Document: 26.09.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 08.11.2013   Fachinformation (deutsch)
• 12.03.2013   Fachinformation (deutsch)
• 26.09.2007   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Dobutamin HEXAL^®250 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Dobutamin (als Hydrochlorid)

1 Injektionsflasche mit 530 mg Pulver mit und ohne Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 280 mg Dobutaminhydrochlorid, entsprechend 250 mg Dobutamin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Dobutamin ist indiziert, wenn eine positiv inotrope Behandlung erforderlich ist, für Patienten mit kardialer Dekompensation infolge einer eingeschränkten myokardialen Kontraktilität, die entweder bedingt ist durch eine organische Herzerkrankung oder durch einen herzchirurgischen Eingriff, vor allem, wenn es sich um eine kardiale Dekompensation mit vermindertem Herzzeitvolumen (low cardiac output) und erhöhtem Pulmonalkapillar-Druck (PCP) handelt.

Hinweis:

Bei kardiogenem Schock, charakterisiert durch Herzversagen und schwere Hypotension und bei septischem Schock ist Dopamindas Mittel der 1. Wahl. Bei gestörter ventrikulärer Funktion, erhöhtem ventrikulärem Füllungsdruck und erhöhtem systemischen Widerstand kann sich die zusätzliche Gabe von Dobutamin bei Patienten, die bereits mit Dopamin behandelt werden, als sinnvoll erweisen.

Dobutamin muss individuell dosiert werden!

Die erforderliche Infusionsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie und die Nebenwirkungen.

Bei Erwachsenen:

Erfahrungsgemäß spricht die Mehrzahl der Patienten auf Dosen von 2,5-10 µg Dobutamin/kg KG/min an. In Einzelfällen wurden Dosen bis 40 µg Dobutamin/kg KG/min verabreicht.

Bei Kindern:

Dosierungen zwischen 1 und 15 µg Dobutamin/kg KG/min wurden verwendet. Es gibt Hinweise, dass die minimale effektive Dosierung im Kindesalter höher liegt als bei Erwachsenen. Vorsicht ist bei hohen Dosierungen geboten, da gleichfalls Hinweise bestehen, dass die maximal tolerierte Dosierung bei Kindern niedriger liegt als bei Erwachsenen. Bei Dosierungen größer/ gleich 7,5 µg Dobutamin/kg KG/min wurden die meisten Nebenwirkungen (insbesondere Tachykardien) beobachtet.

Die erforderliche Dosis bei Kindern sollte vorsichtig titriert werden, um der vermutlich geringeren “therapeutischen Breite” im Kindesalter Rechnung zu tragen!

Es wird empfohlen, vor dem Absetzen von Dobutamin HEXAL^®die Dosis schrittweise zu reduzieren!

Tabellen, aus denen für verschiedene Dosierungen die Infusionsraten bei unterschiedlichen Ausgangskonzentrationen hervorgehen.:

Dosierung für Infusionspumpen

1 Durchstechflasche/Injektionsflasche à 250 mg Dobutamin auf 50 ml Lösungsvolumen

Dosierungsbereich	Angaben in ml/Std. (ml/min)
Patientengewicht		50 kg	70 kg	90 kg
Niedrig ml/Std. 2,5 µg/kg/min (ml/min)		1,5 (0,025)	2,1 (0,035)	2,7 (0,045)
Mittel ml/Std. 5 µg/kg/min (ml/min)		3,0 (0,05)	4,2 (0,07)	5,4 (0,09)
Hoch ml/Std. 10 µg/kg/min (ml/min)		6,0 (0,10)	8,4 (0,14)	10,8 (0,18)

Dosierung für Dauerinfusionsgeräte

1 Durchstechflasche/Injektionsflasche à 250 mg Dobutamin auf 500 ml Lösungsvolumen*

Dosierungsbereich	Angaben in ml/Std.* (Tropfen/min)*
Patientengewicht		50 kg	70 kg	90 kg
Niedrig ml/Std. 2,5 µg/kg/min (Tropfen/min)		1,5 (5)	2,1 (7)	2,7 (9)
Mittel ml/Std. 5 µg/kg/min (Tropfen /min)		30 (10)	42 (14)	54 (18)
Hoch ml/Std. 10 µg/kg/min (Tropfen /min)		60 (20)	84 (28)	108 (36)

* Bei doppelter Konzentration, d.h. bei 2mal 250 mg Dobutamin auf 500 ml bzw. 250 mg auf 250 ml Lösungsvolumen, sind die Infusionsraten zu halbieren.

Wegen der kurzen Halbwertszeit muss Dobutamin HEXAL^®als kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht werden.

Während der Anwendung von Dobutamin HEXAL^®sollten Herzfrequenz, -rhythmus, Blutdruck, Urinfluss und Infusionsgeschwindigkeit engmaschig überwacht werden. Es sollten, wenn möglich, Herzminutenvolumen, zentraler Venendruck (ZVD) und pulmonal-kapillärer Verschlussdruck (PCWP) im Verlauf kontrolliert werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Infusion

Hinweise zur Herstellung der Infusionslösung

Dobutamin HEXAL^®ist nach Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung nur zur intravenösen Infusion vorgesehen.

Zur Rekonstruktion und Entnahme sollten Kanülen von maximal 0,8 mm Durchmesser verwendet werden

Dobutamin HEXAL^®wird in 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Falls sich die Trockensubstanz nicht vollständig löst, gibt man weitere 10 ml hinzu.

Vor Verabreichung des gelösten Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung sollte Dobutamin HEXAL^®weiter verdünnt werden. Dazu können 5 %ige Glucose-, isotonische Natriumchlorid-, Ringer-Lactat- oder Natriumlactatlösungen verwendet werden. Für den initialen Lösungsvorgang sollten Salzlösungen jedoch vermieden werden, da sie die Löslichkeit von Dobutamin vermindern können.

Vor der Weiterverdünnung kann das in Wasser für Injektionszwecke aufgelöste Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung bei Lagerung von 2 - 8 °C maximal 24 Stunden und bei Raumtemperatur maximal 6 Stunden ohne wesentlichen Aktivitätsverlust aufbewahrt werden. Aus hygienischen Gründen sollte die Weiterverdünnung und -verwendung jedoch baldmöglichst erfolgen.

Die Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung sollte erst unmittelbar vor Anwendung erfolgen. Diese Lösung muss innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht bzw. darf danach nicht mehr verwendet werden.

Lösungen, die Dobutamin HEXAL^®enthalten, können eine rosa Färbung aufweisen, die mit der Zeit kräftiger wird. Dies beruht auf einer leichten Oxidation des Wirkstoffes. Doch tritt kein wesentlicher Aktivitätsverlust auf, wenn die vorgeschriebenen Aufbewahrungshinweise beachtet werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Infusionsbehandlung richtet sich nach den klinischen Erfordernissen und ist vom Arzt zu bestimmen.

4.3 Gegenanzeigen

Dobutamin HEXAL^®darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Dobutamin oder einem der sonstigen Bestandteile

- mechanischer Behinderung der ventrikulären Füllung und/oder des Ausflusses, wie z. B. Perikardtamponade, Perikarditis constrictiva, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, schwerer Aortenstenose

- hypovolämischen Zuständen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die intraarterielle Gabe von Dobutamin HEXAL® ist unbedingt zu vermeiden, da eine potentielle vasokonstriktorische Wirkung mit der Gefahr einer Gewebeschädigung nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei ununterbrochener Anwendung über mehr als 72 Stunden können Toleranzphänomene auftreten, die eine Dosissteigerung erforderlich machen.

Unter Dobutamin-Therapie wurde eine regionale Zu- oder Abnahme des koronaren Blutflusses beobachtet, die den myokardialen Sauerstoffbedarf verändern kann. Bei Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung kann eine Verschlechterung des Krankheitsbildes auftreten, insbesondere wenn eine Dobutamin-Therapie mit einem wesentlichen Anstieg der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks einhergeht. Der Einsatz von Dobutamin am ischämischen Herzen ist, wie bei allen positiven inotropen Substanzen, daher im Einzelfall abzuwägen.

Im Falle eines unerwünschten Anstiegs der Herzfrequenz oder des systolischen Blutdrucks oder falls eine Arrhythmie ausgelöst oder verstärkt wurde, ist eine Dosisreduzierung oder vorübergehendes Absetzen von Dobutamin HEXAL® indiziert. Da eine leichte Abnahme des Serumkaliumspiegels auftreten kann, sollte eine Überwachung des Kaliumspiegels in Betracht gezogen werden.

Dobutamin kann mit der HPLC-Bestimmungsmethode von Chloramphenicol interferieren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

- Durch kompetitive Hemmung am Rezeptor können die katecholaminergen Effekte von Dobutamin bei gleichzeitiger Verabreichung eines Beta-Rezeptorenblockers abgeschwächt oder umgekehrt sein. Zusätzlich können die dann überwiegenden alpha-Effekte zu einer peripheren Vasokonstriktion mit konsekutivem Blutdruckanstieg führen.

- Bei gleichzeitiger alpha-Rezeptorenblockade können die dann überwiegenden beta-mimetischen Effekte zu zusätzlicher Tachykardie und peripherer Vasodilatation führen.

- Überwiegend venös angreifende Vasodilatatoren (z. B. Nitrate, Nitroprussid-Natrium) können in Kombination mit Dobutamin zu einem höheren Anstieg des Herzminutenvolumens sowie einem ausgeprägteren Abfall des peripheren Gefäßwiderstandes und des ventrikulären Füllungsdrucks als bei Anwendung der Einzelsubstanzen führen.

- Die Verabreichung von Dobutamin kann bei diabetischen Patienten zu einem erhöhten Insulinbedarf führen. Bei Diabetikern sollten daher zu Beginn der Dobutamintherapie, bei Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und bei Abbruch der Infusion die Glukosespiegel kontrolliert und ggf. die erforderliche Insulindosis angepasst werden.

- Die gleichzeitige Gabe von ACE-Inhibitoren (z. B. Captopril)und hohen Dosen von Dobutamin kann zu einem Anstieg des Herzminutenvolumens führen, der mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch einhergeht. Über das Auftreten von Thoraxschmerzen und Rhythmusstörungen wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

- Dobutamin bewirkt in Kombination mit Dopamin- abhängig von der Dopamindosis und im Gegensatz zu seiner alleinigen Gabe - einen deutlicheren Anstieg des Blutdrucks sowie ein Absinken bzw. keine Änderung des ventrikulären Füllungsdruckes.

- Dobutamin kann mit der HPLC-Bestimmungsmethode von Chloramphenicol interferieren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine Erfahrungen zur Sicherheit einer Anwendung während der Schwangerschaft vorliegen, sollte Dobutamin HEXAL^®bei Schwangeren nur bei vitaler Indikation eingesetzt werden, wenn keine risikoärmere Behandlung zur Verfügung steht. Wird eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, sollte das Stillen für die Dauer der Behandlung unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

• Dobutamin kann in vivo und in vitro Thrombozytenfunktionen inhibieren. Eine Plättchenaggregationshemmung ist vorübergehend und klinisch nur bei längerer, kontinuierlicher Infusion (über Tage) relevant.

• Sehr selten wurden petechiale Blutungen beobachtet.

Gefäßerkrankungen

• Gelegentlich wurde eine geringfügige Vasokonstriktion gesehen, vor allem bei Patienten, die zuvor mit Beta-Rezeptorenblockern behandelt wurden.

• Über eine Phlebitis an der Infusionsstelle wurde gelegentlich berichtet. Bei versehentlich paravenöser Infiltration kann es zu lokalen Entzündungen unterschiedlichen Schweregrades kommen, in Einzelfällen wurde über Hautnekrosen berichtet.

Herzerkrankungen

• Bereits in therapeutischen Dosierungen steigt in der Regel die Herzfrequenz an, bei den meisten Patienten um 5-15 Schläge/Min. In klinischen Studien wurde bei 10 % der Patienten ein Anstieg der Herzfrequenz von größer/gleich 30 Schlägen/Min. beobachtet.

• Gleichfalls ist ein Anstieg des systolischen Blutdrucks zu verzeichnen, bei den meisten Patienten 10 - 20 mmHg. In klinischen Studien wurde bei 7,5 % der Patienten ein Blutdruckanstieg von größer/ gleich 50 mmHg beobachtet. Bei Patienten mit arterieller Hypertonie ist mit einem stärkeren Blutdruckanstieg zu rechnen.

• Gelegentlich wurde über einen plötzlichen und ausgeprägten Blutdruckabfall berichtet, der zumeist nach Dosisreduktion oder Absetzen der Infusion rasch wieder auf den Ausgangswert anstieg. In Einzelfällen kann eine Behandlung erforderlich sein.

• Dobutamin kann ventrikuläre Rhythmusstörungen auslösen oder vorbestehende verstärken. Bei 5 % der Patienten wurden unter Dobutamin-Infusion dosisabhängig vermehrt ventrikuläre Extrasystolen beobachtet. Ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern treten selten auf.

- Vereinzelt wurde über das Auftreten einer Bradykardie berichtet.

• Da Dobutamin die AV-Überleitung verkürzt, kann bei Patienten mit Vorhofflimmern eine erhöhte Kammerfrequenz auftreten. Patienten mit Vorhofflimmern und schneller Überleitung auf die Kammer sollten daher vor der Dobutamin-Infusion digitalisiert werden.

• Pectanginöse Beschwerden wurden bei 1-3 % der Patienten, insbesondere in höherem Lebensalter, beobachtet. Bei Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung sind negative Auswirkungen, besonders wenn keine ausgeprägte Herzinsuffizienz begleitend vorliegt, auf den myokardialen Sauerstoffbedarf, die Beschwerdesymptomatik und den kardialen Metabolismus nicht auszuschließen.

• Bei Kindern kann es zu einem ausgeprägteren Anstieg von Herzfrequenz und/oder Blutdruck sowie einer geringeren Abnahme des pulmonalen Kapillardruckes kommen als bei Erwachsenen.
  Insbesondere bei Kindern im Alter von weniger als einem Jahr wurden auch Anstiege des pulmonalen Kapillardruckes beobachtet.

• In seltenen Fällen können schwerwiegende kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Myokardischämie, Myokardinfarkt oder Herzstillstand auftreten.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Immunsystems

Andere mögliche Nebenwirkungen

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung
Die Symptome sind im Allgemeinen durch eine übermäßige Stimulation der Beta-Rezeptoren bedingt. Sie können sich durch Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Tremor, Ängstlichkeit, Palpitationen, Kopfschmerzen, Angina-pectoris-Beschwerden und unspezifische Thoraxschmerzen äußern. Die positiv inotrope und chronotrope kardiale Wirkung kann zu Hypertonie, supraventrikulären und ventrikulären Herzrhythmusstörungen bis hin zu Kammerflimmern sowie Myokardischämien führen. Durch periphere Vasodilatation kann eine Hypotonie auftreten.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Dobutamin HEXAL^®wird rasch verstoffwechselt und hat nur eine kurze Wirkdauer (Halbwertszeit 2 - 3 Min).

Als erstes sollte bei einer Überdosierung die Zufuhr von Dobutamin Hexal^®unterbrochen werden.

Gegebenenfalls muss sofort mit Reanimationsmaßnahmen begonnen werden. Unter intensivmedizinischen Bedingungen hat eine Überwachung und gegebenenfalls Korrektur der vitalen Parameter zu erfolgen, für ausgeglichene Blutgase und Serumelektrolyte ist zu sorgen.

Schwere ventrikuläre Herzrhythmusstörungen lassen sich durch die intravenöse Gabe eines Beta-Rezeptorenblockers (z. B. Propranolol) oder eines anderen Antiaarhythmikums behandeln.

Die Behandlung einer Angina pectoris sollte mit einem sublingualen Nitrat und/oder einem möglichst kurz wirkenden intravenös gegebenen Beta-Rezeptorenblocker (z.B. Esmolol) erfolgen.

Bei hypertoner Blutdruckreaktion ist gewöhnlich eine Reduktion der Dosis oder Absetzen der Infusion ausreichend.

Bei peroraler Aufnahme ist das Ausmaß der Resorption aus dem Mund oder Gastrointestinal­trakt nicht vorhersagbar.
Sollte versehentlich eine perorale Aufnahme erfolgt sein, kann möglicherweise durch die Gabe von Aktivkohle die Resorption vermindert werden, die häufig wirkungsvoller als die Gabe von Emetika oder Magenspülung ist.

Der Nutzen von forcierter Diurese, Peritonealdialyse, Hämodialyse oder Hämoperfusion mittels Aktivkohle ist bei Dobutaminüberdosierungen nicht belegt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: synthetisches Katecholamin/positives Inotropikum

ATC-Code: C01CA07

Dobutamin ist ein synthetisches, sympathomimetisches Amin, strukturell dem Isoproterenol und Dopamin verwandt, und wird als Racemat verabreicht. Die positive Inotropie erklärt sich überwiegend durch die agonistische Wirkung auf kardiale beta₁-, aber auch alpha₁-Rezeptoren; es kommt zur Kontraktilitätssteigerung mit Anstieg des Schlagvolumens und des Herzminutenvolumens. Dobutamin besitzt auch eine agonistische Wirkung auf beta₂- und in geringerem Maße, alpha₂-Rezeptoren in der Peripherie. Entsprechend dem pharmakologischen Wirkprofil treten positiv chronotrope sowie Effekte auf das periphere Gefäßsystem auf, diese sind jedoch weniger ausgeprägt als bei anderen Katecholaminen. Die hämodynamischen Effekte sind dosisabhängig. Das Herzminutenvolumen nimmt überwiegend durch einen Anstieg des Schlagvolumens zu, eine Erhöhung der Herzfrequenz wird insbesondere bei höheren Dosierungen beobachtet. Der linksventrikuläre Füllungsdruck und der systemische Gefäßwiderstand nehmen ab, bei höheren Dosen auch der pulmonale Gefäßwiderstand. Gelegentlich kann auch eine geringfügige Zunahme des systemischen Gefäßwiderstandes beobachtet werden, eine Zunahme des Blutdrucks wird durch den Volumenanstieg infolge der Steigerung der Herzauswurfleistung erklärt. Dobutamin wirkt direkt, unabhängig von synaptischen Katecholaminkonzentrationen, greift nicht am Dopaminrezeptor an, und beeinflusst nicht, wie z. B. Dopamin, die Freisetzung endogenen Norepinephrins.

Die Sinusknotenerholungszeit und die AV-Überleitungszeit nehmen ab. Dobutamin kann zu einer Arrhythmieneigung führen. Bei längerer ununterbrochener Anwendung als 72 Stunden sind Toleranzerscheinungen beobachtet worden. Dobutamin beeinflusst Thrombozytenfunktionen. Wie alle positiv inotropen Substanzen erhöht Dobutamin den myokardialen Sauerstoffbedarf. Über die Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes und die Mehrdurchblutung auch hypoventilierter Alveolargebiete (pulmonale “Shunt”-Bildung) kann es in manchen Fällen auch zu einem relativ verminderten Sauerstoffangebot kommen. Die Zunahme des Herzminutenvolumens und konsekutive Zunahme des koronaren Blutflusses kompensieren in der Regel diese Effekte und führen, im Vergleich zu anderen positiv inotropen Substanzen eher zu einer günstigen Sauerstoffbilanz.

Die Anwendung von Dobutamin bei Herzinsuffizienz und gleichzeitig bestehender akuter oder chronischer Myokardischämie soll in Dosierungen erfolgen, die einen wesentlichen Herzfrequenz- und/oder Blutdruckanstieg vermeiden, da anderenfalls, insbesondere bei relativ guter Ventrikelfunktion, eine Zunahme der Ischämie nicht auszuschließen ist.

Dobutamin hat keinen direkten dopaminergen Effekt auf die Nierendurchblutung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Wirkung setzt 1-2 Minuten nach Infusionsbeginn ein, bei kontinuierlicher Infusion werden Steady-State-Plasmaspiegel jedoch erst nach 10-12 Minuten erreicht. Die Steady-State-Plas­maspiegel nehmen dosisabhängig linear mit der Infusionsgeschwindigkeit zu. Die Halb­wertszeit beträgt 2-3 Minuten, das Verteilungsvolumen 0,2 l/kg KG, die Plasmaclearance ist unabhängig vom Herzminutenvolumen und beträgt 2,4 l/ min/m². Dobutamin wird überwiegend im Gewebe und in der Leber verstoffwechselt. Die Metabolisierung erfolgt im wesentlichen zu konjugierten Glucoroniden sowie zu dem pharmakologisch inaktiven 3-O-Methyl-Dobutamin. Die Ausscheidung erfolgt über Nieren und Galle; über 2/3 der Dosis werden als Glucoronide und als 3-O-Methyl-Dobutamin über den Urin eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität
Die intravenöse LD₅₀bei Maus und Ratte beträgt ca. 100 mg/kg KG, beim Hund liegt sie über 40 mg/kg KG. Die Wirkung tritt sofort ein, in Form eines kurzen Kollapses. Bei überlebenden Tieren ist in den ersten Stunden eine Überaktivität mit erhöhter Herz- und Atemfrequenz, Mydriasis und Salivation zu beobachten.

Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität
In 14-tägigen Untersuchungen zur subchronischen Toxizität wurden 10 mg/kg KG täglich i.v. bei der Ratte und 15 mg/kg 4mal täglich bzw. 50 g/kg/min als Dauerinfusion beim Hund als verträgliche Dosen bestimmt. Kardiotoxische Effekte beim Hund waren mit frühzeitigen EKG-Veränderungen assoziiert.

Studien über 30 Tage mit intravenöser Verabreichung von Dosen bis zu 24 mg/kg täglich beim Hund und 80 mg/kg täglich bei der Ratte ergaben bei beiden Tierarten eine dosisabhängige Hypertrophie der azinären Zellen der Parotis sowie Herzmuskelschäden in den hohen und in geringem Ausmaß in den mittleren Dosisgruppen. Bei der Ratte führte die höchste Dosis zu 100%iger Mortalität innerhalb von 19 Tagen. Bei 2 mg/kg (Ratte) bzw. 1,4 mg/kg (Hund) traten keine toxischen Effekte auf.

In einer 6-monatigen Untersuchung am Hund mit intravenösen Dosen bis zu 6 mg/kg KG wurden außer klinischen Symptomen (Tachykardie mit erhöhten Amplituden, Hautflush, Prostration, Emesis, Tremor und Salivation) keine substanzbedingten Schädigungen festgestellt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Mutagenität:

Es liegen keine Mutagenitätsprüfungen vor. Das mutagene Potenzial von Dobutamin kann daher nicht beurteilt werden.

Tumorerzeugendes Potenzial:

Es liegen keine Untersuchungen zur Kanzerogenität vor.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben. Bei Ratten wurden bei Dosen im maternaltoxischen Bereich Störungen der Implantation sowie prä- und postnatale Wachstumsretardierungen der Nachkommen beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Dobutamin keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Studien über die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Menschen nicht vor. In einem Fall mit kurzzeitiger Anwendung in der 18. Schwangerschaftswoche wurde ein gesundes Kind geboren.

Lokale Toxizität

Nach intravenöser Gabe von Dobutaminhydrochloridlösung an Kaninchen traten keine unerwünschten Nebenwirkungen an der Injektionsstelle auf.

Die intramuskuläre Applikation an Kaninchen (M. longissimus dorsi) und ein in vitro Hämolysetest an Hundeblut ergaben keine besondere Empfindlichkeit.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

D-Mannitol

6.2 Inkompatibilitäten

Bekannte physikalische Unverträglichkeiten bestehen mit:

- alkalischen Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat)

- Lösungen, die sowohl Natriumdisulfit als auch Ethanol enthalten

- Aciclovir

- Alteplase

- Aminophyllin

- Bretylium

- Calciumchlorid

- Calciumgluconat

- Cefamandolformiat

- Cephalotin-Natrium

- Cephazolin-Natrium

- Diazepam

- Digoxin

- Etacrynsäure (Na-Salz)

- Furosemid

- Heparin-Natrium

- Hydrogencortisonnatriumsuccinat

- Insulin

- Kaliumchlorid

- Magnesiumsulfat

- Penicillin

- Phenytoin

- Streptokinase

- Verapamil.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung

Die gebrauchsfertige Infusionslösung muss innerhalb von 6 Stunden aufgebraucht bzw. darf nicht mehr verwendet werden.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Injektionsflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 1 (N1) Injektionsflasche mit 530 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 1 Lösungsmittelampulle mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

19281.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / VERLÄNGERUNG der Zulassung

07.01.1993 / 04.04.2006

10. STAND DER INFORMATION

September 2007

Verschreibungspflichtig