Cancernova ((Logo)) DIPROGENTA^®Creme/Salbe

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

DIPROGENTA^®Creme

DIPROGENTA^®Salbe

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 g DIPROGENTA Creme enthält:

0,64 mg Betamethasondipropionat,

1,67 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin)

1 g DIPROGENTA Salbe enthält:

0,64 mg Betamethasondipropionat,

1,67 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Creme/Salbe

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

DIPROGENTA Creme/Salbe ist indiziert bei lokalisierten, kleinflächigen Hauterkrankungen, die einer Behandlung mit einem stark wirksamen Glukokortikoid bedürfen bei gleichzeitiger Superinfektion mit Gentamicin-empfindlichen Erregern.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Soweit nicht anders verordnet, wird DIPROGENTA Creme/Salbe 1 - 2-mal täglich, bei Kindern einmal täglich angewendet. Die Häufigkeit kann im Verlauf der Besserung des Krankheitsbildes reduziert werden.

Art der Anwendung:

DIPROGENTA Creme/Salbe wird dünn auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen und leicht eingerieben.

Die behandelte Hautfläche sollte nicht mehr als 10 % der Körperoberfläche betragen. DIPROGENTA Creme/Salbe sollte bei Kindern nur kurzfristig und kleinflächig angewendet werden. Allgemein ist bei der Behandlung von Kindern mit Kortikoidpräparaten erhöhte Vorsicht geboten, da es im Vergleich zum Erwachsenen zu einer erhöhten Aufnahme des Kortikoids durch die kindliche Haut kommen kann.

Eine Behandlung unter Okklusivverband sollte wegen der Gefahr einer möglichen Resorption von Betamethasondipropionat ebenfalls vermieden werden.

DIPROGENTA Creme ist insbesondere für die Anwendung auf fettiger Haut bzw. zur Behandlung von nässenden Hauterkrankungen vorgesehen.

DIPROGENTA Salbe sollte auf trockener Haut angewendet werden.

Dauer der Anwendung:

Die Behandlungsdauer mit DIPROGENTA Creme/Salbe sollte wegen des Gehalts an Gentamicin 7 - 10 Tage, bei Kindern 7 Tage, nicht überschreiten.

Sobald klinisch vertretbar (d. h. dass entweder eine mit einem stark wirksamen Glukokortikoid behandlungsbedürftige Dermatose oder eine Superinfektion mit Gentamicin-empfindlichen Erregern nicht mehr vorliegt) sollte die Weiterbehandlung als Monotherapie mit einem Glukokortikoid (gegebenenfalls auch mit einem schwächer wirksamen topischen Glukokortikoid) bzw. einem Antibiotikum erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

DIPROGENTA Creme/Salbe darf nicht angewendet werden bei bekannter Über­empfindlichkeit gegen Betamethasondipropionat, Gentamicin oder einen der sonstigen Bestandteile von DIPROGENTA Creme/Salbe oder bei Überempfindlichkeit gegen andere Arzneistoffe vom Typ der Glukokortikoide bzw. Aminoglykosidantibiotika.

DIPROGENTA Creme darf zudem nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Chlorocresol.

DIPROGENTA Creme/Salbe ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

DIPROGENTA Creme/Salbe darf weiterhin nicht angewendet werden bei

• viralen Infekten einschließlich Impfreaktionen und Windpocken,

• Tuberkulose und Lues der Haut,

• Virusinfektionen der Haut (z. B. Herpes simplex, Herpes zoster),

• Rosacea und Rosacea-artiger Dermatitis,

• Dermatomykosen,

• ophthalmologischen Erkrankungen,

• gleichzeitiger systemischer Anwendung von Aminoglykosidantibiotika wegen der Gefahr toxischer Serumspiegel,

• fortgeschrittener Niereninsuffizienz,

• Säuglingen und Kleinkindern unter 1 Jahr.

DIPROGENTA Creme/Salbe ist nicht zur Anwendung im Gehörgang, am Auge und auf den Schleimhäuten bestimmt.

Luftdicht abschließende Verbände sollten nicht zur Anwendung kommen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Gentamicinhaltige Produkte wie DIPROGENTA Creme/Salbe sollten sorgfältig für die jeweilige Therapie ausgewählt werden. Sie sollten nur zur Anwendung kommen, wenn ein Ansprechen auf antiseptische Maßnahmen nicht zeitnah erfolgt, dieses nicht ausreichend ist bzw. die antiseptische Therapie kontraindiziert ist.

Die Applikation von DIPROGENTA Creme/Salbe im Gesichtsbereich sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Wegen einer möglichen Wirkstoffresorption sollte eine Langzeitbehandlung und/oder eine Anwendung auf großen Hautflächen vermieden werden.

Die Nebenwirkungen, die für systemisch angewendete Glukokortikoide berichtet werden, ein­schließlich der eingeschränkten Nebennierenrindenfunktion, können ebenso bei äußerlich angewendeten Glukokortikoiden nach systemischer Resorption auftreten. Dies gilt besonders für Kleinkinder und Kinder.

Die systemische Resorption von topisch applizierten Glukokortikoiden steigt im Allgemeinen mit der Wirkungsstärke der Glukokortikoide, der Anwendungsdauer, dem Ausmaß der behandelten Körperoberfläche und bei Behandlung von intertriginösen Hautarealen.

Die topische Anwendung von Gentamicin bei Hautinfektionen bringt das Risiko allergischer Reaktionen mit sich. Gentamicin ist ein Kontaktallergen mit einer individuellen Sensibi­li­sierungs­häufigkeit von etwa 1,4 % mit steigender Tendenz. Die Sensibilisierungsgefahr steigt mit zunehmender Therapiedauer. Zwischen Gentamicin und anderen Aminoglykosiden wie Neomycin und Kanamycin besteht Gruppenallergie. Die topisch akquirierte Gentamicin-Allergie schließt eine spätere systemische Anwendung von Gentamicin und anderen Amino­glykosiden aus (siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen und 4.8 Nebenwirkungen).

Gelegentlich führt die topische Anwendung von Antibiotika zu einem übermäßigen Wachstum nichtempfindlicher Erreger einschließlich Pilzen. In diesem Fall oder bei Auftreten von Hautirritationen, allergischen Reaktionen oder Superinfektionen sollte die Behandlung mit Gentamicin abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die systemische Resorption von topisch appliziertem Gentamicin kann bei Behandlung großflächiger Hautbezirke, insbesondere über längere Zeit oder bei Hautrissen, erhöht sein. Unter diesen Umständen ist, insbesondere bei Kindern, Vorsicht geboten, da die Möglichkeit besteht, dass Nebenwirkungen auftreten, die auch nach systemischer Anwendung von Gentamicin vorkommen.

Aufgrund der neuromuskulär blockierenden Wirkung von Aminoglykosiden bei systemischer Resorption ist Vorsicht geboten bei Patienten mit Myasthenia gravis, Parkinson, anderen Erkrankungen mit muskulärer Schwäche oder gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit neuromuskulär blockierender Wirkung.

DIPROGENTA Creme enthält Cetylstearylalkohol. Cetylstearyalkohol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

DIPROGENTA Creme/Salbe soll nicht auf Wunden oder Ulcera cruris aufgetragen werden.

Bei der Behandlung mit DIPROGENTA Creme/Salbe im Genital- oder Analbereich kann es wegen der Hilfsstoffe weißes Vaselin und dickflüssiges Paraffin bei gleichzeitiger Anwendung von Kondomen aus Latex zu einer Verminderung der Reißfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit von Kondomen kommen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der möglichen gegenseitigen Inaktivierung sollte DIPROGENTA Creme/Salbe nicht gleichzeitig zusammen mit anderen topischen Dermatika aufgetragen werden.

Gentamicin ist inkompatibel mit Amphotericin B, Heparin, Sulfadiazin und Betalaktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von DIPROGENTA Creme/Salbe bei Schwangeren vor.

Gentamicin durchdringt die Plazentaschranke und erreicht im fetalen Gewebe und in der Amnion­flüssigkeit messbare Konzentrationen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Betamethason zeigte in Tierversuchen nach systemischer und topischer Gabe embryo­toxische und teratogene Wirkungen. In Tierversuchen mit anderen Vertretern aus der Wirk­stoff­gruppe der Glukokortikoide sind als typische embryotoxische und teratogene Wirkungen u. a. Gaumenspalten, Skelettanomalien sowie intrauterine Wachstumsstörungen und Embryo­letalität festgestellt worden. Auch bei menschlichen Feten wird ein erhöhtes Risiko für orale Spaltbildungen bei der systemischen Anwendung von Glukokortikoiden während des ersten Trimenons diskutiert.

Tierstudien haben gezeigt, dass die Gabe von Glukokortikoiden in subteratogenen Dosen während der Schwangerschaft zu einem erhöhten Risiko für eine intrauterine Wachstums­verzögerung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder Stoffwechselkrankheiten im Er­wach­se­nen­alter und zu einer bleibenden Veränderung der Glukokortikoidrezeptordichte, des Neuro­transmitterumsatzes und des Verhaltens beiträgt.

Die Anwendung von DIPROGENTA Creme/Salbe während der Schwangerschaft ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ist eine Anwendung von Glukokortikoiden in der Schwangerschaft zwingend notwendig, sind Substanzen wie Hydrocortison, Prednison oder Prednisolon anzuwenden, da diese Substanzen durch das Enzym 11-ß-HSD in der Plazenta zu inaktiven Formen metabolisiert werden und die Plazenta deshalb bei diesen Stoffen einen wirksameren Schutz darstellt als bei den meisten synthetischen Glukokortikoiden.

Stillzeit

Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Es liegen keine Daten zum Übertritt von Betamethasondipropionat in die Muttermilch vor. Andere Glukokortikoide gehen in die Muttermilch über. Bei einer großflächigen oder langfristigen Anwendung soll DIPROGENTA Creme/Salbe deshalb nicht während der Stillzeit angewendet werden. Ein Kontakt des Säuglings mit den behandelten Hautpartien ist zu vermeiden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Brennen, Jucken, Irritationen, Trockenheit, Follikulitis, Hypertrichose, Steroid-Akne, akneähnlicher Hautausschlag, Änderungen der Hautpigmentierung, Rosacea-artige (periorale) Dermatitis Allergische Kontaktdermatitis, Erweiterung kleiner, oberflächiger Hautgefäße, Mazeration der Haut, Hautatrophie, Striae und Miliaria, transiente Irritationen (Erythem und Pruritus)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sekundärinfektionen

Mazeration der Haut, Sekundärinfektionen, Hautatrophie, Striae und Miliaria treten häufiger unter Okklusivverbänden auf.

Bei einer Behandlung großer Hautbezirke, unter Okklusivverband oder bei Langzeit­behandlung muss eine erhöhte systemische Resorption in Betracht gezogen werden.

Kinder sind aufgrund des größeren Verhältnisses Hautoberfläche zu Körpergewicht für eine Glukokortikoid-induzierte suppressive Wirkung auf die Hypothalamus-Hypophysen-Neben­nieren-Achse und für exogene Glukokortikoideffekte empfänglicher als erwachsene Patienten.

Bei Kindern, die Glukokortikoide äußerlich verabreicht bekamen, wurden eine Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, Cushing-Syndrom, Wachstums­ver­zö­ge­rung, verminderte Gewichtszunahme und Hirndrucksteigerung (intrakranielle Hyper­ten­sion) beobachtet.

Die Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse äußert sich bei Kindern durch einen niedrigen Plasmakortisolspiegel und das fehlende Ansprechen auf eine ACTH-Stimulation.

Die intrakranielle Hypertension äußert sich durch eine Vorwölbung der Fontanelle, Kopf­schmerzen und ein bilaterales Papillenödem.

Die topische Applikation von Gentamicin kann zu Störungen der Wundgranulation führen.

Weiterhin kann es auch nach äußerlicher Anwendung von Gentamicin gelegentlich zu oto-, vestibular- und nephrotoxischen Erscheinungen kommen, insbesondere bei wiederholter Anwendung von Gentamicin auf großflächigen Wunden.

DIPROGENTA Creme enthält Chlorocresol. Chlorocresol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9 Überdosierung

DIPROGENTA Creme/Salbe sollte nur in der empfohlenen Dosierung angewendet werden.

Symptome einer Überdosierung

Exzessive ausgedehnte Anwendung von topischen Glukokortikoiden (chronische Über­dosierung oder Missbrauch) kann zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Funktion mit der Folge einer sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz führen.

Weiter können Symptome einer überhöhten Anwendung von Glukokortikoiden auftreten einschließlich des Cushing-Syndroms.

Therapie

Wenn DIPROGENTA Creme/Salbe aus Versehen eingenommen wurde oder zu große Mengen bzw. über einen zu langen Zeitraum angewendet wurden, sollte sofort der Arzt darüber informiert werden.

Eine angemessene symptomatische Behandlung ist einzuleiten.

In der Regel sind akute Symptome des Hyperkortizismus reversibel.

Elektrolytstörungen sind gegebenenfalls zu behandeln.

In Fällen von chronischer Toxizität ist ein schrittweises Absetzen des Glukokortikoids zu empfehlen.

Wurde eine Anwendung vergessen, so sollte sie sobald wie möglich nachgeholt und anschließend der gewohnte Anwenderrhythmus wieder aufgenommen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Kombination aus einem Glukokortikoid und einem Aminoglykosidantibiotikum.

ATC-Code

D07C C01

Angaben zu Betamethason

Betamethasondipropionat ist ein synthetisches Glukokortikoid und wird lokal angewendet.

Betamethason, ein Derivat des Prednisolon, zeigt hohe Glukokortikoidaktivität und nur ge­ringe Mineralokortikoidwirkung. Glukokortikoide zur lokalen Anwendung wie Betamethason­dipropionat sind vornehmlich wegen ihrer antientzündlichen, juck­reiz­lindernden und vaso­konstrik­tiven Wirkung zur Behandlung von Glukokortikoid-empfindlichen Dermatosen angezeigt.

Zum pharmakodynamischen Vergleich der Wirksamkeit zwischen Betamethasondipropionat und verschiedenen bekannten fluorierten topischen Glukokortikoiden kann u. a. der McKenzie Vasokonstriktionstest herangezogen werden. In einem Test zeigte Betamethason­dipropionat eine signifikant höhere Abblassungsrate (p < 0,05) als Fluocinolonacetonid, Fluocortoloncapronat, Flumethasonpivalat und Betamethasonvalerat.

Angaben zu Gentamicin

Gentamicin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin C₁, C_1aund C₂dar.

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Protein­biosynthese durch Interaktion mit der ribosomalen RNS und nachfolgend fehleranfälligem Aminosäureeinbau während der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximal erreichter Konzentration am Wirkort (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

• Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen nur gelegentlich als Ursache einer Resistenz vor.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Gentamicin und anderen Amino­glykosid­antibiotika.

Grenzwerte

Die Testung von Gentamicin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	2 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 4 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Pharmakokinetik im Serum.

Diese Daten basieren hauptsächlich auf den tatsächlich erreichten pharmakokinetischen Serumwerten. Für die topischen Präparationen von Gentamicin haben die vorliegenden EUCAST-Grenzwerte jedoch keine Bedeutung, da mit der Creme-/Salbenapplikation lokale Antibiotikakonzentrationen erreicht werden, die 250-500-fach über diesen Grenzwerten liegen. Durch die hohen Antibiotikakonzentrationen am Wirkort ist die Entwicklung von Resistenzen bei der lokalen Anwendung von Diprogenta Creme/Salbe unwahrscheinlich. In einer multizentrischen in-vitro-Studie zur Bestimmung der Resistenzsituation bei Hautkeimen gegenüber Gentamicin erwiesen sich alle untersuchten S. aureus-Isolate und S. pyogenes-Isolate ab einer Konzentration von 128 mg/l als sensibel. Da mit der Creme- bzw. Salben­for­mu­lierung Konzentrationen von bis zu 1000 mg/l erreicht werden, konnten somit keine S. aureus- und S. pyogenes-Stämme mit einer Resistenz gegenüber Gentamicin gefunden werden.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwer­wie­gen­den Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten aus parenteraler Anwendung der letzten 6 Jahre aus nationalen Resistenz­über­wachungs­projekten und -studien (Stand: 11.12.2008). Gesondertes Datenmaterial bezüglich der topischen Applikation liegt nicht vor:

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) Staphylococcus saprophyticus° Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli# Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen) Serratia liquefaciens° Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent) Staphylococcus epidermidis+ Staphylococcus haemolyticus+ Staphylococcus hominis Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Acinetobacter baumanii Citrobacter freundii Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp.§ Streptococcus spp.§ Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Mikroorganismen Bacteroides spp. Clostridium difficile Andere Mikroorganismen Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

^§ Klinische Wirksamkeit für die Therapie der Enterokokken- und Streptokokken-Endokarditis in Kombination mit Penicillin belegt, wenn keine hochgradige Resistenz (Enterokokken) vorliegt.

^#Auf Intensivstationen liegt die Resistenzrate bei ≥ 10 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von topisch angewendeten Glukokortikoiden nach der Penetration der Haut verläuft ähnlich der systemisch angewendeter Glukokortikoide.

Glukokortikoide werden an Plasmaproteine in unterschiedlichem Maße gebunden, haupt­sächlich in der Leber metabolisiert und in der Regel über die Nieren ausgeschieden.

Wird Betamethasondipropionat Nagern intravenös appliziert, so werden die Substanz und ihre Metaboliten mit den Faeces ausgeschieden. Die Substanz wird somit in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden.

Als Hauptmetaboliten wurden Betamethason-17-propionat und 6-Hydroxybetamethason-17-propionat gefunden.

Im Humanversuch konnte festgestellt werden, dass erst bei einer Anwendung von über 60 g DIPROGENTA Creme/Salbe pro Tag auf großen Teilen der Körperoberfläche über einen Zeitraum von 4 Wochen bei Psoriasis oder atopischem Ekzem ein vorübergehendes Absinken des Plasmakortisolspiegels auftrat.

Der Wirkstoff Gentamicin kann parenteral oder lokal angewendet werden. Er ist aufgrund einer nur minimalen enteralen Resorption für die orale Anwendung nicht angezeigt. Die Meta­bolisierung topisch angewendeter Antibiotika nach Penetration der Haut folgt grund­sätzlich dem selben Schema wie bei parenteral angewendeten.

Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg Gentamicin/kg Körpergewicht werden nach 30 - 60 Minuten mittlere maximale Gentamicin-Konzentrationen von 3,5 - 6,4 mg/l gemessen. Die Halb­wertszeit liegt bei ca. 2 Stunden während der ersten 8 - 12 Stunden, danach wird Gentamicin langsam mit einer Halbwertszeit von 100 - 150 Stunden aus tiefen Kom­par­ti­men­ten abgegeben. Die Ausscheidung erfolgt ausschließlich renal durch glomeruläre Filtration in unveränderter und biologisch aktiver Form.

Nach topischer Applikation von Gentamicin-Zubereitungen beträgt die dermale Resorp­tionsrate von Gentamicin bei intakter Haut aus einer 0,1%igen Cremezubereitung ca. 2 % der aufgetragenen Menge, aus einer 0,1%igen Salben-Zubereitung etwa 0,5 %.

Aus Wunden werden pro cm²Wundfläche aus einer Cremezubereitung durchschnittlich 6,9 µg, aus einer Salbenzubereitung 1,5 µg Gentamicin resorbiert. Diese Wirkstoff-Dosen können Serumkonzentrationen bis 1 µg/ml ergeben, die etwa 10 % der minimalen toxischen Spiegel entsprechen. Bei Brandverletzungen wurden nach topischer Gentamicin-Therapie Serum­spiegel zwischen 3 und 4,3 µg/ml festgestellt.

Aufgrund des bei Aminoglykosiden bedeutsamen enzymatischen Resistenzmechanismus gibt es eine Vielzahl inkompletter, einseitig gerichteter, aber auch kompletter Parallel­re­sis­ten­zen zwischen den Keimen und den verschiedenen Aminoglykosidantibiotika.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Gentamicin ist wie alle Aminoglykosidantibiotika potentiell oto- und nephrotoxisch.

Basierend auf den konventionellen Studien zum akuten toxischen Potential von Beta­meth­ason­dipropionat lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von DIPROGENTA Creme/Salbe für den Menschen erkennen.

Betamethasondipropionat

Tierart Applikationsart LD₅₀* (mg/kg)

Maus peroral 2 000

Ratte peroral 6 000

* Berechnet als freies Betamethason

Gentamicin

Tierart Applikationsart LD₅₀(mg/kg)

Maus subkutan 485

peroral 9 050

intraperitoneal 430

intravenös 75

Ratte subkutan 850

peroral >20 000

intraperitoneal 980

intravenös 19

Kaninchen subkutan 1 230

intraperitoneal 1 350

intravenös 81

Chronische Toxizität

Betamethasondipropionat

Untersuchungen zur chronischen und subchronischen Toxizität von Betamethason­dipropionat zeigten bei oraler und dermaler Applikation dosisabhängige Symptome einer Gluko­kortikoidüberdosierung (z. B. erhöhte Serumglukose- und Cholesterinwerte, Abnahme der Lymphozyten im peripheren Blut, Knochenmarksdepression, atrophische Veränderungen in Milz, Thymus und Nebennieren sowie verminderte Körpergewichtszunahme).

Gentamicinsulfat

Zur subakuten und chronischen Toxizität von Gentamicin liegen eine Reihe von Daten zur systemischen Wirkung vor. Wie alle Aminoglykosidantibiotika ist auch Gentamicin potentiell oto- und nephrotoxisch. Bisherige in-vitro-Tests mit Gentamicin ergaben keine Hinweise auf ein klinisch relevantes genotoxisches Potential.

Systemische Nebenwirkungen sind nach den bisherigen Erfahrungen bei topischer, be­stimmungs­gemäßer Applikation im Allgemeinen nicht zu erwarten. Bei ausgedehnten Wund­flächen und langfristiger Anwendung besteht durch die erhöhte Resorption die Gefahr des Auf­tretens von toxischen Serumspiegeln, insbesondere bei gleichzeitiger systemischer Therapie und Niereninsuffizienz.

Mutagenität

In bisherigen Untersuchungen zeigten Gentamicin und Glukokortikoide keine mutagenen Wir­kungen. Langzeitstudien zur Überprüfung eines kanzerogenen Potentials liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Betamethasondipropionat zeigte in Tierversuchen teratogene Wirkungen (z. B. Gaumen­spalten, Skelettanomalien, Untergewicht, Embryoletalität). Untersuchungen zur peri- und postnatalen Toxizität sowie zur Fertilität wurden nicht durchgeführt.

Gentamicin zeigte bei Ratten nach i.m. Verabreichung sehr hoher Dosen (75 mg/kg KG) zu ver­schiedenen Zeitpunkten der Gestation eine transplazentare Nierentoxizität. Bei Meer­schweinchen führte die tägliche i.m. Gabe von 4 mg/kg KG Gentamicin von Tag 48 bis 54 der Gestation zu einer vorübergehenden transplazentaren Nierentoxizität. Von anderen Amino­glykosiden ist bekannt, dass sie zu einer Innenohrschädigung des Fetus führen können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

DIPROGENTA Creme

Weißes Vaselin

Dickflüssiges Paraffin

Cetylstearylalkohol (Ph. Eur.)

Cetomacrogol 1000

Chlorocresol

Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat

Phosphorsäure 85 %/Natriumhydroxidlösung 5 %

Gereinigtes Wasser

DIPROGENTA Salbe

Weißes Vaselin

Dickflüssiges Paraffin

6.2 Inkompatibilitäten

Licht, Oxidationsmittel und stark alkalisch reagierende Verbindungen führen zu einer Zer­setzung des Glukokortikoids.

Gentamicinsulfat ist unverträglich mit anionischen Hilfsstoffen (z. B. wasserhaltige hydro­phile Salbe DAB 10).

Wegen möglicher gegenseitiger Inaktivierung sollte DIPROGENTA Creme/Salbe nicht gleich­zeitig zusammen mit anderen topischen Dermatika aufgetragen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

DIPROGENTA Creme

Im ungeöffneten Behältnis:

36 Monate

Nach dem ersten Öffnen:

3 Monate

DIPROGENTA Salbe

Im ungeöffneten Behältnis:

36 Monate

Nach dem ersten Öffnen:

3 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

DIPROGENTA Creme

Tube mit 20 g (N1) Creme.

DIPROGENTA Salbe

Tube mit 20 g (N1) Salbe.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Parallelimport

Cancernova GmbH

onkologische Arzneimittel

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Telefon: 0 89/64186-109

Fax: 0 89/64186-130

Deutschland

Hersteller

Schering-Plough A.Φ.B.E.E.

63 Agiou Dimitriou

174 56 Alimos

Griechenland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

DIPROGENTA Creme

68937.00.00

DIPROGENTA Salbe

68936.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

09. November 2007

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2010

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig