen, besonders im höheren Dosisbereich und/oder bei entsprechender Vorschädigung des Herzens, wurden Bradykardie, Erregungsleitungsstörungen des Herzens (SA- und AV-Blockierungen), stärkerer Blut­druckabfall (Hypotonie), Herzklopfen, Synkopen, Herz­minutenvolumenabnahme oder Herzinsuffizienz beob­achtet.

Selten kann es zu Schlaflosigkeit, Halluzinationen und depressiven Verstimmungszuständen kommen.

In Einzelfällen kommt es zu Potenzstörungen.

Sehr selten können unter längerer Behandlung Gingiva­hyperplasien auftreten (Mundhygiene beachten), die sich nach Absetzen völlig zurückbilden.

In Einzelfällen wurde eine Hyperglykämie beobachtet. Dies sollte vor allem bei Patienten mit einem Diabetes mellitus beachtet werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

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Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arznei­mittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unter­schiedliche Reak­tionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosis­erhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

FP 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen mit diesem Arzneimittel müssen beachtet werden:

Diltiazem kann die Wirkung von gleichzeitig verabreichten blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem Eu Rho 60 und Arzneimitteln, die die Herzkraft ungünstig beeinflussen, die Herzfrequenz herabsetzen und/oder die Erregungsleitung im Herzen (AV-Überleitung) hemmen (z. B. Betarezeptoren­blocker, Antiarrhythmika oder Herzglykoside), ist eine Wirkungsverstärkung möglich, z. B. höhergradige AV-Blockierung, Senkung der Herzfrequenz, verstärkte Blutdrucksenkung sowie evtl. Auftreten einer Herzinsuffizienz.

Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und diesen Mitteln eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt. Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Diltiazem unterbleiben (siehe Gegenanzeigen).

Plasmaspiegel von Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A sowie von Digoxin und Digitoxin können unter gleich­zeitiger Behandlung mit Diltiazem ansteigen. Deshalb sollte vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden, ggf. Plasmaspiegel bestimmt und falls notwendig, eine Reduzierung der Dosis des jeweiligen Wirkstoffs vor­genommen werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Midazolam oder Alfentanil kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Cimetidin oder Ranitidin kann es zu einem Anstieg des Diltiazem-Plasmaspiegels kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem Eu Rho 60 und Inhala-tionsanästhetika kann es in seltenen Fällen zu einer Hypotonie oder einer Bradykardie kommen.

Diltiazem vermindert die Clearance von Nifedipin. Bei gleichzeitiger Behandlung ist eine sorgfältige Über­wachung der Patienten, evtl. eine Dosisreduktion von Nifedipin angezeigt.

Hinweis:

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Nach Transplantationen besonders zu beachten:

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Der Plasmaspiegel von Ciclosporin A kann unter gleich­zeitiger Behandlung mit Diltiazem Eu Rho 60 ansteigen. Unter einer Dauertherapie mit Ciclosporin A und Diltiazem (oral) ist für die Konstanthaltung des Ciclosporin-A-Spiegels eine Reduktion der Ciclosporin A-Dosierung erforder­lich. Die Dosisreduktion hat individuell unter Kon­trolle des Ciclosporin-A-Spiegels mit einer spezi­fischen Methode (z. B. mittels monoklonaler Anti­körper) zu erfolgen.

FQ 8. Warnhinweise

Keine

FR 9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

FS 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosie-rungsrichtlinien für Erwachsene:

- Koronare Herzkrankheit:

3mal 1 Filmtablette Diltiazem Eu Rho 60 (entsprechend 180 mg Diltiazem­hydrochlorid pro Tag). Im Bedarfsfall kann die Dosis bis auf 360 mg/Tag erhöht werden.
Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischen Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2 - 3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

- Bluthochdruck:

3mal 1 Filmtablette Diltiazem Eu Rho 60 (entsprechend 180 mg Diltiazem­hydrochlorid pro Tag) Dem Krankheitsbild entsprechend kann die Dosis auf maximal 360 mg/Tag erhöht werden.
Nach Erreichen eines stabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeit einer Dosisverringerung zu überprüfen.

FT 11. Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme erfolgt unzerkaut am besten nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser).

Die Behandlung mit Diltiazem Eu Rho 60ist in der Regel

der Dosierung darf nur auf ärztliche Anweisung #

erfolgen.

Ein Absetzen der Therapie mit Diltiazem Eu Rho 60 sollte besonders bei Patienten mit Angina pectoris nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen.

FU 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome einer Überdosierung
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Überdosierung von Diltiazem kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, AV-Block bis zum Herz-Kreislauf-Stillstand führen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
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Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt; die Gegenmaßnahmen richten sich nach der klinischen Symptomatik.

Die vitalen Parameter müssen unter intensivmedi­zinischen Bedingungen überwacht bzw. korrigiert werden bei:

- Blutdruckabfall: Flachlagerung des Patienten, Volumensubstitution, ggf. i.v. Gabe von Sympathomimetika (z. B. Dopamin, Dobutamin, Noradrenalin)

- Bradykardie, AV-Block II. oder III. Grades: i.v. Gabe von Parasympatholytika (z. B. Atropin) oder Sympathomimetika (z. B. Orciprenalin), ggf. tem­poräre Schrittmachertherapie

- Zeichen einer Herzinsuffizienz:
Rekompensation durch i.v. Gabe von Herzglykosiden, Diuretika, ggf. Katecholamine (z. B. Dopamin, Dobutamin)

- Herz-Kreislauf-Stillstand:
externe Herzmassage, künstliche Beatmung, EKG-Überwachung, ggf. Schrittmachertherapie oder Defibrillation.

FV 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Anga­ben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

FW 13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Diltiazem gehört zu der Gruppe der Calciumant­agonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Zellmembranen.

Diltiazem wirkt als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße. Dil­tiazem verursacht infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, wodurch die Nachlast des Herzens verringert wird (Afterload-Senkung). Es kommt zu einer Blutdrucksenkung.

Diltiazem hat als Calciumantagonist auch einen deut­lichen Effekt auf das Myokard. In therapeutischen Dosierungen hat Diltiazem eine direkt negativ chronotrope Herzwirkung, so daß ein reflektorischer Frequenzanstieg gehemmt wird. Auch verzögert Diltiazem die atrioventrikuläre Erregungsüberleitung. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

FX 13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

S.a. Punkt 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegen­mittel

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an ver­schiedenen Tierspezies ergaben bei extrem hoher Dosierung von Diltiazem Hinweise auf Leber- und Nierendegeneration sowie myocardiale Degeneration, die sich z. T. als reversibel erwiesen.
Vorübergehend kam es zum Anstieg von GPT, GOT und alkalischer Phosphatase. Beim Hund traten Arrhyth­mien und Bradykardie auf.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Ausführliche Untersuchungen zur Mutagenität an in vivo- und in vitro-Systemen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hin­weise auf ein tumorerzeugendes Potential.

d) Reproduktionstoxizität

Diltiazem hatte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen embryoletale und teratogene Wirkungen (Fehl­bildungen der Wirbelsäule und der Extremitäten) und beeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Die Verabreichung am Ende der Schwangerschaft führte bei Ratten zu Dystokie und einer erhöhten peri­natalen Sterblichkeit der Nachkommen.
Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung bei Schwangeren und Stillenden vor.

FY 13.3 Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Diltiazem zu 80 % - 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Diltiazem unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus, so daß die systemische Verfügbarkeit nur bei etwa 40 % liegt. Maximale Plasmakonzentrationen von Diltiazem werden bei oraler Gabe nach 3 - 4 Stun-den erreicht. Das Verteilungsvolumen von Diltiazem beträgt ca. 5 l/kg KG. Die Plasmaproteinbindung liegt bei 70 - 85 %, wobei 35 - 40 % an Albumin gebunden sind.

Für Diltiazem, das nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, wurden folgende Biotransforma­tionswege nachgewiesen:

Desacetylierung zum primären Metaboliten I

Oxidative O- und N-Demethylierungen

Konjugation der phenolischen Metaboliten.

Im Vergleich zur unveränderten Substanz zeigen die primären Metaboliten N-Desmethyldiltiazem und Desacetyldiltiazem eine abgeschwächte pharmakologische Wirkung, etwa 20 % bzw. etwa 25 - 50 % der Wirksamkeit des Diltiazems. Die weiteren Metaboliten sind pharma­kologisch inaktiv. Bei Vorliegen von Leberfunktions­störungen ist mit einer verzögerten Metabolisierung zu rechnen.

Diltiazem wird in Form seiner konjugierten Metabolite zu etwa 70 % und in unmetabolisierter Form zu weniger als 4 % über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird über die Faeces eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem beträgt im Durchschnitt 6 Stunden, kann jedoch im Bereich von 2 - 11 Stunden variieren. Die Eliminationshalbwerts-zeit von Diltiazem kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktions­störungen, verlängert sein.

Bei wiederholter Applikation zeigt Diltiazem wie auch der Metabolit Desacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation im Plasma.

FZ 13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr ... durchgeführte Bioverfügbarkeits­untersuchung an ... Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasma­konzentration (Cmax):[ng/ml]
Zeitpunkt der maximalen Plasma-konzentration (tmax):h
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC):[ng.h/ml]	6

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

F1 14. Sonstige Hinweise

Bei gleichzeitiger Therapie mit Diltiazem Eu Rho 60 und Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A, Digoxin oder Digitoxin sollte vor­sorglich auf Symtome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Mitteln").

F2 15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt .4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

F3 16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine

F4 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

OP mit 30 Filmtabletten (N1)

OP mit 50 Filmtabletten (N2)

OP mit 100 Filmtabletten (N3)

F5 18. Stand der Information

Juni 2000

F6 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eu Rho Arznei GmbH

Kamen Karree 32 - 34

59174 Kamen

Tel.: 02307 202-0

Fax: 02307 202 150