Fachinformation

Diltiazem-ISIS^® 90 retard

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Diltiazem-ISIS^® 90 retard

Hartkapseln, retardiert

Wirkstoff: Diltiazemhydrochlorid 90 mg

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1. Stoff- oder Indikationsgruppe

Calciumantagonist

3.2. Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksame Bestandteile

1 Hartkapsel, retardiert enthält 90 mg Diltiazemhydrochlorid

- sonstige Bestandteile

Povidon K 30, Ethylcellulose, Talkum, Natriumdodecylsulfat, Dibutyldecandioat, Sucrose (Saccharose), Maisstärke, Hexadecan-1-ol, Gelatine, Titandioxid (E 171).

4. Anwendungsgebiete

• chronisch stabile Angina pectoris (Belastungsangina)

• instabile Angina pectoris (Crescendoangina, Ruheangina)

• vasospastische Angina pectoris (Prinzmetal-Angina, Variant Angina)

5. Gegenanzeigen

Diltiazem darf nicht angewendet werden bei:

• AV-Block II. oder III. Grades

• Sinusknotensyndrom

• SA-Block II. oder III. Grades

• Schock

• akutem Herzinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, ausgeprägte Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

• manifester Herzinsuffizienz

• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen eines WPW-Syndroms (erhöhtes Risiko der Auslösung einer Kammertachykardie)

• Bradykardie (Ruhepuls unter 50 Schläge pro Minute)

• Überempfindlichkeit gegenüber Diltiazem oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• Schwangerschaft und Stillzeit.

Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Diltiazem-ISIS^® 90 retard unterbleiben.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block oder SA-Block I. Grades und intraventrikulären Leitungsstörungen (z. B. Links- oder Rechtsschenkelblock)

• Hypotonie (systolisch unter 90 mmHg)

• älteren Patienten (Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit)

• Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (s. Dosierung)

• gleichzeitiger oraler Therapie mit Betarezeptorenblockern (s. Wechselwirkungen).

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft und Stillzeit darf Diltiazem nicht eingenommen werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter soll vor der Diltiazem-Behandlung eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollen geeignete Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhütung getroffen werden.

Da Diltiazem in die Muttermilch übergeht, muss bei Anwendung des Medikamentes abgestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Diltiazem kann es gelegentlich zu Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel und Schwächegefühl kommen.

Gelegentlich können Knöchel- bzw. Beinödeme sowie allergische Hautreaktionen wie Hautrötungen, Juckreiz und Exantheme vorkommen. Mögliche allergische Reaktionen wie Erythema exsudativum multiforme, Lupus-erythematodes-ähnliches Syndrom, Lymphadenopathie und Eosinophilie wurden in einzelnen Fällen beobachtet.

Selten kommt es zu Magen-Darmbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Diarrhoe, Obstipation).

In seltenen Fällen wurde ein reversibler Anstieg der Leberenzyme (SGOT, SGPT, gamma-GT, LDH) und der alkalischen Phosphatase als Zeichen einer akuten Leberschädigung beobachtet. Es empfiehlt sich daher, die Leberparameter in regelmäßigen Abständen zu überwachen.

In Einzelfällen, besonders im höheren Dosisbereich und/oder bei entsprechender Vorschädigung des Herzens, wurden Bradykardie, Erregungsleitungsstörungen des Herzens (SA- und AV-Blockierungen), stärkerer Blutdruckabfall (Hypotonie), Herzklopfen, Synkopen, Herzminutenvolumenabnahme oder Herzinsuffizienz beobachtet.

Selten kann es zu Schlaflosigkeit, Halluzinationen und depressiven Verstimmungszuständen kommen.

In Einzelfällen kommt es zu Potenzstörungen.

Sehr selten können unter längerer Behandlung Gingivahyperplasien auftreten (Mundhygiene beachten), die sich nach Absetzen völlig zurückbilden.

In Einzelfällen wurde eine Hyperglykämie beobachtet. Dies sollte vor allem bei Patienten mit einem Diabetes mellitus beachtet werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen mit diesem Arzneimittel müssen beachtet werden:

Diltiazem kann die Wirkung von gleichzeitig verabreichten blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem-ISIS^® 90 retard und Arzneimitteln, die die Herzkraft ungünstig beeinflussen, die Herzfrequenz herabsetzen und/oder die Erregungsleitung im Herzen (AV-Überleitung) hemmen (wie z. B. Betarezeptorenblocker, Antiarrhythmika oder Herzglykoside), ist eine Wirkungsverstärkung möglich, z.B höhergradige AV-Blockierung, Senkung der Herzfrequenz, verstärkte Blutdrucksenkung sowie evtl. Auftreten einer Herzinsuffizienz.

Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und diesen Mitteln eine sorgfältige Überwachung des Patienten angezeigt. Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Betarezeptorenblockern sollte während der Behandlung mit Diltiazem unterbleiben (siehe Gegenanzeigen).

Plasmaspiegel von Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A sowie von Digoxin und Digitoxin können unter gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem ansteigen.

Deshalb sollte vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden, ggf. Plasmaspiegel bestimmt und falls notwendig, eine Reduzierung der Dosis des jeweiligen Wirkstoffs vorgenommen werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Midazolam oder Alfentanil kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Diltiazem und Cimetidin oder Ranitidin kann es zu einem Anstieg des Diltiazem-Plasmaspiegels kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem-ISIS^® 90 retard und Inhalationsanästhetika kann es in seltenen Fällen zu einer Hypotonie oder einer Bradykardie kommen.

Diltiazem vermindert die Clearance von Nifedipin. Bei gleichzeitiger Behandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten, evtl. eine Dosisreduktion von Nifedipin angezeigt.

Hinweis:

Nach Transplantationen besonders zu beachten:

Der Plasmaspiegel von Ciclosporin A kann unter gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem-ISIS^®90 retard ansteigen. Unter einer Dauertherapie mit Ciclosporin A und Diltiazem (oral) ist für die Konstanthaltung des Ciclosporin A-Spiegels eine Reduktion der Ciclosporin A-Dosierung erforderlich. Die Dosisreduktion hat individuell unter Kontrolle des Ciclosporin A-Spiegels mit einer spezifischen Methode (z. B. mittels monoklonaler Antikörper) zu erfolgen.

8. Warnhinweise

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Diltiazem-ISIS^® 90 retard nicht einnehmen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien für Erwachsene:

Koronare Herzkrankheit:

2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert Diltiazem-ISIS^® 90 retard (entsprechend 2 x 90 mg Diltiazemhydrochlorid).

Im Bedarfsfall kann die Dosis bis auf 360 mg/Tag erhöht werden.

Bei Langzeittherapie und andauerndem therapeutischem Effekt wird empfohlen, in Abständen von 2 – 3 Monaten zu überprüfen, ob die Tagesdosis reduziert werden kann.

Bluthochdruck:

2-mal täglich 1 Hartkapsel, retardiert Diltiazem-ISIS^® 90 retard (entsprechend 2 x 90 mg Diltiazemhydrochlorid).

Dem Krankheitsbild entsprechend kann die Dosis auf maximal 360 mg/Tag erhöht werden.

Nach Erreichen eines stabilen antihypertensiven Effektes wird empfohlen, die Möglichkeit einer Dosierungsverringerung zu überprüfen.

Bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen sowie bei älteren Patienten muss vorsichtig dosiert werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme erfolgt am besten nach den Mahlzeiten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit.

Die Behandlung mit Diltiazem-ISIS^® 90 retard ist in der Regel eine Langzeittherapie. Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anweisung erfolgen. Ein Absetzen der Therapie mit Diltiazem-ISIS^® 90 retard sollte besonders bei Patienten mit Angina pectoris nicht abrupt, sondern ausschleichend erfolgen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Überdosierung von Diltiazem kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, Herzinsuffizienz, AV-Block bis zum Herz-Kreislaufstillstand führen.

b) Therapie von Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist bisher nicht bekannt; die Behandlung richtet sich nach der klinischen Symptomatik.

Die vitalen Parameter müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen überwacht bzw. korrigiert werden bei:

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und

Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung

erforderlich sind

13.1. Pharmakologische Eigenschaften

Diltiazem gehört zu der Gruppe der Calciumantagonisten. Diese Substanzen haben eine hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom durch Zellmembranen.

Diltiazem wirkt als Calciumantagonist an der glatten Muskulatur, insbesondere im Bereich der Gefäße. Diltiazem verursacht infolge der Vasodilatation eine Abnahme des totalen peripheren Widerstandes, wodurch die Nachlast des Herzens verringert wird (Afterload-Senkung). Es kommt zu einer Blutdrucksenkung.

Diltiazem hat als Calciumantagonist auch einen deutlichen Effekt auf das Myokard. In therapeutischen Dosierungen hat Diltiazem eine direkt negativ chronotrope Herzwirkung, so dass ein reflektorischer Frequenzanstieg gehemmt wird. Auch verzögert Diltiazem die atrioventrikuläre Erregungsüberleitung. Im Bereich des Arbeitsmyokards kann es zu einem negativ inotropen Effekt kommen.

13.2. Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität:

S. a. Punkt 12 Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Chronische Toxizität:

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies ergaben bei extrem hoher Dosierung von Diltiazem Hinweise auf Leber- und Nierendegeneration sowie myocardiale Degeneration, die sich z.T. als reversibel erwiesen. Vorübergehend kam es zum Anstieg von GPT, GOT und alkalischer Phosphatase. Beim Hund traten Arrhythmien und Bradykardie auf.

Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial:

Ausführliche Untersuchungen zur Mutagenität an in vivo- und in vitro-Systemen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial.

Reproduktionstoxizität:

Diltiazem hatte bei Mäusen, Ratten und Kaninchen embryoletale und teratogene Wirkungen (Fehlbildungen der Wirbelsäule und der Extremitäten) und beeinträchtigte bei Ratten die Fertilität. Die Verabreichung am Ende der Schwangerschaft führte bei Ratten zu Dystokie und einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit der Nachkommen.

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung bei Schwangeren und Stillenden vor.

13.3. Pharmakokinetik

Nach oraler Applikation wird Diltiazem zu 80 % – 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert.

Diltiazem unterliegt einem ausgeprägten first-pass-Metabolismus, so dass die systemische Verfügbarkeit nur bei etwa 40 % liegt. Maximale Plasmakonzentrationen von Diltiazem werden bei oraler Gabe nach 3 – 4 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen von Diltiazem beträgt ca. 5 l/kg KG. Die Plasmaprotein-bindung liegt bei 70 – 85 %, wobei 35 – 40 % an Albumin gebunden sind.

Für Diltiazem, das nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, wurden folgende Biotransformationswege nachgewiesen:

• Desacetylierung zum primären Metaboliten I

• Oxidative O- und N-Demethylierungen

• Konjugation der phenolischen Metaboliten.

Im Vergleich zur unveränderten Substanz zeigen die primären Metaboliten und N-Desmethyldiltiazem und Desacetyldiltiazem eine abgeschwächte pharmakologische Wirkung, etwa 20 % bzw. etwa
25 – 50 % der Wirksamkeit des Diltiazems. Die weiteren Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Bei Vorliegen von Leberfunktionsstörungen ist mit einer verzögerten Metabolisierung zu rechnen.

Diltiazem wird in Form seiner Metabolite zu etwa 70 % und in unmetabolisierter Form zu weniger als 4 % über die Nieren ausgeschieden, der Rest wird über die Faeces eliminiert.

Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem beträgt im Durchschnitt 6 Stunden, kann jedoch im Bereich von 2 – 11 Stunden variieren. Die Eliminationshalbwertszeit von Diltiazem kann insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verlängert sein.

Bei wiederholter Applikation zeigt Diltiazem wie auch der Metabolit Desacetyldiltiazem eine geringfügige Kumulation im Plasma.

14. Sonstige Hinweise

Bei gleichzeitiger Therapie mit Diltiazem-ISIS^® und Carbamazepin, Midazolam, Triazolam, Alfentanil, Theophyllin, Ciclosporin A, Digoxin oder Digitoxin sollte vorsorglich auf Symtome einer Überdosierung dieser Arzneimittel geachtet werden (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“).

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

20 Hartkapseln, retardiert (N 1)

50 Hartkapseln, retardiert (N 2)

100 Hartkapseln, retardiert (N 3)

18. Stand der Information

März 2006

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

Telefon: 02173/1674 – 0

Telefax: 02173/1674 – 240