Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dinatriumpamidronat Mylan 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder Milliliter (ml) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 3 mg Dinatriumpamidronat entsprechend 2,53 mg Pamidronsäure.

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Dinatriumpamidronat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Durchstechflasche enthält ungefähr 0,22 mmol (5,06 mg) Natrium als Natriumhydroxid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose Lösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Osteoklastenaktivität einhergehen:

•    Tumorinduzierte Hyperkalzämie

•    Osteolytische Läsionen und Knochenschmerzen bei Patienten mit Knochenmetastasen bei Brustkrebs oder multiplem Myelom

•    Morbus Paget des Knochens

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung:

Erwachsene und ältere Menschen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie

Die Patienten müssen vor und während der Gabe von Dinatriumpamidronat Mylan ausreichend mit einer 9 mg/ml (0,9 % w/v) Natriumchloridlösung rehydriert werden.

Die Gesamtdosis eines Behandlungsverlaufs mit Dinatriumpamidronat Mylan richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten. Die folgenden

Richtlinien wurden klinischen Daten mit unkorrigierten Kalziumwerten entnommen. Dosierungen innerhalb der angegebenen Bereiche gelten jedoch auch für protein- oder albuminkorrigierte Kalziumwerte nach Rehydratation der Patienten.

Tabelle 1 Empfohlene Dosen nach Serumkalziumspiegel

Anfänglicher Serumkalziumspiegel		Empfohlene Gesamtdosis
(mmol/l)	(mg %)	Dosis (mg)
bis zu 3,0	bis zu 12,0	15-30
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90
> 4,0	> 16,0	90

Die Gesamtdosis von Dinatriumpamidronat Mylan kann entweder als Einzelinfusion oder auf mehrere Infusionen verteilt an 2-4 aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden. Für die Anfangsbehandlung sowie bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die maximale Dosis pro Behandlungstag 90 mg.

Im Allgemeinen wird 24 bis 48 Stunden nach der Gabe von Dinatriumpamidronat eine signifikante Senkung der Serumkalziumwerte beobachtet und eine Normalisierung wird gewöhnlich nach 3 bis 7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit keine Normokalzämie erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann von Patient zu Patient unterschiedlich sein und die Behandlung kann bei Wiederauftreten der Hyperkalzämie wiederholt werden. Bisherige klinische Erfahrungen lassen vermuten, dass die Wirksamkeit von Dinatriumpamidronat mit zunehmender Anzahl der Behandlungen nachlassen kann.

Vorwiegend osteolytische Knochenmetastasen und multiples Myelom

Zur Behandlung von vorwiegend osteolytischen Knochenmetastasen und multiplem Myelom wird empfohlen, 90 mg Dinatriumpamidronat als Einzelinfusion alle 4 Wochen zu verabreichen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Chemotherapie in 3-wöchentlichen Intervallen erhalten, kann diese Dosis auch in einem 3-wöchentlichen Dosierungsplan gegeben werden.

Patienten mit Morbus Paget des Knochens

Der empfohlene Behandlungsverlauf besteht aus einer Gesamtdosis von 180 bis 210 mg als entweder 30 mg einmal wöchentlich über 6 aufeinanderfolgenden Wochen oder 60 mg alle zwei Wochen über 6 Wochen. Bisherige klinische Erfahrungen lassen vermuten, dass alle leichten und vorübergehenden Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen) meistens nach der ersten Dosis auftreten. Aus diesem Grund wird empfohlen, bei Dosiseinheiten von 60 mg die Behandlung zunächst mit einer Anfangsdosis von 30 mg zu beginnen und anschließend alle vierzehn Tage 60 mg zu geben (d. h. Gesamtdosis 210 mg). Jede 30- bzw. 60-mg-Dosis in 125 bzw. 250 ml 9 mg/ml (0,9 % w/v) Natriumchloridlösung verdünnen. Die Infusionsrate sollte 60 mg/Stunde (1 mg/min) nicht überschreiten. Dieses Dosierungsschema, oder je nach Krankheitsschwere höhere Dosen bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 360 mg (in verteilten Dosen von 60 mg), kann alle 6 Monate wiederholt werden, bis eine Remission der Krankheit eintritt und bei einem Rückfall.

Kinder und Jugendliche:

Es liegt keine klinische Erfahrung mit Dinatriumpamidronat bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird so lange, bis weitere Erfahrungen gewonnen wurden, Dinatriumpamidronat nur zur Anwendung bei erwachsenen Patienten empfohlen.

Art der Anwendung:

Dinatriumpamidronat Mylan darf niemals als Bolusinjektion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Das Konzentrat von Dinatriumpamidronat muss mit einer kalziumfreien Infusionslösung (9 mg/ml (0,9 % w/v) Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5 % w/v) Glucoselösung) verdünnt und langsam infundiert werden.

Die Infusionsrate darf zu keiner Zeit über 60 mg/Stunde (1 mg/min) liegen und die Konzentration von Dinatriumpamidronat Mylan in der Infusionslösung darf 90 mg/250 ml nicht überschreiten. Eine Dosis von 90 mg sollte normalerweise als eine 2-stündige Infusion in 250 ml Infusionslösung gegeben werden. Bei Patienten mit erwiesener eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie oder multiplem Myelom) oder Verdacht darauf wird empfohlen, dass die Infusionsrate 90 mg in 500 ml über 4 Stunden nicht überschreitet (siehe auch Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung „Eingeschränkte Nierenfunktion“). Um lokale Reaktionen an der Infusionsstelle so gering wie möglich zu halten, sollte die Kanüle vorsichtig in eine relativ große Vene gesetzt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Bestimmte Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Dinatriumpamidronat Mylan darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine lebensbedrohliche tumorinduzierte Hyperkalzämie, bei welcher der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt. Aufgrund unzureichender klinischer Erfahrung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Wie auch bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. durch Messung von Serumkreatinin vor jeder Gabe von Dinatriumpamidronat. Bei Patienten, die Dinatriumpamidronat Mylan wegen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom erhalten und Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Behandlung mit Dinatriumpamidronat Mylan abgesetzt werden, bis die Nierenfunktion nicht mehr als 10 % vom Ausgangswert abweicht. Diese Empfehlung beruht auf einer klinischen Studie, in der eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert wurde:

• Bei Patienten mit normalem Serumkreatinin zu Beginn der Behandlung ein Anstieg um 0,5 mg/dl.

• Bei Patienten mit erhöhtem Serumkreatinin zu Beginn der Behandlung ein Anstieg um 1,0 mg/dl.

Eine pharmakokinetische Studie an Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion zeigte, dass bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 6190 ml/min) bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei diesen Patienten sollte die Infusionsrate 90 mg/4 Stunden nicht überschreiten (ungefähr 20-22 mg/h).

Leberfunktionsstörung

Obwohl Patienten mit Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion höhere mittlere AUC- und Cmax-Werte zeigten, wird dies als klinisch nicht relevant angesehen. Da Pamidronat dennoch aus dem Plasma schnell und nahezu vollständig in die Knochen übergeht und zur langfristigen Behandlung monatlich verabreicht wird, ist eine Anreicherung der Substanz nicht zu erwarten. Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist daher keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften „Eingeschränkte Leberfunktion“). Klinische Daten für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Pamidronat sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Allgemein

Dinatriumpamidronat Mylan darf niemals als Bolusinjektion, sondern muss immer verdünnt und in Form einer langsamen intravenösen Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Die Patienten müssen vor der Verabreichung von Dinatriumpamidronat Mylan untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie ausreichend hydriert sind. Dies ist besonders wichtig bei Patienten unter Diuretikatherapie.

Die üblichen Hyperkalzämie-bezogenen Stoffwechselparameter, einschließlich der Serumelektrolyte Calcium und Phosphat, sollten nach Einleitung einer Therapie mit Dinatriumpamidronat Mylan überwacht werden. Patienten nach einer Schilddrüsenoperation sind möglicherweise aufgrund eines relativen Hypoparathyreoidismus für die Entwicklung einer Hypokalzämie besonders anfällig.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, insbesondere bei älteren Patienten, kann zusätzliche Salzbelastung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuffizienz oder Stauungsinsuffizienz). Fieber (grippeähnliche Symptome) kann zu dieser Verschlechterung ebenfalls beitragen.

Krampfanfälle sind bei einigen Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie aufgetreten, bedingt durch die hiermit assoziierte Elektrolytverschiebung und deren effektive Behandlung.

Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie sollten regelmäßige hämatologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Bestimmte Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bisphosphonate, einschließlich Dinatriumpamidronat, wurden mit Nierentoxizität in Verbindung gebracht, die sich als Verschlechterung der Nierenfunktion und potenziell als Nierenversagen manifestierte. Über eine Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum Nierenversagen und Dialyse wurde bei Patienten nach der Anfangsdosis oder nach einer Einzelanwendung von Dinatriumpamidronat berichtet. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) wurde nach Langzeitbehandlung mit Dinatriumpamidronat auch bei Patienten mit multiplem Myelom berichtet.

Dinatriumpamidronat Mylan wird unverändert primär durch die Nieren ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften), daher ist das Risiko renaler Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise erhöht.

Wegen des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion möglicherweise bis hin zum Nierenversagen dürfen Einzeldosen von Dinatriumpamidronat Mylan 90 mg nicht überschreiten, und die empfohlene Infusionszeit ist zu beachten (siehe Abschnitt 4.2. Dosierung und Art der Anwendung).

Wie auch bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. durch Messung von Serumkreatinin vor jeder Gabe von Dinatriumpamidronat Mylan.

Bei Patienten, die häufig wiederholte Infusionen mit Dinatriumpamidronat über einen längeren Zeitraum erhalten, und besonders bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder einer diesbezüglichen Prädisposition (z. B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie) sollten vor jeder Dosis Dinatriumpamidronat die Standardlabor- und klinischen Nierenfunktionsparameter bestimmt werden.

Bei Patienten, die wegen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom mit Dinatriumpamidronat Mylan behandelt werden, muss die Dosis abgesetzt werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Dinatriumpamidronat Mylan darf bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine lebensbedrohliche tumorinduzierte Hyperkalzämie, bei welcher der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt. (Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung „Nierenfunktionsstörung“). Aufgrund unzureichender pharmakokinetischen Daten bei schwerer Nierenfunktionsstörung kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ und Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Dinatriumpamidronat Mylan darf nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten gegeben werden, da die kombinierten Effekte nicht untersucht worden sind.

Zur Anwendung von Dinatriumpamidronat bei Hämodialysepatienten gibt es nur geringe Erfahrungen.

Leberfunktionsstörung

Da bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Daten vorliegen, können keine speziellen Empfehlungen für diese Patientengruppe gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung und 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).

Ergänzung von Kalzium und Vitamin D

Sofern keine Hyperkalzämie vorliegt, sollten Patienten mit vorwiegend lytischen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom, bei denen die Gefahr eines Mangels an Kalzium oder Vitamin D besteht (z. B. durch Malabsorption oder fehlende Exposition gegenüber Sonnenlicht), und Patienten mit Morbus Paget des Knochens zusätzlich oral Kalzium und Vitamin D erhalten, um das Risiko einer Hypokalzämie möglichst gering zu halten.

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrosen des Kiefers wurden hauptsächlich bei mit Bisphosphonaten (einschließlich Dinatriumpamidronat) behandelten Krebspatienten berichtet. Viele dieser Patienten erhielten außerdem Chemotherapie und Kortikosteroide. Viele zeigten Anzeichen für eine lokale Infektion einschließlich Osteomyelitis.

Die Erfahrungen nach Markteinführung und die Literatur sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, multiples Myelom) und bei einem bestimmten Zahnstatus (Zahnextraktion, periodontale Erkrankungen, lokale Traumata einschließlich schlecht sitzendem Gebiss).

Die Patienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und vor der Behandlung mit Bisphosphonaten dental untersucht werden, und bei ihnen sollte eine präventive Zahnerhaltung vorgenommen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten invasive zahnärztliche Eingriffe, soweit möglich, vermeiden. Wenn Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Kieferknochennekrose entwickeln, könnte ein zahnärztlicher Eingriff diesen Zustand verschlechtern. Für Patienten, die eine zahnärztliche Maßnahme benötigen, liegen keine Daten vor, die darauf schließen lassen, ob ein Abbruch der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko von Kieferknochennekrosen reduziert. Der Behandlungsplan jedes Patienten sollte auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, basierend auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, beruhen.

Schmerzen des Bewegungsapparats

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurde über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten haben, berichtet. Diese Kategorie von Arzneimitteln schließt Dinatriumpamidronat Mylan (Dinatriumpamidronat zur Infusion) ein. Die Zeit bis zum ersten Auftreten der Symptome schwankt zwischen einem Tag und mehreren Monaten nach Behandlungsbeginn, wobei die meisten innerhalb von wenigen Tagen auftreten. Bei den meisten Patienten bildeten sich die Symptome nach dem Absetzen der Therapie wieder zurück. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Wirkstoff oder einem anderen Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Unter Bisphosphonattherapie wurde von atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen häufig nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Belastungsfrakturen in bildgebenden Untersuchungen, Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der BisphosphonatTherapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung, in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Daraufhin sollte jeder Patient auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Natrium:

Dieses Arzneimittel enthält etwa 0,22 mmol Natrium (5,06 mg) je Durchstechflasche als Natriumhydroxid, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Dinatriumpamidronat wurde ohne nachweisbare Wechselwirkungen gemeinsam mit üblichen Tumortherapeutika angewendet.

Dinatriumpamidronat wurde bei schwerer Hyperkalzämie in Kombination mit Calcitonin eingesetzt; dabei kam es zu einem synergistischen Effekt, der zu einer rascheren Senkung des Serumkalziums führte.

Vorsicht ist geboten, wenn Dinatriumpamidronat mit anderen möglicherweise nephrotoxischen Wirkstoffen verabreicht wird.

Bei Patienten mit multiplem Myelom könnte das Risiko für Nierenfunktionsstörungen erhöht sein, wenn Dinatriumpamidronat Mylan in Kombination mit Thalidomid angewendet wird.

Wegen seiner Bindung an den Knochen kann Pamidronat theoretisch knochenszintigrafische Untersuchungen stören.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Fertilität

Es stehen keine relevanten Daten zur Verfügung.

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Anwendung hochwirksame Verhütungsmethoden verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pamidronat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf Teratogenität, allerdings kann die Gabe von Pamidronat während der gesamten Trächtigkeit zu Störungen der Knochenmineralisation von Jungtieren führen (siehe Abschnitt 5.3). Pamidronat könnte aufgrund der pharmakologischen Wirkung auf die Kalziumhomöostase ein Risiko für den Fetus/das Neugeborene darstellen.

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Pamidronat, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie, während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Sehr begrenzte Erfahrungen deuten darauf hin, dass die Pamidronat-Spiegel in der Muttermilch unterhalb der Nachweisgrenze liegen. Darüber hinaus ist die orale Bioverfügbarkeit schlecht, daher ist die Gesamtresorption von Pamidronat durch einen gestillten Säugling unwahrscheinlich.

Jedoch wird, aufgrund äußerst begrenzter Erfahrung und des Potenzials von Pamidronat, einen wichtigen Einfluss auf die Knochenmineralisation zu haben, das Stillen für Frauen während der Behandlung nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nach Infusion von Dinatriumpamidronat Mylan zu Somnolenz und/oder Schwindel kommen kann. In diesen Fällen sollten die Patienten kein Fahrzeug führen, keine potenziell gefährlichen Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, bei denen ein herabgesetztes Reaktionsvermögen gefährlich werden kann.

4.8    Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Dinatriumpamidronat Mylan sind gewöhnlich leicht und vorübergehend. Die häufigsten Nebenwirkungen sind asymptomatische Hypokalzämie und Fieber (ein Ansteigen der Körpertemperatur um 1-2 °C), die üblicherweise innerhalb der ersten 48 Stunden nach Infusion auftreten. Das Fieber bessert sich gewöhnlich spontan und bedarf keiner Behandlung.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 2) sind nach Häufigkeit aufgelistet, die häufigsten zuerst und nach folgender Regel: Häufigkeitsbewertung: sehr häufig 1/10), häufig 1/100, <1/10), gelegentlich (^ 1/1.000, <1/100), selten 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) einschließlich gemeldeter Einzelfälle, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung mit Pamidronat berichtet. Da die Erfahrungen nach Markteinführung von einer Patientengruppe unbestimmter Größe stammen und gewissen Störfaktoren unterliegen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen (und werden daher als „nicht bekannt" eingestuft) oder einen kausalen Zusammenhang zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Tabelle 2 Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr selten:	Reaktivierung von Herpes simplex, Reaktivierung von Herpes zoster
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig:	Anämie, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie
Sehr selten:	Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:	Allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktoider Reaktionen, Bronchospasmus/Dyspnoe, Quincke-Ödem (angioneurotisches Ödem)
Sehr selten:	Anaphylaktischer Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:	Hypokalzämie, Hypophosphatämie
Häufig:	Hypokaliämie, Hypomagnesiämie
Sehr selten:	Hyperkaliämie, Hypernatriämie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Symptomatische Hypokalzämie (Tetanie, Parästhesie), Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Somnolenz
Gelegentlich:	Krampfanfälle, Lethargie, Agitiertheit, Schwindel
Sehr selten:	Verwirrtheit, visuelle Halluzinationen
Augenerkran	tungen
Häufig:	Konjunktivitis
Gelegentlich:	Uveitis (Iritis, Iridozyklitis)
Sehr selten:	Skleritis, Episkleritis, Xanthopsie
Nicht bekannt	Orbitale Entzündung
Herzerkrankungen
Häufig	Vorhofflimmern
Sehr selten:	Linksventrikuläre Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Lungenödem), dekompensierte Herzinsuffizienz (Ödem) infolge Flüssigkeitsüberladung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten:	Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung
Gefäßerkrankungen
Häufig	Hypertonie
Gelegentlich	Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Obstipation, Gastritis
Gelegentlich:	Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:	Ausschlag
Gelegentlich:	Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Vorübergehende Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, generalisierte Schmerzen

Gelegentlich:	Muskelkrämpfe, Osteonekrose
Nicht bekannt:	Schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk-und/oder Muskelschmerzen, Osteonekrose des Kiefers, atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich:	Akutes Nierenversagen
Selten:	Fokal-segmentale Glomerulosklerose einschließlich der kollabierten Variante, nephrotisches Syndrom
Sehr selten:	Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung, Hämaturie, Nierentubulusstörung
Nicht bekannt:	Tubulointerstitielle Nephritis, Glomerulonephropathie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Fieber und grippeähnliche Symptome, manchmal begleitet von Unwohlsein, Rigor, Müdigkeit und Flush
Häufig:	Reaktionen an der Infusionsstelle wie Schmerzen, Rötung, Schwellung, Verhärtung, Phlebitis, Thrombophlebitis
Untersuchungen
Sehr häufig:	Erhöhtes Serumkreatinin
Gelegentlich:	Abnormale Leberfunktionswerte, erhöhte Harnstoffwerte im Serum

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Klasseneffekte)

Vorhofflimmern: Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronat (90 mg) in einer klinischen Studie war die Nebenwirkungsrate von Vorhofflimmern in der Pamidronatgruppe (12/556, 2,2 %) höher als in der Zoledronsäuregruppe (3/563, 0,5 %). In einer vorhergehenden klinischen Studie mit Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass Patientinnen, die mit Zoledronsäure (5 mg) behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine höhere Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis aufwiesen (1,3 % gegenüber 0,6 %). Auch in einigen wenigen Studien mit anderen Bisphosphonaten wurde vereinzelt von einer höheren Inzidenz an Vorhofflimmern berichtet. Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in vereinzelten Studien mit einigen Bisphosphonaten, einschließlich Dinatriumpamidronat, ist unbekannt.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Fälle von atypischen subtrochantären und diaphysären Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonaten (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse) berichtet, einschließlich Dinatriumpamidronat.

Osteonekrose des Kiefers: Vor allem bei Tumorpatienten, die mit Bisphosphonaten einschließlich Dinatriumpamidronat behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose (vorwiegend im Kieferbereich) berichtet. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis und die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen.

Es gibt zahlreiche, gut dokumentierte Risikofaktoren für Osteonekrosen der Kieferknochen einschließlich einer Tumordiagnose, verschiedener Begleittherapien (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide) sowie gleichzeitig bestehender Erkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen, vorbestehende Erkrankungen im Mundbereich).

Obwohl keine Kausalität festgestellt werden kann, sollten dentale Eingriffe vorsichtshalber vermieden werden, da es zu einer verzögerten Heilung kommen kann (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Die Daten sprechen für ein häufigeres Auftreten von Osteonekrosen im Kieferbereich bei bestimmten Tumorarten (fortgeschrittenes Mammakarzinom, multiples Myelom).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Patienten, die eine höhere Dosis als die empfohlene erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Fall einer klinisch signifikanten Hypokalzämie mit Parästhesie, Tetanie und Hypotonie kann diese durch Infusion von Calciumgluconat aufgehoben werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate

ATC-Code: M05B A 03

Dinatriumpamidronat, der Wirkstoff von Dinatriumpamidronat Mylan, ist ein potenter Inhibitor der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption. Die Substanz geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatitkristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und die Auflösung dieser Kristalle. In vivo kann die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Wirkstoffs an mineralisierte Knochen zurückgeführt werden.

Pamidronat hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen. Allerdings scheint der Hauptwirkmechanismus in vitro und in vivo die lokale und direkte antiresorptive Wirkung des knochengebundenen Bisphosphonats zu sein.

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen gegeben wird. Biochemische Veränderungen, die den hemmenden Effekt von Dinatriumpamidronat Mylan auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie anzeigen, sind die Senkung von Serumkalzium und -phosphat sowie sekundär die Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.

Eine Hyperkalzämie kann zur Reduktion des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens führen und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) herabsetzen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Dinatriumpamidronat Mylan die GFR und reduziert bei den meisten Patienten erhöhte Serumkreatininspiegel.

Klinische Studien bei Patienten mit Brustkrebs und vorwiegend lytischen Knochenmetastasen oder mit multiplem Myelom zeigten, dass Dinatriumpamidronat die skelettassoziierten Ereignisse (Hyperkalzämie, Knochenbrüche, Strahlentherapie, Eingriffe am Knochen, Rückenmarkkompression) verhinderte bzw. verzögerte und Knochenschmerzen reduzierte.

Morbus Paget des Knochens, welcher durch umschriebene Bezirke von erhöhter Knochenresorption und Knochenbildung charakterisiert ist, mit qualitativen Veränderungen im Knochenumbau, spricht gut auf die Behandlung mit Dinatriumpamidronat an. Durch Knochenszintigrafie, Abnahme des Hydroxyprolins im Urin und der alkalischen Phosphatase im Serum sowie eine symptomatische Besserung konnte die klinische und biochemische Remission der Erkrankung gezeigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Allgemeine Merkmale

Pamidronat besitzt eine starke Affinität zu kalzifiziertem Gewebe; eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper wurde innerhalb des Zeitrahmens von experimentellen Studien nicht beobachtet. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort „scheinbarer Elimination“ angesehen.

Resorption

Dinatriumpamidronat wird als intravenöse Infusion gegeben. Per definitionem ist mit dem Ende der Infusion eine vollständige Resorption erreicht.

Verteilung

Nach Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentrationen von Pamidronat rasch an und sinken ebenso rasch, wenn die Infusion beendet wird. Die scheinbare Halbwertszeit im Plasma beträgt ca. 0,8 Stunden. Scheinbare Steady-State-Konzentrationen werden daher bei Infusionen über einen Zeitraum von mehr als ca. 2-3 Stunden erreicht. Plasmaspitzenkonzentrationen von ca. 10 nmol/ml Pamidronat werden nach einer einstündigen intravenösen Infusion von 60 mg erzielt.

Bei Tieren und beim Menschen wird nach jeder Dosis Dinatriumpamidronat ein ähnlicher Prozentsatz der Dosis im Körper zurückbehalten. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen ist daher nicht kapazitätsbegrenzt, sondern hängt ausschließlich von der gegebenen kumulativen Gesamtdosis ab.

Der an Plasmaproteine gebundene, zirkulierende Anteil von Pamidronat ist relativ niedrig (ungefähr 54 %) und steigt an, wenn die Kalziumkonzentrationen pathologisch erhöht sind.

Elimination

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation eliminiert, sondern fast ausschließlich über renale Ausscheidung. Nach einer intravenösen Infusion werden ungefähr 20-55 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden als unverändertes Pamidronat mit dem Urin ausgeschieden. Innerhalb des Zeitrahmens experimenteller Studien verbleibt die restliche Dosis im Körper. Der Prozentsatz der im Körper zurückbehaltenen Dosis ist von der Dosis (Bereich 15-180 mg) und der Infusionsrate (Bereich 1,25-60 mg/h) unabhängig. Bei der renalen Elimination von Pamidronat können zwei Ausscheidungsphasen mit scheinbaren Halbwertszeiten von ungefähr 1,6 und 27 Stunden beobachtet werden. Die scheinbare Gesamtplasma-Clearance beträgt ca. 180 ml/min; die scheinbare renale Clearance beträgt ca. 54 ml/min. Tendenziell korrelieren renale Clearance und Kreatinin-Clearance.

Charakteristika bei Patienten

Die hepatische und die metabolische Clearance von Pamidronat sind geringfügig. Dinatriumpamidronat Mylan zeigt daher nur ein geringfügiges Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sowohl auf Stoffwechselebene als auch hinsichtlich der Proteinbindung (siehe oben).

Bestimmte Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit Risiko für Knochenmetastasen mit normaler Leberfunktion (n=6) und mit leichter bis mäßiger Leberdysfunktion (n=9) untersucht. Jeder Patient erhielt eine Einzeldosis von 90 mg Dinatriumpamidronat, die über 4 Stunden infundiert wurde. Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied bei der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit normaler und eingeschränkter Leberfunktion. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten höhere mittlere AUC- (39,7 %) und Cmax-Werte (28,6 %). Der Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Der mittlere Quotient basierend auf logtransformierten Parametern von Patienten mit eingeschränkter vs. normaler Leberfunktion betrug 1,38 (90%-KI 1,12-1,70; p=0,02) für AUC und 1,23 (90%-KI 0,89-1,70; p=0,27) für Cmax. Dennoch wurde Pamidronat rasch aus dem Plasma eliminiert. 12 bis 36 Stunden nach der Infusion waren bei den Patienten keine Wirkstoffspiegel nachweisbar. Da Dinatriumpamidronat Mylan monatlich verabreicht wird, ist eine Kumulation des Wirkstoffs nicht zu erwarten. Für Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung werden keine Veränderungen des Dosierungsschemas von Dinatriumpamidronat Mylan empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung).

Nierenfunktionsstörung

Eine pharmakokinetische Studie mit Krebspatienten ergab keine Unterschiede in der Plasma-AUC von Pamidronat zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC von Pamidronat ca. 3-mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min). Aufgrund unzureichender pharmakokinetischer Daten bei schweren Nierenfunktionsstörungen kann für diese Patientengruppe keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung" und Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei trächtigen Ratten wurde gezeigt, dass Pamidronat die Plazenta passiert und sich in den Knochen des Fötus in ähnlicher Weise anreichert, wie dies auch bei erwachsenen Tieren beobachtet wird. Bei Verabreichung während der gesamten Trächtigkeit bei Tieren kann Pamidronat Störungen der Knochenmineralisierung, insbesondere der langen Knochen, verursachen und zu angulärer Knochendistortion führen. An Ratten wurde gezeigt, dass Dinatriumpamidronat bei oraler Verabreichung von täglichen Dosen von 60 mg/kg (entsprechend etwa 1,2 mg/kg i.v.) und darüber (das 0,7-fache der höchsten für den Menschen empfohlenen Dosis für eine intravenöse Infusion einer Einzeldosis) die Dauer der Trächtigkeit und der Geburt verlängert, was zu einer erhöhten Sterblichkeit der Jungtiere führt.

In Studien, in denen trächtige Ratten Dinatriumpamidronat intravenös verabreicht bekamen, konnten keine eindeutigen Hinweise für eine Teratogenität gefunden werden, obwohl hohe Dosen (12 bzw. 15 mg/kg/Tag) mit mütterlicher Toxizität und Anomalien bei der Entwicklung des Fötus (fötale Ödeme und verkürzte Knochen) und Dosen von 6 mg/kg und darüber mit einer reduzierten Ossifikation verbunden waren. Niedrigere intravenöse Dosen von Dinatriumpamidronat (1-6 mg/kg/Tag) beeinträchtigten bei Ratten den normalen Geburtsverlauf (pränataler Stress und Fetotoxizität). Diese Effekte - Anomalien bei der Entwicklung des Fötus, verlängerte Geburtsdauer und geringere Überlebensrate der Jungtiere - wurden vermutlich durch erniedrigte Serumkalziumspiegel des Muttertieres verursacht.

Bei trächtigen Kaninchen wurden aufgrund der mütterlichen Toxizität nur niedrige intravenöse Dosen untersucht, doch die höchste angewendete Dosis (1,5 mg/kg/Tag) war mit einer erhöhten Resorptionsrate und einer verringerten Ossifikation verbunden. Allerdings wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden.

Die Toxizität von Pamidronat ist gekennzeichnet durch eine direkte (zytotoxische) Wirkung auf stark durchblutete Organe wie den Magen, die Lungen und die Nieren. In Tierstudien mit intravenöser Verabreichung waren Läsionen der Nierentubuli die bedeutendsten und am durchgängigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen der Behandlung.

Kanzemgenität und Mutagenität

Dinatriumpamidronat war bei täglicher oraler Verabreichung in einer 80- bzw. einer 104-wöchigen Studie an Mäusen nicht kanzerogen.

Dinatriumpamidronat zeigte in einer Standardversuchsreihe für Genmutationen und Chromosomenschäden keine genotoxische Aktivität.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid-Lösung (3,8%)

Phosphorsäure (85%)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Pamidronat bildet Komplexe mit divalenten Kationen und darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit der ungeöffneten Durchstechflasche:

3 Jahre.

Nach Anbruch: Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung von Dinatriumpamidronat 3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung, Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45%) Injektionslösung und Glucose 50 mg/ml (5%) Injektionslösung beträgt bei 25°C 24 Stunden.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort nach dem Öffnen bzw. nach Verdünnung verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 25°C, außer das Öffnen und die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Röhrenförmige Typ-I-Durchstechflasche mit grauem Bromobutylgummistopfen und Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Packungsgrößen:

1    Durchstechflasche zu 10 ml

2    Durchstechflaschen zu 10 ml 4 Durchstechflaschen zu 10 ml

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung

Muss vor der Anwendung mit einer kalziumfreien Infusionslösung (9 mg/ml (0,9% w/v) Natriumchloridlösung, 4,5 mg/ml (0,45% w/v) Natriumchloridlösung oder 50 mg/ml (5% w/v) Glucoselösung) verdünnt werden.

Die Konzentration von Dinatriumpamidronat in der Infusionslösung darf 90 mg/250 ml nicht überschreiten.

Nach Erstanwendung nicht verwendete Lösung sofort beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

85572.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04.03.2014

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig