Diprex 20mg/Ml Tropfen Zum Einnehmen, Lösung
3939- 2 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86835.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Diprex 20 mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung
FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Lösung enthält 20 mg Escitalopram (als 25,55 mg Escitalopramoxalat).
Jeder Tropfen enthält 1 mg Escitalopram.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jeder Tropfen enthält 4,8 mg Ethanol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
FE 3. DARREICHUNGSFORM
Tropfen zum Einnehmen, Lösung
Klare, fast farblose bis gelbliche Lösung
FG 4. KLINISCHE ANGABEN
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von Episoden einer Major Depression
Behandlung von Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie
Behandlung von sozialer Angststörung (sozialer Phobie)
Behandlung von generalisierter Angststörung
Behandlung von Zwangsstörung
FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Sicherheit von Tagesdosen über 20 mg (20 Tropfen) wurde nicht nachgewiesen.
Diprex wird als tägliche Einmaldosis angewendet und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Tropfen können mit Wasser, Orangensaft oder Apfelsaft gemischt werden.
Dosierung
Episoden einer Major Depression
Die übliche Dosis beträgt 10 mg (10 Tropfen) einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg (20 Tropfen) täglich erhöht werden.
In der Regel sind 2-4 Wochen notwendig, um eine antidepressive Wirkung zu bewirken Nach Rückbildung der Symptome ist eine Behandlung über mindestens 6 Monate notwendig, um den Therapieerfolg zu sichern.
Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt in der ersten Behandlungswoche 5 mg (5 Tropfen), dann wird auf 10 mg (10 Tropfen) täglich gesteigert. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf maximal 20 mg (20 Tropfen) täglich weiter erhöht werden.
Die maximale Wirksamkeit wird nach ca. 3 Monaten erreicht. Die Behandlung dauert mehrere Monate.
Soziale Angststörung
Die übliche Dosis beträgt 10 mg (10 Tropfen) einmal täglich. Zur Besserung der Symptome ist in der Regel eine Behandlungsdauer von 2 – 4 Wochen erforderlich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis anschließend auf 5 mg (5 Tropfen) reduziert oder bis auf maximal 20 mg (20 Tropfen) täglich erhöht werden.
Die soziale Angststörung ist eine Erkrankung mit chronischem Verlauf; zur Sicherung des Therapieerfolgs wird eine Behandlung über 12 Wochen empfohlen. Die Langzeitbehandlung von Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wurde über 6 Monate untersucht und kann individuell zur Rückfallvermeidung ins Auge gefasst werden; der Behandlungserfolg sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
Soziale Angststörung ist eine eindeutig definierte diagnostische Bezeichnung für ein spezifisches Krankheitsbild, das nicht mit übermäßiger Schüchternheit verwechselt werden darf. Eine medikamentöse Behandlung ist nur angezeigt, wenn die Erkrankung berufliche und soziale Aktivitäten deutlich beeinträchtigt.
Der Stellenwert dieser Behandlung im Vergleich zu kognitiver Verhaltenstherapie wurde nicht bewertet. Die medikamentöse Behandlung ist Teil einer umfassenden therapeutischen Strategie.
Generalisierte Angststörung
Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 10 mg (10 Tropfen) einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg (20 Tropfen) täglich erhöht werden.
Die Langzeitbehandlung von Patienten, die auf eine Behandlung angesprochen hatten, wurde über mindestens 6 Monate in einer Dosierung von 20 mg (20 Tropfen) täglich untersucht. Der therapeutische Nutzen und die Dosis sollten in regelmäßigen Abständen erneut überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Zwangsstörung
Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 10 mg (10 Tropfen) einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf maximal 20 mg (20 Tropfen) täglich erhöht werden.
Da die Zwangsstörung eine chronische Erkrankung ist, sollten die Patienten über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.
Der Behandlungserfolg und die Dosis sollten in regelmäßigen Abständen erneut überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Ältere Patienten (> 65 Jahre alt)
Die Dosis zu Behandlungsbeginn beträgt 5 mg (5 Tropfen) einmal täglich. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg (10 Tropfen) täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Wirksamkeit von Escitalopram bei sozialer Angststörung wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Escitalopram sollte nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen wird in den ersten zwei Behandlungswochen eine Dosis von 5 mg (5 Tropfen) täglich empfohlen. Abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg (10 Tropfen) täglich erhöht werden. Vorsicht und besonders sorgfältige Titration der Dosis ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2).
Langsame Metabolisierer von CYP2C19
Bei Patienten, die als langsame Metabolisierer von CYP2C19 bekannt sind, wird eine Anfangsdosis von 5 mg (5 Tropfen) täglich während der ersten zwei Wochen der Behandlung empfohlen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 10 mg (10 Tropfen) täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Ein plötzlicher Abbruch der Therapie sollte vermieden werden. Beim Absetzen der Behandlung mit Escitalopram sollte die Dosis über mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzsymptomen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Sollten während einer Dosisreduktion oder bei Beendigung der Behandlung Symptome auftreten, die nicht toleriert werden können, sollte erwogen werden, die ursprünglich verordnete Dosierung erneut aufzunehmen. Anschließend kann der Arzt fortfahren, die Dosis zu reduzieren, jedoch in kleineren Schritten.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Escitalopramoxalat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Behandlung mit nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist wegen der Gefahr eines Serotonin-Syndroms (mit Agitiertheit, Tremor, Hyperthermie etc.) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination von Escitalopram mit reversiblen MAO-A Hemmern (z. B. Moclobemid) oder dem reversiblen nicht selektiven MAO-Hemmer Linezolid ist kontraindiziert wegen der Gefahr des Auftretens eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt 4.5).
Escitalopram ist bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder angeborenem langen QT-Syndrom kontraindiziert.
Escitalopram ist bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die folgenden besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten für die therapeutische Klasse der SSRIs (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer).
Kinder und Jugendliche
Escitalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.
Paradoxe Angstsymptome
Bei einigen Patienten mit Panikstörung können zu Beginn der Behandlung mit Antidepressiva verstärkte Angstsymptome auftreten. Diese paradoxe Reaktion lässt normalerweise innerhalb von zwei Wochen während der weiteren Behandlung nach. Zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser paradoxen Angstsymptome wird eine niedrige Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Krampfanfälle
Escitalopram sollte abgesetzt werden, wenn bei einem Patienten Krampfanfälle erstmals auftreten oder wenn die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt (bei Patienten, bei denen bereits eine Epilepsie diagnostiziert wurde). SSRIs sollten bei Patienten mit instabiler Epilepsie nicht angewendet werden und Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollten engmaschig überwacht werden.
Manie
SSRIs sollten bei Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Sollte ein Patient unter der Therapie in eine manische Phase geraten, sind SSRIs abzusetzen.
Diabetes
Bei Patienten mit Diabetes kann die Behandlung mit einem SSRI die glykämische Kontrolle (Hypoglykämie oder Hyperglykämie) verändern. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss eventuell angepasst werden.
Suizid/suizidale Gedanken oder klinische Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Escitalopram verschrieben wird, können
ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Akathisie / psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von SSRI/SNRI ist mit der Entwicklung einer Akathisie in Verbindung gebracht worden, die durch eine subjektiv unangenehme oder quälende Unruhe und die Notwendigkeit gekennzeichnet ist, sich häufig zu bewegen, begleitet von der Unfähigkeit, still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt meist in den ersten Behandlungswochen ein. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Erhöhung der Dosis schädlich sein.
Hyponatriämie
Hyponatriämie, wahrscheinlich aufgrund einer inadäquaten antidiuretischen Hormon-Sekretion (SIADH), ist unter der Therapie mit SSRIs selten beschrieben worden und ist im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. Bei Risikopatienten, wie älteren Patienten oder Patienten mit Zirrhose, oder wenn gleichzeitig andere Arzneimittel angewendet werden, die eine Hyponatriämie verursachen können, ist Vorsicht geboten.
Hämorrhagie
Es liegen Berichte über pathologische Hautblutungen wie z. B. Ekchymosen und Purpura unter SSRI-Therapie vor. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die SSRIs einnehmen, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme mit oralen Antikoagulantien und mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (dies sind z. B. atypische Antipsychotika und Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Ticlopidin und Dipyridamol) sowie bei Patienten mit bekannter Blutungsneigung.
EKT (Elektrokrampftherapie)
Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von SSRI und EKT vor, daher ist hier Vorsicht geboten.
Serotonin-Syndrom
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Einnahme von Escitalopram und Arzneimitteln mit serotonergem Effekt, wie Sumatriptan, andere Triptane, Tramadol oder Tryptophan.
In seltenen Fällen ist bei Patienten, die SSRIs zusammen mit serotonerg wirkenden Arzneimitteln eingenommen haben, von einem Serotonin-Syndrom berichtet worden. Eine Kombination verschiedener Symptome, wie Agitiertheit, Tremor, Myoklonien und Hyperthermie kann auf die Entwicklung dieses Syndroms hinweisen.
Wenn dies eintritt, ist die Behandlung mit SSRI und dem serotonergen Arzneimittel unverzüglich abzubrechen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Gabe von SSRIs und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Wenn die Behandlung beendet wird, sind Absetzsymptome häufig, insbesondere bei einem plötzlichen Abbruch der Therapie (siehe Abschnitt 4.8).
In klinischen Studien traten unerwünschte Ereignisse nach Beendigung der Behandlung bei etwa 25 % der Patienten auf, die mit Escitalopram behandelt wurden, und bei 15 % der Patienten, die Placebo erhielten.
Das Risiko von Absetzsymptomen kann von verschiedenen Faktoren wie der Dauer und der Dosierung der Therapie sowie der Geschwindigkeit der Dosisreduktion abhängig sein. Schwindelgefühl, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien und stromschlag-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mittelschwer, bei einigen Patienten können sie aber auch mit starker Intensität auftreten.
Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach der Beendigung der Behandlung auf, es gab aber auch sehr seltene Berichte von solchen Symptomen bei Patienten, die versehentlich eine Dosis ausgelassen hatten.
Im Allgemeinen sind diese Symptome vorübergehend und klingen innerhalb von zwei Wochen ab, obwohl sie bei einigen Patienten auch länger bestehen bleiben können (2 - 3 Monate oder länger). Daher ist es ratsam, bei Beendigung der Therapie die Escitalopram-Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten, angepasst an die Bedürfnisse des Patienten, zu verringern (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung“, Abschnitt 4.2).
Koronare Herzerkrankung
Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung ist Vorsicht geboten bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (siehe Abschnitt 5.3).
QT-Intervall-Verlängerung
Es wurde festgestellt, dass Escitalopram eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursacht. Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes wurden während der Postmarketing-Phase berichtet, überwiegend bei Patienten weiblichen Geschlechts, bei Patienten mit Hypokalämie oder einer bereits vorhandenen QT-Intervall-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 und 5.1).
Vorsicht ist bei Patienten mit signifikanter Bradykardie geboten; oder bei Patienten mit nicht lange zurückliegendem akuten Myokardinfarkt oder dekompensierter Herzinsuffzienz.
Elektrolytstörungen wie z.B. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und sollten korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Escitalopram begonnen wird.
Wenn Patienten mit stabiler Herzerkrankung behandelt werden, sollte vor Beginn der Behandlung eine EKG-Überprüfung erwogen werden.
Treten Anzeichen von Herzrhythmusstörungen während der Behandlung mit Escitalopram auf, sollte die Behandlung abgebrochen und ein EKG durchgeführt werden.
Engwinkelglaukom
SSRI einschließlich Escitalopram können sich auf die Pupillengröße auswirken und eine Mydriasis verursachen. Diese mydriatische Wirkung verengt potentiell den Augenwinkel, was zu erhöhtem Augeninnendruck und Engwinkelglaukom führt, besonders bei prädisponierten Patienten. Escitalopram sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit Engwinkelglaukom oder einer Glaukom-Vorgeschichte verwendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält Alkohol (weniger als 100 mg pro Einzelgabe).
Jeder Tropfen enthält 4,8 mg Ethanol (Alkohol).
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombinationen:
Verlängerung des QT-Intervalls
Es wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien zur Anwendung von Escitalopram zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, durchgeführt. Ein additiver Effekt von Escitalopram und diesen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Gabe von Escitalopram zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Pimozid, Haloperidol), trizyklischen Antidepressiva, bestimmten antimikrobiellen Wirkstoffen (z. B. Sparfloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin IV, Pentamidin, Antimalaria-Mittel, insbesondere Halofantrin), bestimmten Antihistaminika (Astemizol, Mizolastin), kontraindiziert.
Irreversible nicht selektive MAO-Hemmer
Bei Patienten, die einen SSRI in Kombination mit einem nicht selektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) erhielten und bei Patienten, die erst vor kurzem einen SSRI abgesetzt und mit einem solchen MAO-Hemmer begonnen haben, wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3). In einigen Fällen entwickelten die Patienten ein Serotonin-Syndrom (siehe Abschnitt 4.8).
Escitalopram darf nicht angewendet werden in Kombination mit nicht selektiven, irrreversiblen MAO-Hemmern. Escitalopram kann 14 Tage nach Beendigung einer Therapie mit einem irreversiblen MAO-Hemmer begonnen werden. Eine Behandlung mit einem nicht selektiven, irreversiblen MAO-Hemmer darf frühestens 7 Tage nach Absetzen von Escitalopram begonnen werden.
Reversible, selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)
Die gleichzeitige Anwendung von Escitalopram und einem MAO-A-Hemmer wie Moclobemid ist wegen des Risikos der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine derartige Kombination unbedingt notwendig ist, muss mit der kleinsten empfohlenen Dosis begonnen werden und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden.
Reversible, nicht selektive MAO-Hemmer (Linezolid)
Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht selektiver MAO-Hemmer und sollte daher bei Patienten unter der Behandlung mit Escitalopram nicht angewendet werden. Wenn die Kombination unbedingt notwendig ist, sollte eine möglichst geringe Dosis verabreicht und der Patient klinisch sehr genau überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Kombinationen, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordern:
Irreversible, selektive MAO-B-Hemmer (Selegilin)
In Kombination mit Selegilin (irreversibler MAO-B-Hemmer) ist wegen der möglichen Entwicklung eines Serotonin-Syndroms Vorsicht geboten. Selegilin in Dosen bis zu 10 mg/Tag konnte zusammen mit racemischem Citalopram unbedenklich angewendet werden.
Serotonerge Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung mit serotonergen Arzneimittel (z.B. Tramadol, Sumatriptan und anderes Triptane) kann zu einem Serotonin-Syndrom führen.
Arzneimittel, die die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen
SSRIs können die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls die Schwelle für Krampfanfälle herabsetzen (z. B. Antidepressiva (Trizyklika, SSRIs), Neuroleptika (Phenothiazine, Thioxanthene und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol), ist Vorsicht geboten.
Lithium, Tryptophan
Es liegen Berichte über Wirkungsverstärkungen nach gleichzeitiger Anwendung von SSRIs und Lithium oder Tryptophan vor, daher sollen SSRIs zusammen mit diesen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden.
Johanniskraut
Die gleichzeitige Gabe von Escitalopram und Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) kann zu einer erhöhten Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4).
Hämorrhagie
Veränderte gerinnungshemmende Wirkungen können auftreten, wenn Escitalopram mit oralen Antikoagulantien kombiniert wird. Bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, sollte sorgfältig die Gerinnung überwacht werden, wenn die Escitalopram-Behandlung begonnen oder beendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann Blutungstendenzen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Alkohol
Zwischen Escitalopram und Alkohol sind weder pharmakodynamische noch pharmakokinetische Interaktionen zu erwarten. Dennoch ist, wie bei anderen psychotropen Arzneimitteln, die Kombination mit Alkohol nicht ratsam.
Arzneimittel, die Hypokalämie/Hypomagnesiämie induzieren
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Hypokalämie/Hypomagnesiämie induzierenden Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, da diese Bedingungen das Risiko maligner Arrhythmien erhöhen (siehe Abschnitt 4.4)
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Escitalopram
Der Metabolismus von Escitalopram wird hauptsächlich durch CYP2C19 vermittelt. CYP3A4 und CYP2D6 können ebenfalls zum Metabolismus beitragen, wenngleich in geringerem Umfang. Der Metabolismus des Hauptmetaboliten S-DCT (demethyliertes Escitalopram) scheint teilweise durch CYP2D6 katalysiert zu werden.
Die gleichzeitige Gabe von Escitalopram mit Omeprazol 30 mg einmal täglich (ein CYP2C19-Hemmer) führte zu einem Anstieg des Plasmaspiegel von Escitalopram um ungefähr 50%.
Die gleichzeitige Gabe von Escitalopram mit Cimetidin 400 mg zweimal täglich (ein mäßig starker allgemeiner Enzym-Hemmer) ergab einen mäßigen Anstieg (ca. 70%) der Plasmaspiegels von Escitalopram. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram in Kombination mit Cimetidin gegeben wird. Eine Dosisanpassung kann gerechtfertigt sein.
Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine gleichzeitige Verwendung mit CYP2C19-Hemmern (z.B. Omeprazol, Esomeprazol, Fluvoxamin, Lansoprazol, Ticlopidin) oder Cimetidin erfolgt. Eine Verringerung der Dosis von Escitalopram kann basierend auf der Überwachung der Nebenwirkungen während der gleichzeitigen Behandlung notwendig sein.
Wirkung von Escitalopram auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Escitalopram ist ein Inhibitor des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Escitalopram gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, z.B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol (wenn bei Herzinsuffizienz verwendet) oder einige ZNS-wirksame Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert werden, z.B. Antidepressiva wie Desipramin, Clomipramin und Nortriptylin oder Antipsychotika wie Risperidon, Thioridazin und Haloperidol. Eine Anpassung der Dosierung kann gerechtfertigt sein.
Die gleichzeitige Gabe mit Desipramin oder Metoprolol führte in beiden Fällen zu einem zweifachen Anstieg der Plasmaspiegel dieser beiden CYP2D6-Substrate.
In Vitro-Studien haben gezeigt, dass Escitalopram auch eine schwache Inhibition von CYP2C19 verursachen kann. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Escitalopram liegen nur begrenzte klinische Daten über exponierte Schwangerschaften vor.
In Studien zur Reproduktionstoxizität, die mit Escitalopram an Ratten durchgeführt wurden, wurden embryo- bzw. fetotoxische Effekte, aber keine erhöhte Inzidenz für Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Escitalopram sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt notwendig ist und nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko.
Neugeborene, deren Mütter Escitalopram bis in spätere Stadien der Schwangerschaft, insbesondere bis ins dritte Trimenon, angewendet haben, sollten beobachtet werden. Plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.
Folgende Symptome können beim Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter in späteren Stadien der Schwangerschaft mit SSRIs/SNRIs behandelt wurde: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, Instabilität der Körpertemperatur, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Hypoglykämie, Hypertonie, Hypotonie, Hyperreflexie, Tremor, ängstliches/nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, anhaltendes Weinen, Somnolenz und Schlafstörungen. Diese Symptome könnten sowohl auf serotonerge Wirkungen als auch auf Entzugssymptome zurückzuführen sein. In den meisten Fällen setzen die Komplikationen unmittelbar oder bald (< 24 Stunden) nach der Geburt ein.
Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für eine persistierende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa 5 Fällen pro 1.000 Schwangerschaften. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1.000 Schwangerschaften auf.
Stillzeit
Es ist davon auszugehen, dass Escitalopram in die Muttermilch übergeht.
Daher wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Citalopram die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Fallberichte in Bezug auf die Anwendung einiger SSRI beim Menschen haben gezeigt, dass die Wirkung auf die Qualität der Spermien reversibel ist. Auswirkungen auf die menschliche Fertilität wurde bisher nicht beobachtet.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Obwohl für Escitalopram keine Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen und der psychomotorischen Leistungsfähigkeit nachgewiesen werden konnte, kann jedes Psychopharmakon die Urteilskraft oder Geschicklichkeit beeinträchtigen. Patienten sollten auf das potenzielle Risiko hingewiesen werden, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen treten am häufigsten in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf und nehmen gewöhnlich bei fortgesetzter Behandlung an Intensität und Häufigkeit ab.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die für SSRIs bekannt sind und entweder aus placebo-kontrollierten klinischen Studien oder spontanen Berichten nach der Markteinführung auch für Escitalopram berichtet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeiten stammen aus klinischen Studien; sie sind nicht Placebo-korrigiert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1.000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis <1/1,000), sehr selten (<1/10,000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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System-Organ-Klasse |
Häufigkeit |
Nebenwirkung |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Nicht bekannt |
Thrombozytopenie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Selten |
Anaphylaktische Reaktion |
|
Endokrine Erkrankungen |
Nicht bekannt |
Unangemessene ADH-Sekretion |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Häufig |
Verminderter Appetit, gesteigerter Appetit, erhöhtes Gewicht |
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Gelegentlich |
Verringertes Gewicht |
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Nicht bekannt |
Hyponatriämie, Anorexie2 |
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Psychiatrische Erkrankungen |
Häufig |
Angst, Unruhe, anormale Träume Männer und Frauen: verringerte Libido Frauen: Anorgasmie |
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Gelegentlich |
Bruxismus, Agitiertheit, Nervosität, Panikattacken, Verwirrtheitszustand |
|
|
Selten |
Aggression, Depersonalisation, Halluzination |
|
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Nicht bekannt |
Manie, suizidale Gedanken, suizidales Verhalten1 |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Sehr häufig |
Kopfschmerzen |
|
Häufig |
Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie, Tremor |
|
|
Gelegentlich |
Geschmacksstörung, Schlafstörung, Synkope |
|
|
Selten |
Serotonin-Syndrom |
|
|
Nicht bekannt |
Dyskinesie, Bewegungsstörung, Krämpfe, psychomotorische Unruhe/Akathisie2 |
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|
Augenerkrankungen |
Gelegentlich |
Mydriasis (was zu akuten Engwinkelglaukom führen kann; siehe Abschnitt 4.4), Sehstörungen |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Gelegentlich |
Tinnitus |
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Herzerkrankungen |
Gelegentlich |
Tachykardie |
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Selten |
Bradykardie |
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Nicht bekannt |
EKG-QT verlängert, ventrikuläre Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes |
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Gefäßerkrankungen |
Nicht bekannt |
Orthostatische Hypotonie |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
Häufig |
Sinusitis, Gähnen |
|
Gelegentlich |
Nasenbluten |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig |
Übelkeit |
|
Häufig |
Diarrhöe, Verstopfung, Erbrechen, Mundtrockenheit |
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|
Gelegentlich |
Gastrointestinale Blutungen (einschließlich rektaler Blutung) |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Nicht bekannt |
Hepatitis, anormaler Leberfunktionstest |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Häufig |
Vermehrtes Schwitzen |
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Gelegentlich |
Urtikaria, Alopezie, Hautausschlag, Juckreiz |
|
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Nicht bekannt |
Ekchymose, Angioödeme |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Häufig |
Arthralgia, Myalgia |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Nicht bekannt |
Harnverhaltung |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Häufig |
Beim Mann: Ejakulationstörung, Impotenz |
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Gelegentlich |
Bei der Frau: Metrorrhagie, Menorrhagie |
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Nicht bekannt |
Galaktorrhö Beim Mann: Priapismus |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Häufig |
Müdigkeit, Pyrexie |
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Gelegentlich |
Ödem |
1 Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Escitalopram oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).
2 Diese Ereignisse wurden für die therapeutische Klasse der SSRI berichtet.
Klasseneffekte
Epidemiologische Daten, vor allem von an Patienten im Alter von 50 Jahren und älter durchgeführten Studien, zeigen bei denjenigen Patienten, die mit SSRIs und trizyklischen Antidepressiva (TCAs) behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche. Der Mechanismus, der diesem Risiko zugrunde liegt, ist unbekannt.
Absetzsymptome bei Beendigung der Behandlung
Das Absetzen von SSRI/SNRI (besonders, wenn es abrupt erfolgt) führt häufig zu Absetzsymptomen. Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie und und stromschlag-ähnlicher Empfindungen), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensive Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Verwirrtheit, Schwitzen, Kopfschmerzen, Diarrhö, Herzklopfen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Diese Ereignisse sind im Allgemeinen leicht bis mäßig und vorübergehend; bei einigen Patienten können sie jedoch schwer sein und/oder länger andauern. Wenn die Behandlung mit Escitalopram nicht mehr erforderlich ist, wird daher ein schrittweises Absetzen durch Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
QT-Intervall-Verlängerung
Fälle von QT-Intervall-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie einschließlich Torsade de pointes wurden während der Postmarketing-Phase gemeldet, überwiegend bei Patienten weiblichen Geschlechts mit Hypokaliämie oder einer bereits vorhandenen QT-Intervall-Verlängerung oder anderen Herzerkrankungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 und 5.1).
FO 4.9 Überdosierung
Toxizität
Klinische Daten über eine Überdosierung von Escitalopram sind begrenzt, und viele Fälle betreffen gleichzeitige Überdosierungen mit anderen Medikamenten. In den meisten Fällen wurden leichte oder keine Symptome beschrieben. Tödliche Fälle einer Escitalopram-Überdosierung sind selten für Escitalopram allein berichtet worden; die Mehrzahl der Fälle betrafen Überdosierungen von gleichzeitig gegebenen Medikamenten. Dosen zwischen 400 und 800 mg Escitalopram allein wurden ohne schwere Symptome eingenommen.
Symptome
Die beobachteten Symptome bei berichteten Escitalopram-Überdosierungen umfassen hauptsächlich Symptome, die sich auf das ZNS (von Schwindel, Tremor und Agitertheit bis hin zu seltenen Fällen eines Serotonin-Syndroms, Krampfanfällen und Koma), das Magen-Darm-System (Übelkeit/Erbrechen), und das Herz-Kreislauf-System (Hypotonie, Tachykardie, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmie) sowie den Elektrolyt-Haushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie) beziehen.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Atemwege sind freizuhalten und es muss eine ausreichende Sauerstoffzufuhr und Atmung sichergestellt werden. Es sollte eine Magenspülung und die Verwendung von Aktivkohle erwogen werden. Eine Magenspülung sollte so bald wie möglich nach der oralen Einnahme durchgeführt werden. Eine Überwachung des Herzens und der Vitalfunktionen wird zusammen mit allgemeinen symptomatischen Maßnahmen empfohlen.
Eine EKG-Überwachung empfiehlt sich im Falle einer Überdosierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz/Bradyarrhythmien, bei Patienten mit begleitender Medikationen, die das QT-Intervall verlängern, oder bei Patienten mit verändertem Metabolismus, z.B. mit Leberfunktionsstörungen.
FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ATC-Code: N 06 AB 10
Wirkmechanismus
Escitalopram ist ein selektiver Inhibitor der Serotonin (5-HT) Wiederaufnahme mit hoher Affinität für die primäre Bindungsstelle. Es bindet sich auch an eine allosterische Stelle am Serotonintransporter mit einer 1000fach niedrigeren Affinität.
Escitalopram hat keine oder geringe Affinität zu einer Reihe von Rezeptoren, einschließlich 5-HT1A, 5-HT-2, DA D1 und D2--Rezeptoren, α-1-- α-2--, β-Adrenozeptoren, Histamin H1, Muskarin-cholinerge Rezeptoren, Benzodiazepin- und Opioidrezeptoren.
Die Hemmung der 5-HT Wiederaufnahme ist der einzige wahrscheinliche Wirkmechanismus, der die pharmakologischen und klinischen Effekte von Escitalopram erklärt.
Pharmakodynamische Wirkungen
In einer doppelblinden, placebokontrollierten EKG-Studie an gesunden Probanden betrug die Veränderung vom Ausgangswert in QTc (Fridericia-Korrektur) 4,3 ms (90 % CI: 2.2, 6.4) bei einer Dosis von 10 mg/Tag und 10,7 ms (90 % CI: 8.6, 12,8) bei einer supratherapeutischen Dosis von 30 mg/Tag (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 und 4.9).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Episoden einer Major Depression
Man hat herausgefunden, dass Escitalopram bei der Akutbehandlung der Episoden einer Major Depression in drei von vier doppelblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (8 Wochen) wirksam ist. In einer Langzeitstudie der Rückfall-Prävention wurden 274 Patienten, die während einer anfänglichen, 8 Wochen dauernden Open-Label-Behandlungsphase auf 10 oder 20 mg Escitalopram pro Tag angesprochen haben, für eine Fortsetzung mit derselben Dosis Escitalopram oder mit Placebo für bis zu 36 Wochen randomisiert. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten, die weiterhin Escitalopram erhielten, eine signifikant längere Zeit über die nächsten 36 Wochen hinaus bis zu einen Rückfall im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten.
Soziale Angststörung
Escitalopram war sowohl in drei Kurzzeitstudien (12 Wochen) als auch bei Respondern in einer 6-monatigen Studie zur Rückfallprävention bei sozialer Angststörung wirksam. In einer 24-wöchigen Dosisfindungsstudie wurde die Wirksamkeit von 5, 10 und 20 mg Escitalopram nachgewiesen.
Generalisierte Angststörung
Escitalopram erwies sich in Dosen von 10 und 20 mg/Tag als wirksam in vier von vier Placebo-kontrollierte Studien.
In gepoolten Daten aus drei ähnlich gestalteten Studien, die 421 Escitalopram-behandelte Patienten und 419 Placebo-behandelte Patienten umfasste, gab es 47,5 % bzw, 28,9 % Responder und bei 37,1 % bzw 20,8 % wurde eine Verbesserung erzielt. Eine anhaltende Wirkung wurde ab Woche 1 beobachtet.
Eine Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von Escitalopram 20 mg/Tag zeigte sich in einer 24- bis 76-wöchigen randomisierten Studie zur Langzeitwirksamkeit bei 373 Patienten, die während der anfänglichen 12-wöchigen Open-Label-Phase auf die Behandlung angesprochen hatten.
Zwangsstörungen
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie unterschieden sich 20 mg/ Tag Escitalopram auf der Y-BOCS Gesamtskala nach 12 Wochen von Placebo. Nach 24 Wochen waren 10 und 20 mg/Tag Escitalopram überlegen im Vergleich zu Placebo.
Eine Rückfallprävention wurde für 10 und 20 mg/Tag Escitalopram bei Patienten gezeigt, die in einer offenen Behandlungsphase über 16 Wochen auf Escitalopram angesprochen hatten und in eine 24‑wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Behandlungsphase eingeschlossen wurden.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption erfolgt fast vollständig und unabhängig von der Nahrungsaufnahme. (Die mittlere Zeit bis zur maximalen Konzentration (Mittelwert TMaximum) beträgt 4 Stunden nach einer multiplen Dosierung).
Die oralen Tropfen (Lösung) sind bioäquivalent mit den Escitalopram-Tabletten, und die absolute Bioverfügbarkeit von Escitalopram beträgt voraussichtlich etwa 80 % wie für Citalopram.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd,-β-/f) nach oraler Gabe beträgt etwa 12 bis 26 L/kg. Die Plasma-Protein-Bindung liegt unter 80 % für Escitalopram und seine wichtigsten Metabolite.
Biotransformation
Escitalopram wird in der Leber zu demethylierten und didemethylierten Metaboliten metabolisiert. Beide sind pharmakologisch aktiv. Alternativ kann der Stickstoff oxidiert werden, um den N-oxid-Metaboliten zu bilden. Sowohl der Ausgangsstoff als auch die Metaboliten werden zum Teil als Glukuronide ausgeschieden. Nach mehrfacher Dosierung betragen die mittleren Konzentrationen der Demethyl- und Didemethyl-Metaboliten in der Regel 28-31 % bzw. <5 % der Escitalopram-Konzentration. Die Biotransformation von Escitalopram zum demethylierten Metaboliten wird in erster Linie durch CYP2C19 vermittelt. Es ist ein Beitrag der Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 möglich.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½ β) nach einer Mehrfachdosierung beträgt etwa 30 Stunden und die orale Plasma-Clearance (Cloral) liegt bei 0,6 L/min. Die Hauptmetaboliten haben eine deutlich längere Halbwertzeit. Von Escitalopram und den wichtigsten Metaboliten wird angenommen, dass sie durch die Leber (metabolisch) und die Nierenwege mit dem größten Teil der Dosis als Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
Es besteht eine lineare Pharmakokinetik. Der Steady-State-Plasmaspiegel wird in ca. 1 Woche erreicht. Durchschnittliche Steady-State-Konzentrationen von 50 Nmol/L (Bereich 20 bis 125 Nmol/L) werden bei einer täglichen Dosis von 10 mg erreicht.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Escitalopram scheint bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten langsamer eliminiert zu werden. Die systemische Exposition (AUC) ist etwa 50 % höher bei älteren Menschen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten oder mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Kriterien A und B) war die Halbwertzeit von Escitalopram etwa doppelt so lang und die Exposition war etwa 60 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Mit racemischem Citalopram wurde bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion (CLCr 10-53 ml/min) eine längere Halbwertzeit und eine geringfügige Zunahme der Exposition beobachtet. Die Plasmakonzentrationen der Metaboliten wurden nicht untersucht, aber sie könnten möglicherweise erhöht sein (siehe Abschnitt 4.2).
Polymorphismus
Es wurde beobachtet, dass langsame Metabolisierer von CYP2C19 eine doppelt so hohe Plasmakonzentration von Escitalopram aufweisen wie schnelle Metabolisierer. Keine bedeutenden Veränderungen in der Exposition wurden bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 festgestellt (siehe Abschnitt 4.2).
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mit Escitalopram wurde keine komplette präklinische Testbatterie durchgeführt, da die Ergebnisse der toxikokinetischen und toxikologischen Brückenstudien mit Citalopram und Escitalopram an Ratten ein ähnliches Profil zeigten. Daher können sämtliche Informationen über Citalopram auf Escitalopram extrapoliert werden.
In vergleichenden Toxizitätsstudien an Ratten verursachten Escitalopram und Citalopram nach Behandlung über einige Wochen mit generell toxischen Dosierungen Kardiotoxizität einschließlich kongestiven Herzversagens. Die Kardiotoxizität schien eher mit den Plasmaspitzenkonzentrationen als mit der systemischen Exposition (AUC) zu korrelieren. Die Plasmaspitzenkonzentrationen bei Dosen, die keine Wirkung hervorriefen, waren höher (8‑fach) als die Exposition bei klinischer Anwendung, während die AUC-Werte für Escitalopram nur 3‑ bis 4‑mal so hoch waren wie bei klinischer Anwendung. Für Citalopram waren die AUC-Werte für das S-Enantiomer 6‑ bis 7‑mal höher als die Exposition bei klinischer Anwendung. Die Befunde stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem überhöhten Einfluss auf die biogenen Amine, d.h. sie sind sekundär zu den primären pharmakologischen Wirkungen und führen zu hämodynamischen Effekten (Verringerung des koronaren Blutflusses) und Ischämie. Jedoch ist der genaue Mechanismus der Kardiotoxizität bei Ratten nicht geklärt. Die klinische Erfahrung mit Citalopram und die Erfahrung aus klinischen Studien mit Escitalopram weisen nicht auf eine klinische Korrelation mit diesen Befunden hin.
Bei Ratten wurde nach längerer Behandlung mit Escitalopram und Citalopram in einigen Geweben, z.B. in der Lunge, den Nebenhoden und der Leber, ein erhöhter Gehalt an Phospholipiden beobachtet. Die Befunde in den Nebenhoden und der Leber wurden bei Expositionen, die ähnlich der beim Menschen waren, festgestellt. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Tieren wurde in Verbindung mit der Gabe von zahlreichen kationischen amphiphilen Arzneimitteln eine Akkumulierung von Phospholipiden (Phospholipidose) beobachtet. Ob dieses Phänomen für den Menschen irgendeine signifikante Bedeutung hat, ist nicht bekannt.
In der Studie zur Entwicklungstoxizität an Ratten wurden embryotoxische Effekte (vermindertes fötales Gewicht und reversible Verzögerung der Ossifikation) bei Expositionen beobachtet, die, bezogen auf den AUC-Wert, über der bei klinischer Anwendung erzielten Exposition lagen. Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate beobachtet. Eine prä- und postnatale Studie zeigte eine reduzierte Überlebensrate in der Laktationsphase bei Expositionen, die, bezogen auf den AUC-Wert, über der bei klinischer Anwendung erzielten Exposition lagen.
Bei höherer Exposition als beim Menschen haben Daten aus Tierstudien gezeigt, dass Citalopram zu einer Verminderung des Fertilitäts- und Geburtenindex, einer Verringerung der Nidation und abnormen Spermien führt.
Daten aus Tierstudien für Escitalopram liegen hierzu nicht vor.
FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Propylgallat (Ph.Eur.)
Citronensäure
Ethanol 96%
Natriumhydroxid
Gereinigtes Wasser
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach Anbruch:
Nicht über 25°C lagern.
Innerhalb von 8 Wochen aufbrauchen.
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Braunglasflasche mit kindergesichertem Verschluss mit Tropfer (LDPE)
Packungsgröße: 15 ml
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG
Pharmacare S.r.l.
Via Marghera, 29
20149 Mailand
Italien
F5 8. ZULASSUNGSNUMMER
86835.00.00
F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
[siehe Unterschrift]
F10 10. STAND DER INFORMATION
F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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