1. Bezeichnung des Arzneimittels

Diursan^®

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe:

Hydrochlorothiazid/Amiloridhydrochlorid

1 Tablette enthält 5,68 mg Amiloridhydro­chlorid 2 H₂O (entsprechend 5 mg Amilorid­hydrochlorid), 50 mg Hydrochlorothiazid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Diursan ist eine beidseitig flache, orangeweiße Tablette mit einseitiger Bruchrille und Facettenrand.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Arterielle Hypertonie

- Kardiale und hepatische Ödeme

Das Kombinationspräparat Diursan wird nur bei Patienten empfohlen, bei denen eine Verminderung von Kaliumverlusten an­gezeigt ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

Arterielle Hypertonie:

Zu Behandlungsbeginn 1mal ½ Tablette Diursan (entsprechend 25 mg Hydrochloro­thiazid und 2,5 mg Amiloridhydrochlorid) täglich.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 1mal 12,5 mg Hydrochlorothiazid und 1,25 mg Amiloridhydrochlorid täglich.

Kardiale und hepatische Ödeme:

Zu Behandlungsbeginn 1mal ½ bis 1 Ta­blette Diursan (entsprechend 25 mg Hydrochloro­thiazid und 2,5 mg Amiloridhydrochlorid bis 50 mg Hydrochlorothiazid und 5 mg Amiloridhydrochlorid) täglich.

Falls erforderlich, kann die Dosis auf maxi­mal 2 Ta­bletten Diursan (entsprechend 100 mg Hydrochlorothiazid und 10 mg Amilorid­hydrochlorid) täglich erhöht werden.

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte Diursan der Einschränkung entsprechend dosiert werden.

Bei schwer kardial dekompensierten Patien­ten (Patienten mit ausgeprägter Wasserein­lagerung infolge Herzmuskelschwäche) kann die Resorption von Diursan deutlich einge­schränkt sein.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit nach den Mahlzeiten einzuneh­men. Die Einnahme erfolgt bei Einmalgabe morgens. Bei höheren Dosierungen kann die Einnahme auch in Einzeldosen über den Tag verteilt erfolgen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte Diursan ausschleichend abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Diursan darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide (Kreuzreaktionen)

• schweren Nierenfunktionsstörungen (aku­tes Nierenversagen oder Niereninsuffi­zienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml)

• Hyperkaliämie

• Hypokaliämie

• Hyponatriämie

• Hypovolämie

• Hyperkalziämie

• Gicht.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• Hypotonie

• zerebrovaskulären Durchblutungsstörun­gen

• koronarer Herzkrankheit

• Patienten mit manifestem oder latentem Diabetes mellitus

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min und/oder Serum-Kreatinin zwischen 1,8 - 1,5 mg/100 ml)

• Patienten mit eingeschränkter Leberfunk­tion

• Prädisposition für eine respiratorische oder metabolische Azidose.

Bei Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Diursan un­wirksam und, da die glomeruläre Filtrations­rate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. Spiro­nolacton, Triamteren) oder Kaliumsalzen sollte wegen erhöhter Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie vermieden werden.

Über die Sicherheit der Anwendung von Di­ursan bei Kindern liegen keine aus­reichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Diursan aus­zuschließen.

Hinweise:

Die Therapie sollte abgebrochen werden, so­bald eine der oben genannten Gegenanzeigen bzw. eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt:

• Überempfindlichkeitsreaktionen

• therapieresistente Stoffwechselentgleisung

• ausgeprägte orthostatische Regulationsstö­rungen

• ausgeprägte gastrointestinale Beschwer­den

• ausgeprägte zentralnervöse Störungen

• Pankreatitis

• akute Cholezystitis

• Blutbildveränderungen (Anämie, Leuko­penie, Thrombozytopenie)

• Auftreten einer Vaskulitis

• Verschlimmerung einer bestehenden Kurz­sichtigkeit.

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Aus­druck eines Anstiegs des Renins mit der Fol­ge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

Während einer Langzeittherapie mit Diursan sollten die Serumelektrolyte (Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium), die harn­pflichtigen Substanzen (Serumkreatinin und Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyzeride) sowie der Blutzucker, ggf. auch die Serumharnsäure und die Transaminasen regelmäßig kontrolliert werden.

Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombo­zyten sowie das Blutbild und Differenzial­blutbild bestimmt werden.

Diursan muss vor einer Prüfung der Neben­schilddrüsenfunktion und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glukose­toleranztests abgesetzt werden.

Die Anwendung von Diursan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diursan nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Diursan kann durch andere Diuretika, blutdrucksen­kende Arzneimittel, Beta-Rezeptorenblocker, Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizykli­sche Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden.

Unter Behandlung mit Diursan besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungs­beginn das Risiko eines massiven Blut­druckabfalls sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine Diuretikabehand­lung sollte daher 2 – 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Salicylate und andere nichtsteroidale Anti­phlogistika (z.B. Indometacin) können die antihypertensive und antidiuretische Wir­kung von Diursan vermindern. Bei hoch­dosierter Salicylateinnahme kann die toxi­sche Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patien­ten, die unter Diursan-Therapie eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleich­zeitige Gabe von nichtsteroidalen An­tiphlogistika ein akutes Nierenversagen aus­lösen.

Bei zusätzlicher Gabe von Indometacin, ACE-Hemmern, anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. Triamteren, Spironolac­ton) oder Kaliumsalzen erhöht sich die Ge­fahr des Auftretens einer Hyperkaliämie.

Die Wirkung von Insulin oder oralen Anti­diabetika, harnsäuresenkenden Arzneimitteln sowie Noradrenalin und Adrenalin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diursan abgeschwächt werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auf­treten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Diursan und Betarezeptoren­blockern.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirk­samen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter Diursan-Therapie ent­wickelnden Hypokaliämie und/oder Hypo­magnesiämie die Empfindlichkeit des Herz­muskels gegenüber herzwirksamen Glyko­siden erhöht ist und die Wirkungen und Ne­benwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden. Durch den Wirkstoff Amiloridhydrochlorid kann die Wirkung von herzwirksamen Glykosiden jedoch auch herabgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Diursan und kaliuretischen Diuretika (z.B. Furo­semid), Glukokortikoiden, ACTH, Carben­oxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Sali­cylaten oder Laxantien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostati­ka (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochen­markstoxizität (insbesondere Granulozytope­nie) zu rechnen.

Die gleichzeitige Gabe von Diursan und Lithium führt über eine verminderte Li­thiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Li­thiums.

Die Wirkung von curareartigen Muskelrela­xantien kann durch Diursan verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Diursan vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behand­lung mit Diursan informiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Cholesty­ramin oder Colestipol vermindert die Re­sorption des Hydrochlorothiazid-Anteils von Diursan.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyl­dopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen den Hydro­chlorothiazid-Anteil von Diursan beschrie­ben worden.

Die Ausscheidung von Chinidin kann ver­mindert und seine Wirkung dadurch verstärkt werden. Narkotika und Pentoxifyllin können die blutdrucksenkende Wirkung von Diursan verstärken.

Das Risiko schwerer Überempfindlich­keitsreaktionen auf den Wirkstoff Allo­purinol ist bei gleichzeitiger Einnahme von Diursan erhöht und die Wirkung von Allo­purinol ist vermindert.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Trimetho­prim-Sulfonamid-Kombinationspräparaten und mit Diuretika, insbesondere vom Thiazid-Typ, besteht bei älteren Patienten ein erhöhtes Risiko einer thrombozytopenischen Purpura.

Bei Kombination von Vitamin D-Präparaten und Calciumpräparaten mit Thiaziden kann es zu einer Hypercalciämie kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Diursan darf in der Stillzeit nicht ange­wendet werden, da für Amilorid keine Un­tersuchun­gen zur Milchgängigkeit vorliegen und Hydrochlorothiazid die Milchproduktion hemmen kann (s. a. Ziffer 4.4 und 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrol­le. Dieses Arzneimittel kann auch bei be­stimmungsgemäßem Gebrauch das Reak­tionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschi­nen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Dies gilt in verstärktem Maße bei Behand­lungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparate­wechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­kohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Bei langfristiger, kontinuierlicher Anwen­dung von Diursan kann es zu Störun­gen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, ins­besondere zur Hyperkaliämie und Hypo­natriämie, ferner zur Hypochlorämie und Hypomagnesiämie sowie in seltenen Fällen zu einer Hypokaliämie kommen. Störungen im Säure-Basen-Haushalt sind möglich.

Bei hoher Dosierung können übermäßige, auf die verstärkte Diurese zurückzuführende Flüssigkeits- und Natriumverluste auftreten, die sich als Mundtrockenheit und Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskel­schmerzen und Muskelkrämpfe (z.B. Wa­denkrämpfe), Kopfschmerzen, Nervosität, Herzklopfen, Hypotonie, orthostatische Re­gulationsstörungen und Synkopen äußern können. Bei exzessiver Diurese kann es in­folge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nie­renversagen sowie als Folge der Hämokon­zentration - insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patien­ten - zu Thrombosen und Embolien kom­men. Als Begleiterscheinungen einer Hyperkali­ämie können Müdigkeit, Schwächegefühl, Ver­wirrtheitszustände, Parästhesien und schlaffe Paralysen sowie eine Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen auftre­ten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Mü­digkeit, Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Par­ästhesien, Paresen, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteo­rismus und Herzrhythmusstörungen kom­men. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zu einem paraly­tischen Ileus und zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.

EKG-Veränderungen und gesteigerte Glyko­sidempfindlichkeit können auftreten. Hyper­magnesiurien sind häufig und äußern sich nur gelegentlich als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobili­siert wird.

Häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig treten unter Diursan Hyper­glykämie und Glukosurie bei Stoffwechsel­gesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Pa­tienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsel­lage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich bemerkbar machen.

Gelegentlich kann ein reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harn­stoff) im Serum beobachtet werden. Häufig kommt es zur Erhöhung der Serum­lipide (Cholesterin, Triglyzeride).

Gelegentlich wurden Appetitlosigkeit und Magen-Darm-Beschwerden (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) beobachtet.

Unter der Behandlung mit Diursan können in seltenen Fällen allergische Haut­reaktionen (z.B. Erythem, photoallergisches Exanthem, Urtikaria, Juckreiz) eine akute in­terstitielle Nephritis, ein cholestatischer Ik­terus, eine Vaskulitis, eine Leukopenie, häufiger Thrombozytopenien und in Einzel­fällen ein kutaner Lupus erythematodes oder eine aplastische Anämie auftreten.

Ebenfalls selten kann es zu Potenzstörungen, geringgradigen Sehstörungen (z.B. ver­schwommenes Sehen, Xanthopsie) sowie zu einer Einschränkung der Bildung von Trä­nenflüssigkeit kommen. Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.

Des weiteren wurden pectanginöse Be­schwerden, Tachykardien, Dysurie, Nykt­urie, Polyurie, Pollakisurie, evtl. verbunden mit Inkontinenz, Depressionen, vermehrtes Schwitzen, Geschmacksstörungen und ein Anstieg der Leberwerte (GOT, GPT) sowie bei einem Patienten mit partiellem Herz­block die Entwicklung eines kompletten Blocks beobachtet.

Unter Amiloridhydrochlorid wurde die Akti­vierung eines wahrscheinlich vorbestehen­den peptischen Ulkus berichtet.

Durch den Anteil an Hydrochlorothiazid kann es zu einer Hyperkalziämie und zu Anaphylaxie sowie zu anaphylaktoiden Re­aktionen kommen. Bei plötzlichem Auf­treten von Krankheitserscheinungen wie Nesselaus­schlag (Urtikaria), Juckreiz, gene­ralisierter Hautrötung mit Wärmegefühl, Fieber, Krämpfen der Bronchial- (aller­gisches Asthma) und der Darmmuskulatur, ist unver­züglich der Arzt aufzusuchen, da Herz­rhythmusstörungen und Kreislaufver­sagen (anaphylaktischer Schock) resultieren kön­nen. Außerdem kann es zu Arznei­mittelfie­ber, Purpura sowie zu einer Agra­nulozytose kommen. Hyperamylasämien und Pankreati­tiden, z.T. hämorrhagisch, sind gelegentlich aufgetreten, bei vorbestehender Cholelithia­sis kann eine akute Cholezystitis auftreten.

Infolge Bildung von Antikörpern gegen Hy­drochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämoly­tische Anämie beobachtet.

Unter Hydrochlorothiazid wurde in seltenen Fällen das Auftreten einer akuten intersti­tiellen Pneumonie berichtet. Beim Auftreten von Krankheitszeichen wie Brustschmer­zen, Atemnot, u.U. begleitet von Schock, Fieber und Schüttelfrost oder Magen-Darm-Beschwerden ist sofort der Arzt aufzu­suchen.

In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftre­tendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion ge­genüber Hydrochlorothiazid wird angenom­men (systemische anaphylaktische Reaktion durch zirkulierende Immunkomplexe). Gele­gentlich wurde über Dyspnoe, selten über verstopfte Nase und Gelenkschmerzen be­richtet.

In Einzelfällen wurden beschrieben: hepa­tische Enzephalopathie bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen; Glaukom, Tinnitus, Speicheldrüsenentzündung, Bla­senspasmen, Haarausfall, Husten. Ferner: schwere Hautreaktionen mit lebensbedroh­lichen Allgemeinreaktionen (Lyell-Syndrom, Erythema exsudativum multi­forme (Ste­vens-Johnson-Syndrom, ex­foliative Derma­titis). Beim Auftreten von ersten Anzeichen dieser schweren Haut­reaktionen wie Haut­ausschlag mit Bla­senbildung, Ekzem, Ery­them, schwerem Krankheitsgefühl mit grippe­artigen Er­scheinungen wie Gelenk­schmer­zen, Schüttelfrost und Fieber ist un­verzüglich der Arzt aufzusuchen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chroni­scher Überdosierung ist vom Ausmaß des Volumenverlustes und der Elektrolytstörun­gen (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatri­ämie) abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüs­sigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskel­schmerzen und Muskelkrämpfen (z.B. Wa­denkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulations­störungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation können Hämokonzentratio­nen, Konvulsionen, Kreislaufkollaps, Ver­wirrtheitszustände, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder Nierenversagen auf­treten. Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, all­gemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kar­diovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blut­druckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten. Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus und zu Bewusstseinsstö­rungen führen. Durch den Amiloridhydro­chlorid-Anteil von Diursan kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Diursan umgehend abgesetzt werden. Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Er­brechen, Magenspülung) oder resorptions­mindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Diursan zu vermindern. In schweren Fällen müssen unter intensiv­medizinischen Bedingungen die vitalen Pa­rameter überwacht sowie wiederholt Kon­trollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden. Gegebenenfalls sind auch Kontrol­len des Blutzuckers sowie der harnpflichti­gen Substanzen angezeigt. Therapeutische Maßnahmen:

• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azi­dose Substitution mit Kaliumhydrogen­carbonat.

• bei Hyperkaliämie:

weitere Kaliumzufuhr unterbinden

• Glukose-Insulin-Infusion (ggf. unter Zu­satz von Natriumhydrogencarbonat)

• Ionenaustauscher oral oder rektal (z.B. Resonium A, Sorbisterit)

• Hämo- oder Peritonealdialyse bei Patien­ten mit Niereninsuffizienz

• bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

• bei Azidose: Hydrogencarbonat-Infusion.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Pyrazinkarbonylguanidin-Thiazid-Kombina­tion. Kaliumbewahrendes Antihypertonikum und Diuretikum.

ATC-Code: C03EA41

a) Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harn­fluss vergrößert. Thiazid-Diuretika hemmen vorwiegend im distalen Tubulus die Natri­umrückresorption, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausge­schieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung. Durch Hydrochlo­rothiazid nimmt auch die Kaliumausschei­dung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschie­den werden, wodurch der Harn alkalisiert wird. Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothia­zid wird die Kalziumausscheidung über die Niere reduziert, sodass eine Hyperkalziämie resultieren kann. Bei hypertensiven Patien­ten hat Hydrochlorothiazid einen blutdruck­senkenden Effekt. Der Mechanismus ist bis­lang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u.a., dass die gefäßtonusmindernde Wir­kung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natrium-Konzentration in der Gefäß­wand mit der Folge einer verringerten An­sprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/ oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem oder ADH-sensi­blem Diabetes insipidus wirkt Hydrochloro­thiazid antidiuretisch. Die diuretische Wirk­dauer beträgt dosisabhängig 10 - 12 Stunden, die antihypertensive Wirk­dauer bis zu 24 Stunden.

b) Amiloridhydrochlorid

Das schwach diuretisch wirkende, kalium­sparende Diuretikum Amiloridhydrochlorid reduziert am distalen Teil des Nephrons den Austausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, sodass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert. Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azi­dose. Durch vermehrte Wasser- und Na­triumelimination wirkt Amiloridhydrochlo­rid schwachantiödematös. Die blutdrucksen­kende Wirkung von Amiloridhydrochlorid beruht vermutlich initial auf einer Vermin­derung des Extrazellularvolumens und später auf einer Senkung der Natriumkonzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erre­gung ist vermindert. Das Wirkungsmaxi­mum ist nach ca. 6 Stunden erreicht; die Wir­kungsdauer beträgt bis zu 24 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

a) Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Appli­kation zu ca. 80 % aus dem Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Die systemische Verfüg­barkeit beträgt ca. 70 %. Maximale Plasma­spiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stun­den gemessen. Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg. Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausge­schieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 6 - 8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal nieren­insuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 1 - 2 Stunden ein.

b) Amiloridhydrochlorid

Amiloridhydrochlorid wird nach oraler Applikation zu etwa 50 % aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert, die systemische Verfügbarkeit beträgt ebenfalls 50 %. Maxi­male Plasmaspiegel werden nach 3 - 4 Stun­den gemessen.

Die Plasmaproteinbindung von Amiloridhy­drochlorid ist gering; das relative Vertei­lungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg. Amilorid­hydrochlorid wird in der Leber nicht meta­bolisiert, die Ausscheidung der unveränder­ten Substanz erfolgt über die Nieren. Oral appliziert wird Amiloridhydrochlorid zu et­wa gleichen Teilen mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei nor­maler Nierenfunktion zwischen 6 und 9 Stunden. Sie ist bei eingeschränkter Nieren­funktion deutlich verlängert (z.B. bei einer Kreatinin-Clearance von 20 ml/min. auf ca. 70 Std.; siehe auch „4.3 Gegenanzeigen“). Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 2 Stunden ein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die Prüfungen der akuten Toxizität von Hy­drochlorothiazid und Amilorid im Tierver­such haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Ziffer 4.9).

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier mit Amilorid ergaben keine Hin­weise auf toxische Effekte. In Unter­suchungen zur subchronischen und chroni­schen Toxizität am Tier mit Hydrochlorothi­azid zeigten sich außer Veränderungen im Elek­trolytgleichgewicht keine auffälligen Befun­de.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Die vorliegende Mutagenitätsprüfung zu Amilorid ist negativ, reicht aber aufgrund ihres geringen Umfangs für eine ab­schlie­ßende Bewertung nicht aus. In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäu­sen mit Amilorid ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial. Lang­zeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorer­zeugendes Potenzial von Hydrochlorothiazid.

d) Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an verschiedenen Tierspe­zies mit Amilorid ergaben keine Hinweise auf embryonale Missbildungen. Hydrochlo­ro­thiazid passiert im Tierversuch die Pla­zenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Beim Men­schen liegen Erfahrungen mit der Anwen­dung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugebo­renen eine Thrombozytopenie ausgelöst wer­den kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolyt-Haushalts der Schwangeren auf den Feten sind möglich. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellu­lose, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Talkum, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Farbstoffe: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet wer­den.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25 C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Folie/Aluminiumfolie – Blister oder Verbundfolienbeutel.

Packungen mit 25 Tabletten (N1)

Packungen mit 50 Tabletten (N2)

Packungen mit 100 Tabletten (N3)

Anstaltspackung mit 5000 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel. Nr.: 04721-606-0

Fax Nr.: 04721-606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer

5393.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

26.03.1985/19.03.2002

10. Stand der Information

September 2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig