Dobutamin Claris 12,5 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dobutamin 12,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 12,5 mg Dobutamin (entsprechend 14,01 mg Dobutaminhydrochlorid).

Eine 20 ml-Ampulle enthält 250 mg Dobutamin (entsprechend 280,2 mg Dobutaminhydrochlorid).

Sonstige Bestandteile:

1 ml enthält 0,15 mg Natriummetabisulfit.

20 ml enthalten 3,0 mg Natriummetabisulfit.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Klare, farblose oder schwach gelbe Lösung pH-Wert zwischen 2,5 und 4,0

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Dobutamin wird bei Erwachsenen angewendet, bei denen die Behandlung eines verminderten Herzzeitvolumens meist in Verbindung mit Myokardinfarkt, chirurgischem Eingriff am offenen Herzen, Kardiomyopathie, septischem Schock und kardiogenem Schock eine positiv inotrope Unterstützung erfordert.

Dobutamin kann auch für kardiologische Stresstests eingesetzt werden, wenn ein Belastungs-EKG nicht möglich ist.

Kinder und Jugendliche

Dobutamin ist bei allen pädiatrischen Altersklassen (Neugeborene bis zum Alter von 18 Jahren) indiziert zur inotropen Unterstützung bei geringem Herzzeitvolumen mit Hypoperfusion, die aus dekompensiertem Herzversagen, nach Herzchirurgie, Kardiomyopathien und nach kardiogenem oder septischem Schock resultieren.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Dobutamin Konzentrat muss vor Gebrauch verdünnt und darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Die verabreichte Konzentration von Dobutamin richtet sich nach der notwendigen Dosierung und dem Flüssigkeitsbedarf des jeweiligen Patienten. Die für die Infusion in der Regel verwendeten Endkonzentrationen betragen 250 Mikrogramm/ml, 500 Mikrogramm/ml bzw. 1000 Mikrogramm/ml. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung der verdünnten Infusionslösung s. Abschnitt 6.4. Hohe Dobutamin-Konzentrationen sollten nur mit Hilfe einer Infusionspumpe oder anderer geeigneter Vorrichtungen verabreicht werden, um eine genaue Dosierung zu gewährleisten. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit muss Dobutamin als intravenöse Dauerinfusion verabreicht werden. Dobutamin wird als iv -Infusion durch eine intravenöse Nadel oder einen Venenkatheter verabreicht. Die folgenden sterilen Lösungen zur intravenösen Infusion können zur Verdünnung von Dobutamin verwendet werden: 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml), 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml), 5%ige Dextroselösung (50 mg/ml) oder Ringerlactatlösung.

Anleitung zur Verdünnung des Arzneimittels vor Verabreichung, siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung für Infusionssysteme:

Eine Ampulle mit 12,5 mg/ml (250 mg/20 ml) Dobutamin, wird mit einem der zulässigen Verdünnungsmittel (siehe Abschnitt 6.6) auf 500 ml Lösungsvolumen (Endkonzentration 0,5 mg/ml) verdünnt.

Dosierungsbereich		Angaben in ml/h* (Tropfen/min)
		Gewicht des Patienten
		50 kg	70 kg	90 kg
Niedrig	ml/h	15	21	27
2,5 gg/kg/min	(Tropfen/min)	(5)	(7)	(9)
Mittel	ml/h	30	42	54
5 gg/kg/min	(Tropfen/min)	(10)	(14)	(18)
Hoch	ml/h	60	84	108
10 gg/kg/min	(Tropfen/min)	(20)	(28)	(36)

* Bei doppelter Konzentration, d. h. bei 500 mg Dobutamin auf 500 ml bzw. 250 mg auf 250 ml Lösungsvolumen, ist die Infusionsgeschwindigkeit jeweils zu halbieren.

Die zu verabreichende Dosis lässt sich unter Berücksichtigung der nachfolgenden Tabelle berechnen. Infusionsgeschwindigkeiten in ml/min erhält man, indem man die Infusionsgeschwindigkeiten für jede Konzentration (ml/kg/min) mit dem Gewicht des Patienten (kg) multipliziert.

	Eine (1) Ampulle	Zwei (2) Ampullen	Vier (4) Ampullen
	250 mg Dobutamin in 1000 ml Infusionslösung	500 mg Dobutamin in 1000 ml Infusionslösung	1000 mg Dobutamin in 1000 ml Infusionslösung

	250 pg/ml	500 pg/ml	1000 pg/ml
Dosis pg/kg/min	Infusions geschwindigkeit ml/kg/min	Infusions geschwindigkeit ml/kg/min	Infusions geschwindigkeit ml/kg/min
2,5	0,01	0,005	0,0025
5	0,02	0,01	0,005
7,5	0,03	0,015	0,0075
10	0,04	0,02	0,01
12,5	0,05	0,025	0,0125
15	0,06	0,03	0,015

Dosierung für Spritzenpumpen:

Eine Ampulle mit 12,5 mg/ml (250 mg/20 ml) Dobutamin, wird mit einem der zulässigen Verdünnungsmittel (siehe Abschnitt 6.6) auf 50 ml Lösungsvolumen (Endkonzentration 5 mg/ml) verdünnt.

Dosierungsbereich		Angaben in ml/h (ml/min)
		Gewicht des Patienten
		50 kg	70 kg	90 kg
Niedrig	ml/h	1,5	2,1	2,7
2,5 pg/kg/min	(ml/min)	(0,025)	(0,035)	(0,045)
Mittel	ml/h	3,0	4,2	5,4
5 pg/kg/min	(ml/min)	(0,05)	(0,07)	(0,09)
Hoch	ml/h	6,0	8,4	10,8
10 pg/kg/min	(ml/min)	(0,10)	(0,14)	(0,18)

Kinder und Jugendliche

Für die intravenöse Dauerinfusion via Infusionspumpe wird auf eine Konzentration von 0,5 bis 1 mg/ml (max. 5 mg/ml bei Flüssigkeitsbeschränkung) mit 5%iger Glucose- oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt. Lösungen mit höheren Konzentrationen dürfen nur über einen zentralen Venenkatheter infundiert werden. Die intravenöse Infusion von Dobutamin ist inkompatibel mit Bikarbonat und anderen stark alkalischen Lösungen.

Neugeborenen-Intensivstation: 30 mg/kg Körpergewicht sollen mit Infusionslösung auf 50 ml Endvolumen verdünnt werden. Eine intravenöse Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/Stunde ergibt eine Dosis von 5 Mikrogramm/kg/min.

Dosierung

Erwachsene:

Inotrope Unterstützung des Myokards:

Die übliche Dosis beträgt 2,5 bis 10 Mikrogramm/kg/min und sollte in Abhängigkeit von Herzfrequenz, Blutdruck, Herzzeitvolumen und Urinmenge des Patienten angepasst werden. Die Infusion muss mit einer Geschwindigkeit von 2,5 Mikrogramm/kg/min eingeleitet werden; die Dosis kann in Abständen von 10 - 30 Minuten erhöht werden, bis das gewünschte hämodynamische Ansprechen erzielt wird oder bis Nebenwirkungen wie übermäßige Tachykardie, Arrhythmie, Kopfschmerzen oder Tremor keine weitere Dosissteigerung zulassen. Die Dosis muss individuell nach Herzfrequenz und Herzrhythmus, Blutdruck und Urinausscheidung angepasst werden. Gelegentlich führt bereits eine Dosis von 0,5 Mikrogramm/kg/min zum Ansprechen. Bisweilen sind bis zu 40 Mikrogramm/kg/min erforderlich, doch ist dies selten der Fall.

Während der verlängerten Dauerinfusion (48 - 72 Stunden) kann es zu einem verminderten hämodynamischen Ansprechen kommen, sodass eine Dosissteigerung erforderlich sein kann.

Dosierung für kardiologische Stresstests:

Die Anwendung von Dobutamin im Rahmen von kardiologischen Stresstests darf nur in Einrichtungen erfolgen, die bereits ergometrische Belastungstests durchführen. Sämtliche für solche Tests notwendigen und üblichen Sorgfalts- und Vorsichtsmaßnahmen sind bei Anwendung von Dobutamin für diesen Zweck ebenfalls erforderlich; dazu zählt auch, dass ein Defibrillator und in der Reanimation geschultes Personal verfügbar sein müssen.

Als Dosierung wird empfohlen, die Infusionsgeschwindigkeit stufenweise von 5 Mikrogramm/kg/Minute auf 10, 20, 30 und maximal 40 Mikrogramm/kg/Minute zu steigern; jede Dosis wird 3 Minuten lang infundiert. Während der Infusion der höchsten Titrationsstufe kann zusätzlich Atropin verabreicht werden. Eine kontinuierliche Überwachung mittels Elektrokardiogramm (EKG) ist erforderlich; die Infusion kann im Fall einer ST-Streckensenkung von >0,2 mV (2 mm), gemessen 80 ms nach dem J-Punkt, einer ST-Streckenhebung von >0,1 mV (1 mm) bei Patienten ohne anamnestisch bekannten Myokardinfarkt oder bei signifikanten Herzarrhythmien beendet werden.

Die Dobutamin-Infusion sollte beendet werden, wenn die Herzfrequenz 85% des altersgemäßen Maximums erreicht, der systolische Blutdruck auf über 220 mmHg ansteigt oder ein symptomatischer Abfall des systolischen Blutdrucks >40 mmHg gegenüber dem Ausgangswert (Baseline), neue Herzwandbewegungsstörungen, schwere Brustschmerzen oder Unverträglichkeitsreaktionen auftreten.

Ältere Patienten:

Eine Änderung der Dosierung wird nicht empfohlen. Eine engmaschige Überwachung von Blutdruck, Urinausscheidung und peripherer Gewebeperfusion ist erforderlich.

Kardiologische Stresstests: Bei Anwendung von Dobutamin als Alternative zu ergometrischen Belastungstests sollte die empfohlene Dosis bei 5 Mikrogramm/kg/Minute beginnen und schrittweise alle 8 Minuten um 5 Mikrogramm/kg/Minute bis höchstens 20 Mikrogramm/kg/Minute gesteigert werden. Die kontinuierliche Überwachung per EKG ist unverzichtbar; bei einer ST-Streckensenkung >3 mm oder einer Kammerarrhythmie ist die

Infusion zu beenden. Die Infusion sollte ebenfalls beendet werden, wenn die Herzfrequenz den alters-/geschlechtsentsprechenden Höchstwert erreicht, der systolische Blutdruck auf über 220 mmHg ansteigt oder Nebenwirkungen auftreten.

Kinder und Jugendliche

Für alle pädiatrischen Altersklassen (Neugeborene bis zum Alter von 18 Jahren) wird eine Anfangsdosis von 5 Mikrogramm/kg/Minute empfohlen. Diese ist je nach klinischem Ansprechen auf 2 - 20 Mikrogramm/kg/Minute anzupassen. Gelegentlich führt bereits eine Dosis von 0,5 - 1,0 Mikrogramm/kg/min zum Ansprechen.

Es wird davon ausgegangen, dass die geringste wirksame Dosis für Kinder höher ist als für Erwachsene. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von hohen Dosen, weil ebenfalls davon ausgegangen wird, dass die höchste tolerierte Dosis für Kinder geringer ist als für Erwachsene. Die meisten Nebenwirkungen (vor allem Tachykardie) werden bei Dosierungen ab 7,5 Mikrogramm/kg/Minute beobachtet; eine verringerte Infusionsgeschwindigkeit bzw. das Beenden der Dobutamininfusion reicht jedoch aus, damit diese unerwünschten Wirkungen schnell wieder abklingen.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine große Variabilität bei der Plasmakonzentration festgestellt. Diese betraf sowohl das Ausmaß, um eine hämodynamische Antwort zu initiieren ( Schwellenwert) als auch die hämodynamische Antwort auf steigende Plasmakonzentrationen. Dies zeigt, dass die erforderliche Dosis für Kinder nicht a priori festzulegen ist und titriert werden sollte, um der vermutlich geringeren therapeutischen Breite bei Kindern Rechnung zu tragen.

4.3. Gegenanzeigen

• Patienten mit einer bekannten oder vermuteten Überempfindlichkeit gegen Dobutamin, Natriummetabisulfit oder andere Sulfate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1)

• Patienten mit einer ausgeprägten mechanischen Behinderung der ventrikulären Füllung und/oder des Ausflusses, wie z. B. Perikardtamponade, schwere Aortenklappenstenose, konstriktive Perikarditis, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie oder idiopathische hypertrophe Subaortenstenose

• Patienten mit hypovolämischen Zuständen, die nicht durch Volumenersatz korrigiert wurden

• Unkontrollierte schwere Kammerarrhythmien

• Darüber hinaus bei kardiologischen Stresstests: Frischer Myokardinfarkt (in den letzten 30 Tagen), Aortendissektion, Aortenaneurysma, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierte Arrhythmie (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern), bekannte schwere Kammerarrhythmie, gestörter Elektrolythaushalt und schwere Anämie, Phäochromozytom

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Falle eines unerwünschten Anstiegs der Herzfrequenz oder des systolischen Blutdrucks, oder falls eine Arrhythmie ausgelöst wurde, ist eine Dosisreduzierung oder vorübergehendes Absetzen von Dobutamin indiziert.

Dobutamin kann ventrikuläre ektopische Aktivität auslösen oder verstärken; in seltenen Fällen wurden eine ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern hervorgerufen. Dobutamin erhöht die atrioventrikuläre Überleitung, bei Patienten mit Vorhofflattern oder -flimmern kann es zu einem raschen ventrikulären Ansprechen kommen.

Es besteht die Möglichkeit, dass Dobutamin zu einem signifikanten Anstieg der Herzfrequenz oder einem übermäßigen Anstieg des arteriellen Blutdrucks führt, der eine Myokardischämie intensivieren oder ausweiten und Angina-pectoris-Schmerzen und ST-Streckenhebung zur Folge haben kann. Daher sollte die Anwendung nach einem Myokardinfarkt unter Bedacht erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Dobutamin verbessert die Hämodynamik bei den meisten Patienten mit einer mechanischen Behinderung der ventrikulären Füllung und/oder des Abflusses nicht (siehe auch Abschnitt 4.3).

Das inotrope Ansprechen kann bei Patienten mit stark eingeschränkter ventrikulärer Compliance, z. B. mit Perikardtamponade, Aortenklappenstenose und idiopathischer hypertropher Subaortenstenose, unzureichend sein (siehe Abschnitt 4.3).

Durch kompetitive Hemmung am Rezeptor kann der katecholaminerge Effekt von Dobutamin bei gleichzeitiger Verabreichung eines Beta-Rezeptorenblockers abgeschwächt sein. Zusätzlich können die dann überwiegenden Alpha-Effekte zu einer peripheren Vasokonstriktion mit konsekutivem Blutdruckanstieg führen.

Verabreichung

Vor Verabreichung von Dobutamin sollte eine Hypovolämie mithilfe eines geeigneten Plasmavolumenexpanders korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.3). Wie andere Beta-2-Agonisten kann auch Dobutamin zu einer leichten Erniedrigung des Serumkaliumspiegels führen, gelegentlich bis zur Hypokaliämie. Eine Überwachung des Serumkaliums während der Dobutamintherapie sollte in Betracht gezogen werden.

Während der Anwendung von Dobutamin sollten Herzfrequenz und Herzrhythmus, arterieller Blutdruck und Infusionsgeschwindigkeit engmaschig überwacht werden. Zu Beginn der Therapie wird die Überwachung mittels EKG empfohlen, bis ein stabiles Ansprechen erreicht wird.

Vorsicht

Bei der Verabreichung von Dobutamin bei kardiogenem Schock, der durch eine schwere Hypotonie erschwert wird (mittlerer arterieller Druck unter 70 mmHg), ist Vorsicht geboten. Bei einem raschen Blutdruckabfall können die Ausgangsblutdruckwerte in der Regel durch eine Senkung der Dosis oder eine Beendigung der Infusion erreicht werden. Gelegentlich kann ein Eingreifen erforderlich sein, und eine Reversibilität ist unter Umständen nicht sofort gegeben.

Wenn der arterielle Blutdruck während der Anwendung von Dobutamin trotz eines ausreichenden ventrikulären Füllungsdrucks und Herzzeitvolumens niedrig bleibt oder weiter absinkt, kann die Verabreichung eines peripheren Vasokonstriktors, z. B. Noradrenalin oder Dopamin, in Erwägung gezogen werden.

Dobutamin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Natriummetabisulfit. Dies kann allergieartige Reaktionen wie Anaphylaxie und lebensbedrohliche oder weniger schwere Asthmaanfälle bei bestimmten anfälligen Personen hervorrufen. Die

Gesamtprävalenz der Sulfitempfindlichkeit in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt, dürfte jedoch gering sein; eine solche Empfindlichkeit scheint bei Asthmapatienten häufiger zu sein (siehe auch Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Dobutamin darf nur unter der unmittelbaren Überwachung von Ärzten erfolgen, denen Einrichtungen zur regelmäßigen Intensivüberwachung von Herzkreislaufund Nierenparametern, insbesondere Blutvolumen, Myokardkontraktilität, Elektrokardiographie, Harnflussgeschwindigkeit sowie Blut- und Pulsdruck und, wenn möglich, Herzzeitvolumen und pulmonaler Kapillarverschlussdruck (PKVD) zur Verfügung stehen.

Nach Beendigung einer Langzeittherapie (länger als 7 Tage) mit Dobutamin wurde eine Abnahme des Herzzeitvolumens und eine Zunahme des PKVD beobachtet.

Bei Patienten mit bestehender Hypertonie könnte es zu einem Blutdruckanstieg kommen.

Da die Wirkung von Dobutamin auf Nieren- und Leberfunktionsstörungen nicht bekannt ist, ist eine engmaschige Überwachung empfehlenswert.

Eine intravenöse Dauerinfusion von Dobutamin ist von begrenztem Nutzen und kann Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in Bezug auf Lebensqualität und Überlebensraten sogar schaden.

Dobutamin kann Insulin- und Glucosespiegel im Plasma verändern. Demzufolge sollte der Glucosespiegel bei Patienten mit Diabetes kontrolliert und die Insulindosis ggf. angepasst werden.

Die Anwendung von Dobutamin als Alternative zu einem Belastungs-EKG wird nicht für Patienten empfohlen, die infolge instabiler Angina pectoris, Schenkelblock oder einer Herzerkrankung eventuell nicht für ergometrische Belastungstests geeignet sein könnten.

Wie andere Katecholamine kann auch Dobutamin eine Angina pectoris bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung auslösen, sodass bei der Anwendung von Dobutamin bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung besondere Vorsicht geboten ist.

Dobutamin sollte nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten unter Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) und bei Patienten mit Phäochromozytom oder Hyperthyreose infolge erhöhter Katecholaminspiegel oder -empfindlichkeit, die zu einem starken Anstieg von Blutdruck, Herzfrequenz und einer höheren Inzidenz von Arrhythmien führen könnte, erfolgen.

Eine potenzielle Komplikation des Myokardinfarkts stellt der Herzeinriss dar. Das Risiko eines Herzeinrisses (Septumwand und freie Wand) kann von einer Reihe von Faktoren, darunter Lokalisation und Zeit seit dem Infarkt, beeinflusst werden. Sehr selten wurde ein akuter Herzeinriss mit tödlichem Ausgang während eines Dobutamin-Stresstests berichtet. Diese Ereignisse traten bei Patienten, die mit frischem (innerhalb von 4-12 Tagen) Myokardinfarkt stationär aufgenommen worden waren, im Verlauf der Untersuchung vor ihrer Entlassung auf. In den berichteten Fällen eines Einrisses der freien Herzwand waren im Ruhe-Echokardiogramm eine dyskinetische und verdünnte untere Wand darstellbar. Patienten, bei denen das Risiko eines Herzeinrisses während eines Dobutamin-Tests besteht, sollten daher im Vorfeld eines solchen Tests sorgfältig beurteilt werden.

Kardiologische Stresstests mit Dobutamin

Aufgrund der möglichen lebensbedrohlichen Komplikationen darf die Anwendung im Rahmen der Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik nur durch einen Arzt erfolgen, der über ausreichende persönliche Erfahrung mit kardiologischen Stresstests verfügt.

Ein kardiologischer Stresstest mit Dobutamin im Rahmen der Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik muss bei Auftreten eines der folgenden diagnostischen Endpunkte beendet werden:

- Erreichen der altersgemäßen Ziel-Herzfrequenz [(220 - Lebensalter in Jahren) x 0,85],

- Abfall des systolischen Blutdrucks >20 mmHg,

- Blutdruckanstieg auf >220/120 mmHg,

- progrediente Symptomatik (Angina pectoris, Dyspnoe, Schwindel, Ataxie),

- progrediente Arrhythmie (z. B. Couplets, ventrikuläre Salven),

- progrediente Erregungsleitungsstörungen,

- neu aufgetretene Wandbewegungsstörungen in >1 Wandsegment (16-Segment-Modell),

- Zunahme des endsystolischen Volumens,

- Entstehung einer Erregungsrückbildungsstörung (ischämiebedingte horizontale oder absteigende ST-Streckensenkung von >0,2 mV mit einem Intervall von 80 (60) ms nach dem J-Punkt im Vergleich zum Ausgangswert, ST-Streckenhebung progredient oder monophasisch >0,1 mV bei Patienten ohne früheren Myokardinfarkt)

- Erreichen der Höchstdosis.

Bei Auftreten von schwerwiegenden Komplikationen (siehe Abschnitt 4.8) ist ein kardiologischer Stresstest mit Dobutamin ebenfalls unverzüglich zu beenden.

Nach Infusionsende muss der Patient überwacht werden, bis ein stabiler Zustand gesichert ist.

Kinder und Jugendliche

Dobutamin wurde Kindern, mit durch geringes Herzzeitvolumen bedingter Hypoperfusion verabreicht, die von dekompensiertem Herzversagen, Herzchirurgie sowie kardiogenem und septischem Schock herrühren. Manche der hämodynamischen Wirkungen von Dobutaminhydrochlorid bei Kindern können sich quantitativ und qualitativ von denen bei Erwachsenen unterscheiden.

Erhöhungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks scheinen bei Kindern häufiger und stärker aufzutreten. Der Wedge-Druck nimmt bei Kindern möglicherweise nicht ab wie bei Erwachsenen bzw. nimmt ggf. sogar zu, besonders bei Kindern unter einem Jahr. Es wurde berichtet, dass das kardiovaskuläre System von Neugeborenen auf Dobutamin weniger sensibel reagiert und dass eine blutdrucksenkende Wirkung häufiger bei erwachsenen Patienten als bei kleinen Kindern beobachtet wird.

Entsprechend sollte der Gebrauch von Dobutamin bei Kindern unter Berücksichtigung dieser pharmakodynamischen Eigenschaften engmaschig überwacht werden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,0504 mmol (1,160 mg) Natrium pro Dosis. Dies ist bei Patienten unter kochsalzarmer Diät zu berücksichtigen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Beta-Rezeptorenblocker

Im Tier wirken beta-adrenerge Blocker wie Propranolol und Metoprolol den kardialen Effekten von Dobutamin entgegen; dadurch überwiegen alpha-adrenerge Blocker, und der periphere Gefäßwiderstand ist erhöht.

Umgekehrt kann die alpha-adrenerge Blockade die Beta-1- und Beta-2-Effekte sichtbar machen, was Tachykardie und Vasodilatation zur Folge hat.

Der Zusatz von Dipyridamol zu Dobutamin im Rahmen der Echokardiographie kann zu einer potenziell gefährlichen Hypotonie führen. Diese Kombination sollte bei Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit nicht angewendet werden.

Kardiologische Stresstests mit Dobutamin

Im Fall einer antianginösen Therapie, insbesondere mit herzfrequenzsenkenden Substanzen wie Betablockern, ist die ischämische Reaktion auf eine Belastung weniger ausgeprägt oder bleibt insgesamt aus.

Daher muss eine antianginöse Therapie unter Umständen in den 12 Stunden vor dem kardiologischen Stresstest mit Dobutamin ausgesetzt werden.

Bei zusätzlicher Gabe von Atropin auf der höchsten Dosisstufe von Dobutamin lässt sich Folgendes beobachten:

Infolge der längeren Dauer des Stresstests, der höheren Dobutamin-Gesamtdosis und der gleichzeitigen Verabreichung von Atropin besteht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen.

Allgemeinanästhetika

Kammerarrhythmien wurden bei Tieren beobachtet, die übliche Dosen von Dobutamin unter Narkose mit Halothan oder Cyclopropan erhielten; dementsprechend sollte die Gabe von Dobutamin an Patienten, denen Anästhetika verabreicht werden, mit Vorsicht erfolgen.

Gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und MAO-Hemmern kann zu einem ausgeprägten Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz und einer höheren Inzidenz von Arrhythmien führen. Selbst lebensbedrohliche Ereignisse wie hypertensive Krise, Herzkreislaufkollaps, intrakranielle Blutungen und Arrhythmien können die Folge sein.

Durch Vorbehandlung oder Begleittherapie mit Beta-Rezeptorblockern kann es aufgrund der kompetitiven Bindung an den Beta-Rezeptor zu einer Abnahme der inotropen und chronotropen Effekte sowie zum Überwiegen von Alpha-1-vermittelten Effekten kommen, die eine periphere Vasodilatation hervorrufen.

Periphere Vasodilatatoren (z. B. Nitrate, Natriumnitroprussid) in Kombination mit Dobutamin können das Herzzeitvolumen stärker erhöhen und den systemischen peripheren Gefäßwiderstand sowie den ventrikulären Füllungsdruck stärker senken als eines dieser Arzneimittel alleine.

Zusammen mit Dobutamin verabreichtes Theophyllin erhöhte in einer klinischen Studie die Herzfrequenz.

Gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und Dopamin erhöht den systemischen arteriellen Blutdruck deutlich und verhindert die Zunahme des unter alleiniger Gabe von Dopamin verzeichneten ventrikulären Füllungsdrucks.

Gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und peripheren Vasokonstriktoren wie Noradrenalin erhöht den arteriellen Blutdruck deutlicher als eines dieser Arzneimittel alleine.

Die gleichzeitige Gabe von Dobutamin und ACE-Hemmem (z. B. Captopril) kann zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens führen, der mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch einhergeht. Über das Auftreten von Brustschmerzen und Arrhythmien wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

Die Wirkungen von Dobutamin können durch gleichzeitige Verabreichung von Entacapon verstärkt werden. Psychopharmaka können der blutdrucksteigernden Wirkung von Dobutamin entgegenwirken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Dobutamin und Doxapram ist das Risiko einer Hypertonie erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Dobutamin mit Ergotamin und Methysergid ist das Risiko für Ergotismus erhöht.

Gleichzeitige Anwendung von Dobutamin und Oxytocin kann Hypertonie zur Folge haben (aufgrund der verstärkten vasopressorischen Wirkungen).

Der Zusatz von Atropinsulfat verstärkt die Dobutamin-induzierte Steigerung der Herzfrequenz und kann der gelegentlich bei kardiologischen Stresstests mit Dobutamin beobachteten Verlangsamung der Herzfrequenz entgegenwirken.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit von Dobutamin während der Schwangerschaft beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt und nachgeburtliche Entwicklung hin; es ist jedoch nicht bekannt, ob Dobutamin in die Plazenta übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Dobutamin sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Frau überwiegt die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dobutamin in die Muttermilch oder tierische Milch übergeht. Eine Entscheidung zum Stillen oder zum Abstillen bzw. zum Fortsetzen/Absetzen der Behandlung mit Dobutamin sollte unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Dobutamin-Behandlung für die Frau erfolgen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

In Anbetracht der Anwendungsgebiete und der kurzen Halbwertszeit von Dobutamin nicht relevant.

4.8. Nebenwirkungen

Bei Infusionen von bis zu 72 Stunden wurden keine anderen Nebenwirkungen als unter kürzeren Infusionen festgestellt. Es gibt Hinweise auf eine partielle Toleranzentwicklung bei einer Dauerinfusion von Dobutamin Konzentrat über 72 Stunden und länger, daher können höhere Dosen erforderlich sein, um die gleichen Wirkungen aufrechtzuerhalten.

Die folgende Terminologie wurde zur Klassifizierung des Auftretens von Nebenwirkungen verwendet:

Sehr häufig	(> 1/10)
Häufig	(> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich	(> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten	(> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten	(< 1/10.000)
Nicht bekannt	(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Fieber, Eosinophilie und Bronchospasmus wurden berichtet.

Selten: Natriummetabisulfit kann allergieartige Reaktionen einschließlich Anaphylaxie und lebensbedrohliche oder weniger schwere Asthmaanfälle verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr selten: Wie bei anderen Katecholaminen kam es zur Erniedrigung des Serumkaliumspiegels. Eine Überwachung des Serumkaliums sollte in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Myoklonus wurde bei Patienten mit schwerem Nierenversagen berichtet, die Dobutamin erhielten.

Herzerkrankungen:

Sehr häufig: Anstieg der Herzfrequenz, Palpitationen, schwere Brustschmerzen, unregelmäßiger Herzschlag, Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Koronararterienspasmus, ST-Segmenthebung im EKG

Gelegentlich: Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Behinderung des Ausflusses aus der linken Herzkammer

Sehr selten: Myokardischämie, Myokardinfarkt, eosinophile Myokarditis, Herzeinriss während des Dobutamin-Stresstests mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypertonie. Ein ausgeprägter Anstieg des systolischen Blutdrucks deutet auf eine Überdosis hin (siehe auch Abschnitt 4.5).

Gelegentlich: Hypotonie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Leichte Vasokonstriktion, insbesondere bei Patienten, die zuvor mit Betablockern behandelt wurden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Häufig: Kurzatmigkeit, Bronchospasmus, Asthma (siehe Erkrankungen des Immunsystems) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Nicht bekannt: Harndrang

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Unspezifische Brustschmerzen

Selten: Phlebitis wurde gelegentlich berichtet und lokale entzündliche Veränderungen wurden nach versehentlicher Infiltration beschrieben.

Sehr selten: Hautnekrose

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen umfassen die Erhöhung des systolischen Blutdrucks, systemische Hypertonie oder Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, und Erhöhung des Wedge-Drucks, die zu Lungenstauung und Lungenödem führen kann, sowie symptomatische Beschwerden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung sollte über das nationale Meldesystem angezeigt werden:

Deutschland:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Kurt-Georg Kiesinger Allee 3 53175 Bonn

Tel.: +49 (0)228 99-307-0 (Zentrale)

Fax: +49 (0)228 99-307-5207 Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung wurden selten berichtet.

Symptome

Zu den Symptomen einer Toxizität können Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Tremor, Angst, Palpitationen, Kopfschmerz, Kurzatmigkeit, Müdigkeit sowie Angina-Pectoris-Schmerzen und unspezifische Brustschmerzen zählen. Die positiv inotropen und chronotropen Wirkungen von Dobutamin können zu Hypertonie, Tachyarrhythmien, Myokardischämie und Kammerflimmern führen. Infolge von Vasodilatation kann es zur Hypotonie kommen. In der Regel hält die Wirkung von Dobutamin nur kurz an (Halbwertszeit etwa 2 Minuten).

Behandlung

Aufgrund der kurzen Wirkdauer von Dobutamin ist meist lediglich eine Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit oder eine vorübergehende Beendigung der Infusion zur Stabilisierung des Patienten notwendig.

Dobutamin ist vorübergehend einzustellen, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert. Der Patient sollte überwacht und geeignete Wiederbelebungsmaßnahmen unverzüglich begonnen werden.

Der Nutzen von forcierter Diurese, Periotonealdialyse, Hämodialyse oder Hämoperfusion mittels Aktivkohle ist nicht belegt.

Bei Gabe des Arzneimittels kann es zu einer nicht vorhersagbaren Resorption aus Mund und Gastrointestinaltrakt kommen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardiostimulanzien, exkl. Herzglykoside, adrenerge und dopaminerge Mittel.

ATC-Code: C01CA07

Dobutamin ist ein selektiver beta-adrenerger Agonist mit komplexem Wirkmechanismus.

Es wird angenommen, dass die beta-adrenergen Wirkungen aufgrund der Stimulierung der Adenylcyclaseaktivität erfolgen. In therapeutischen Dosen wirkt Dobutamin auch leicht agonistisch auf beta-2- und alpha-1-adrenerge Rezeptoren; diese Wirkungen sind relativ ausgeglichen und resultieren in einem minimalen direkten Nettoeffekt auf die systemischen Blutgefäße. Dobutamin bewirkt keine Freisetzung von endogenem Norepinephrin. Die Hauptwirkung von Dobutamin in therapeutischen Dosen besteht in der Herzstimulierung.

Während die positiv inotrope Wirkung von Dobutamin auf das Myokard hauptsächlich über die beta-1-adrenerge Stimulierung vermittelt zu werden scheint, legen Untersuchungen nahe, dass die alpha-1-adrenerge Stimulierung ebenso beteiligt sein könnte und dass die alpha-1-adrenerge Aktivität in erster Linie dem (-)-Stereoisomer des Arzneimittels zuzuschreiben ist.

Die beta-1-adrenergen Wirkungen von Dobutamin üben eine positiv inotrope Wirkung auf das Myokard aus und führen infolge der Steigerung der Myokardkontraktilität und des Schlagvolumens zu einer Zunahme des Herzzeitvolumens. Ein erhöhter linksventrikulärer Füllungsdruck nimmt bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ab. In therapeutischen Dosen verringert Dobutamin den peripheren Gefäßwiderstand; systolischer Blutdruck und Pulsdruck können hingegen unverändert bleiben oder infolge des gesteigerten Herzzeitvolumens erhöht werden. Unter üblichen Dosen ist die Herzfrequenz meist nicht wesentlich verändert. Koronarer Blutfluss und Sauerstoffverbrauch im Myokard sind aufgrund der erhöhten Kontraktilität des Myokards in der Regel erhöht.

Dobutamin fördert die atrioventrikuläre Überleitung und verkürzt die intraventrikuläre Überleitung bzw. verändert diese nicht wesentlich. Die Tendenz, Herzrhythmusstörungen auszulösen, ist bei Dobutamin etwas geringer ausgeprägt als bei Dopamin, und wesentlich geringer als bei Isoproterenol oder anderen Katecholaminen. Der pulmonale Gefäßwiderstand nimmt ggf. ab, wenn er anfangs erhöht ist, und der mittlere pulmonale Arteriendruck kann sinken oder unverändert bleiben. Dobutamin scheint sich nicht auf dopaminerge Rezeptoren auszuwirken und bewirkt keine renale oder mesenterische Vasodilatation; infolge des erhöhten Herzzeitvolumens kann es allerdings zu vermehrtem Harnfluss kommen.

Kinder und Jugendliche

Dobutamin zeigt auch bei Kindern inotrope Wirkungen, aber die hämodynamische Antwort ist etwas anders als bei Erwachsenen. Obwohl das Herzzeitvolumen bei Kindern erhöht ist, gibt es eine Tendenz, dass der systemische vaskuläre Widerstand und der ventrikuläre Fülldruck bei Kindern weniger sinken als bei Erwachsenen, während Herzfrequenz und arterieller Blutdruck stärker ansteigen. Der Wedge-Druck kann bei Kindern im Alter bis zu 12 Monaten während der Dobutamininfusion ansteigen.

Die Steigerung des Herzzeitvolumens scheint bei einer intravenösen Infusionsgeschwindigkeit ab 1,0 Mikrogramm/kg/Minute, die Steigerung des systolischen Blutdrucks ab 2,5 Mikrogramm/kg/Minute, und Änderungen der Herzfrequenz ab 5,5 Mikrogramm/kg/Minute zu beginnen.

Die Erhöhung der Infusionsgeschwindigkeit von Dobutamin von 10 auf 20 Mikrogramm/kg/min führt gewöhnlich zu weiteren Steigerungen des Herzzeitvolumens.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Oral verabreichtes Dobutamin wird rasch im Gastrointestinaltrakt metabolisiert. Nach intravenöser Gabe setzt die Wirkung von Dobutamin innerhalb von 2 Minuten ein. Maximale Plasmakonzentrationen und maximale Wirkungen von Dobutamin werden innerhalb von 10 Minuten nach Beginn der intravenösen Infusion erzielt. Die Arzneimittelwirkungen klingen kurz nach Beendigung einer Infusion ab.

Verteilung: Es ist nicht bekannt, ob Dobutamin in die Plazenta oder die Milch übergeht.

Ausscheidung: Die Halbwertszeit von Dobutamin im Plasma beträgt etwa 2 Minuten. Dobutamin wird in der Leber und in anderen Geweben durch Catechol-O-Methyltransferase zu der inaktiven Substanz 3-O-Methyldobutamin und mittels Konjugation mit Glucuronsäure verstoffwechselt. Konjugate von Dobutamin und 3-O-Methyldobutamin werden vornehmlich über den Urin und in geringerem Maße mit dem Stuhl ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Bei den meisten pädiatrischen Patienten gibt es eine logarithmische Beziehung zwischen der Dobutamin-Plasmakonzentration und der hämodynamischen Antwort, die mit einem Schwellenmodell konsistent ist.

Die Dobutaminausscheidung ist konsistent mit einer Kinetik erster Ordnung für einen Dosisbereich von 0,5 bis 20 Mikrogramm/kg/Minute. Die Plasmakonzentration von Dobutamin kann zwischen einzelnen pädiatrischen Patienten bei der gleichen Infusionsgeschwindigkeit bis zu zweifach variieren. Es besteht eine große Variabilität sowohl bei der Plasmakonzentration von Dobutamin, die erforderlich ist, um eine hämodynamische Antwort zu erzeugen, als auch der Geschwindigkeit der hämodynamischen Antwort auf steigende Plasmakonzentrationen. Deshalb muss in klinischen Situationen die Infusionsgeschwindigkeit von Dobutamin individuell bestimmt werden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Dobutamin wurden bisher nicht durchgeführt. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf eine Schädigung von Föten oder eine teratogene Wirkung. Eine Wirkung auf die Fruchtbarkeit von Ratten wurde nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummetabisulfit (E 223)

Salzsäure (zur Anpassung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Für Dobutamin Konzentrat wurden Unverträglichkeiten mit alkalischen Lösungen berichtet und es sollte nicht mit 5%igem Natriumbikarbonat oder anderen stark alkalischen Lösungen, z. B. Aminophyllin oder Furosemid, gemischt werden. Zur Ausfällung kam es bei Bumetanid, Calciumgluconat, Insulin, Diazepam und Phenytoin. Wegen der potenziellen physikalischen Unverträglichkeiten darf Dobutamin Konzentrat nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Lösung gemischt werden.

Dobutamin darf nicht mit Arzneimitteln oder Lösungsmitteln verwendet werden, die Bisulfite oder Ethanol enthalten.

Dieses Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.2 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 - 8° C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung bis zum Gebrauch verantwortlich; die Aufbewahrungsdauer sollte in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8° C nicht überschreiten, sofern die Aufbereitung/Verdünnung (usw.) nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

6.3 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Vor der ersten Anwendung nicht über 25° C lagern.

Infusionen müssen aseptisch hergestellt werden.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendetes Arzneimittel verwerfen.

6.4 Art und Inhalt des Behältnisses

Klarglasampulle zu je 20 ml (Typ I) mit Packungsgrößen mit je 5 bzw. 1 Ampulle.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.5 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dobutamin Konzentrat muss vor Gebrauch verdünnt und darf nur als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Die für die Infusion in der Regel verwendeten Endkonzentrationen betragen 250 Mikrogramm/ml, 500 Mikrogramm/ml bzw. 1.000 Mikrogramm/ml. Art und Dauer der Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Die folgenden sterilen Lösungen zur intravenösen Infusion können zur Verdünnung von Dobutamin vor Verabreichung verwendet werden: 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml), 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml), 5%ige Dextroselösung (50 mg/ml) oder Ringerlactatlösung.

Dobutaminhydrochlorid-Lösungen können eine rosa Verfärbung aufweisen, die mit der Zeit stärker wird. Dies beruht auf einer leichten Oxidation des Wirkstoffes. Ein wesentlicher Wirksamkeitsverlust tritt jedoch nicht auf, wenn die empfohlene Höchstaufbewahrungsdauer für die gebrauchsfertige Lösung von 24 Stunden bei 2° C - 8° C beachtet wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

8. ZULASSUNGSNUMMER

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

DOBU/SPC/02 Jul-2013 Seite 17 von 17