Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthrazyklin enthalten haben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom_^-^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom_^—"(^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens__^-£Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome_^_-"^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2 Dosierung, und Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg 2-mal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden,

3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als 1-stündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen während unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m². Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m² Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m² alle 3 Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen, kombiniert mit 2-mal täglich 1.250 mg/m² Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m² Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 3060 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m² als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m². Es werden 2-mal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch ..Dosisanpassungen während unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird,

gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1.000 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassungen unterwährend der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens > 1.500 Zellen/mm³ beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm³ länger als 1 Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m² auf 75 mg/m² und/oder von 75 mg/m² auf 60 mg/m² verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m² weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).Patientinnen, die in der Zulassungsstudie eine adjuvante Therapie für Brustkrebs erhielten und bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 4 bis Tag 11) als Prophylaxe für alle kommenden Zyklen einzusetzen. Patientinnen, die trotzdem an komplizierten Neutropenien litten, sollten weiterhin G CSF bekommen bei gleichzeitiger Reduktion der Docetaxel-Dosis auf 60 mg/m². In der klinischen Praxis könnte Neutropenie allerdings bereits im 1. Zyklus auftreten. Daher sollte sich der Einsatz von G CSF nach dem neutropenischen Risiko der Patientinnen und aktuellen Empfehlungen richten.

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/irF reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m² Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25.000 Zellen/mm³ lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m² verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

•    Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

•    Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt.

•    Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum 2. Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum 1. Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m2 Docetaxel fortgesetzt werden.

• Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

In Kombination mit Trastuzumab

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 mg/m² auf 60 mg/m² reduziert werden.

T reten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 mg/m² auf 45 mg/m² reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 mg/m² auf 60 mg/m² reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1.500 Zellen/mm³ liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm³. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:_

Toxizität	Dosisanpassung
Diarrhö Grad 3	1.    Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Diarrhö Grad 4	1.    Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Abbruch der Therapie.
Stomatitis/ Mukositis Grad 3	1.    Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Stomatitis/ Mukositis Grad 4	1.    Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 2.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6 bis Tag -15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m² Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-und; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei

diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-und; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter. Nierenfunktion    Formatted: Underiine

Es liegen keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel    _Formatted: Underline

behandelt wurden.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm³.

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z . B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend 1 Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg 2-mal täglich), verabreicht werden.

Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut_^—-^Formatted: Font: Bold, No underline

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten

Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm³ oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm³ über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt •>-[Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infek-tion) herabzusetzen.

Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC)    Formatted: German (Germany)

behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in

geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten.    _

Eine primäre G-.CSF-Prophvlaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC    ^-[Formatted: German (Germany)

als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern.

Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen__^-[Formatted: Font: Bold, No underline

Die Patienten sollten vor allem während der 1. und 2. Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen_^„—-[Formatted: Font: Bold, No underline

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention		Formatted: Font: Bold, No underline
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites sollten streng überwacht werden. Erkrankungen der Atemwege		Formatted: Font: Arial, Bold, German
Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung,		(Germany)
Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von		Formatted: Font: Arial, German
Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.		(Germany)

Wenn Lunaensvmptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen bis die Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalenmt Ausgang,

Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln.

Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m² Docetaxel empfohlen--Z: zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase >

2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-ufld Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

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Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem_^„-"[^Formatted: Font: Bold, No underline

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

-___^-^Formatted: German (Germany)

Augenerkrankungen		r ' Formatted: Font: Bold, German (Germany)
Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel
behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und		Formatted: German (Germany)

vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstiges_^—"(^Formatted: Font: Bold, No underline

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen., Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber,

Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Kongestive-Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten konnte in der bislang vorliegenden Interimsanalyse nicht vollständig ausgewertet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen keine begrenzte Daten für die Behandlung von Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, > 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war > 10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter.

Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.

*    ^Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Besondere Warnhinweise.Sonstiqe Bestandteile__^-£Formatted: Font: Bold, No underiine

Dieses Arzneimittel enthält 27 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. in 160 mg (mittlere Dosis) sind 4,1 g Alkohol enthalten. Docetaxel HEXAL enthält weniger Alkohol als 88 ml Bier (angenommener Alkoholgehalt 6 %) und weniger Alkohol als 44 ml Wein (angenommener Alkoholgehalt 12 %).

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden.

Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von diesem Enzym metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche [in-vivo-Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch iln-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei einer Kombination mit Ritonavir wurden klinische Fälle mit einer erhöhten Docetaxel-Toxizität berichtet. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion ist eine Inhibition von CYP3A4, dem Haupt-Isoenzym, das beim Docetaxel-Stoffwechsel beteiligt ist und durch Ritonavir beeinflusst wird. Basierend auf einer Hochrechnung aus einer pharmakologischen Studie mit

Ketoconazol bei 7 Patienten, ist eine 50%ige Reduktion der Docetaxel-Dosis zu berücksichtigen wenn bei Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, wie z. B. Azol-Antimykotika, Ritonavir und einige Makrolide (Clarithromycin, Telithromycin).Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4 Inhibitor erhalten (z. B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Azol Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit Vorsicht verabreicht werden. Eine Wechselwirkungsstudie, die an Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4 Stoffwechselweg metabolisiert wird. Eine reduzierte Toleranz von Docetaxel könnte auftreten, sogar bei geringeren Dosen.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft_

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; .-Ees ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

^ertiljtät    Formatted: Font: Bold

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen

und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.    _

Formatted: Indent: Left: 0 cm

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils für alle Indikationen__^-£Formatted: Font: Bold

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel

zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

•    1.312 Patienten die 100 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten bzw. -121 Patienten, die 75 mg/ir|2 als Monotherapie erhielten,

•    258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten,

•    406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten,

•    92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten,

•    255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten,

•    332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben),

•    7441.276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316- und der GEICAM-9805-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt),

•    300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Fälle in Phase III und 79 Fälle in Phase II der Studie), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt),

•    174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 =

G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4)-ufl4_l die COSTART- und die MedDRA-Terminologie

verwendet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis <    1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000 bis    < 1/100)

Selten    (>    1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [< 500 Zellen/mm³] 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei > 10 % der Patientinnen berichtet wurden.

Für die Kombination mit T rastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5 %), mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei

Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthrazyklin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Aszites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m²-ate Monotherapie____

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentliche Nebenwirkungen (> 1/1.000 bis < 1/100)
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 4 %); G3/4 AST-Anstieg (< 3 %); G3/4 ALT-Anstieg (< 2-%)
		Arrhu+hmio (Cl'MA- H 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)	Infektionen mit G4-Neutropenie (G3/4: 4,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 76,4 %); Anämie (G3/4: 8,9 %); Ffebrile Neutropenie	Thrombozytopenie (G4: 0,2 %)
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 5,3 %)				Formatted: Indent: Left: 0,06 cm Formatted: Indent: Left: 0 cm
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Pperiphere, sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %); Pperiphere motorische Neuropathie (G3/4: 4 %); Dysgeusie (schwer: 0,07 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe (schwer: 2,7 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis (G3/4: 5,3 %); Diarrhö (G3/4: 4 %); Übelkeit (G3/4: 4 %); Erbrechen (G3/4: 3 %)	Obstipation (schwer: 0,2 %); AbdominalBauchschme rzen (schwer: 1 %); Ggastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3 %)	Ösophagitis (schwer: 0, 4 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %); Nagelveränderungen (schwer: 2,6 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n	Myalgie (schwer: 1,4 %)	Arthralgie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)	Infektionen mit G4 Neutropenie (G3/4: 4,6
Gefäßerkrankungen		Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Flüssigkeitsretention (schwer: 6,5 %); Asthenie (schwer: 11,2 %); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle; Nnicht kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen von Docetaxel bei Brustkrebs 100 mg/m² Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie_:

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort    Formatted: Font: Not Italic, Underiine

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² behandelt

worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte,

mehr als 1.000 mg/m² und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4

Wochen (Spanne von 0- 42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist

bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m²) im Vergleich zu

Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489, 7 mg/m²) verzögert. Bei einigen

Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Formatted: German (Germany)

Formatted: German (Germany)

		schwere)
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s	Übelkeit (G3/4: 5 %); Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarrhö (G3/4: 6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %); Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie; Nagelveränderunge n (schwer: 0,4 %); Hautreaktionen (keine schweren)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en		Myalgie
Stoffwechsel und Ernährungsstörunge n		Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 7,8 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 8,1 %); Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5 %)	G3/4 AST-Anstieg (< 1 %); G3/4 ALT-Anstieg (< 1 %)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 1,2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin___

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen /> A (A n\	Häufige Nebenwirkungen A /A HO hic- < a/ah\	Gelegentliche Nebenwirkungen a !A nnn hiq <
			1/100)
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1 %); G3/4 ALTAnstieg (1,3 %)	G3/4 AST-Anstieg (0,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7	Herzversagen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 5,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 51,5 %); Anämie (G3/4: 6,9 %);	Ffebrile Neutropenie

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m² in Kombination mit Trastuzumab

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

*    Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthrazyklin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m² bei 97 % der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Capecitabin

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)
		Anstieg (9 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anämie (G3/4: 10 %)	Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 1 %); Appetitverlust	Dehydrierung (G3/4: 2 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parästhesie (G3/4: < 1 %)	Schwindel; Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %); Pperiphere Neuropathie
Augenerkrankungen	Eerhöhte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	P2haryngo-L]aryngeale Schmerzen (G3/4: 2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %); Husten (G3/4: < 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis (G3/4: 18 %); Diarrhö (G3/4: 14 %); Übelkeit (G3/4: 6 %); Erbrechen (G3/4: 4 %); Obstipation (G3/4: 1 %); BauchAbdominalschmerzen (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Oberbauchbeschwerden; Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %); Alopezie (G3/4: 6 %); Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)	Dermatitis; Eerythematöse Rötung (G3/4: < 1 %); Nagelverfärbung; Onycholysis (G3/4: 1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 2 %); Arthralgie (G3/4: 1 %)	Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %); Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)
Stoffwechsel- und	Anorexie (G3/4: 1 %);	Dehydrierung (G3/4: 2 %)

__^-^Formatted: German (Germany)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel 75 mg/ m² in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs - gepoolte

DatenDocetaxel 75 mg	f/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid
Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentliche Nebenwirkungen (> 1/1.000 bis < 1/100)
	oder Gewichtsabnahme (G3/4: 0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0, 1 %); Dekompensierte Herzinsuffizienz
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 2,4 %); neutropenische Infektion (G3/4: 2,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 4,3 %); Neutropenie (G3/4: 65,559,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 2,516 %); Ffebrile Neutropenie (G3/4: NA)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: 0,67 %); Pßeriphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,1 %)	Pßeriphere motorische Neuropathie (G3/4: 0 %); Neurokortikale Störungen (G3/4: 0,3 %); Neurozerebellare Störungen (G3/4: 0,1	Synkope (G3/4: 0 %);. Neurotoxizität (G3/4: 0 %); Somnolenz (G3/4: 0 %)
Augenerkrankungen	Konjunktivitis (G3/4: < 0,1 %)	QtAri inri/Mi r~l t-i-f oroi ui rcrvi i cruuc i ii i i ic T ränensekretionflusse s (G3/4: <0,1 %); Konjunktivitis (G3/4: 0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0, 2 %)
Gefäßerkrankungen	Hitzewallung (G3/4: 0,5 %)	Hypotonie (G3/4: 0 %); Phlebitis (G3/4: 0 %)	Lymphödem (G3/4: 0 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt	Übelkeit (G3/4: 5,1 %); Stomatitis (G3/4:	AbdominalBauchschm erzen (G3/4: 0,45 %)	Kolitis/Enteritis/Dickdar mperforation

s	7,46 %); Erbrechen (G3/4: 4,23 %); Diarrhö (G3/4: 3,42 %); Obstipation (G3/4: 0,54 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie (G3/4: 0,1 %); Hauttoxizität (G3/4: 0,67 %); Nagelveränderunge n (G3/4: 0,4 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunq en	Myalgie (G3/4: 0,78 %); Arthralgie (G3/4: 0,24 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Anorexie (G3/4: 2,2 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 3,2 %); Neutropenische Infektion; Kein Todesfall durch Sepsis
		UrmntAniö (Cl'llA • H 0/„ \
	(G3/4: 0,9 %)		Lymphödem (G3/4: 0 %)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Amenorrhö (G3/4: NA)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (G3/4: 101 %); Fieber (G3/4: 12%NA); Pßeripheres Ödeme (G3/4: 0,24 %)
Untersuchungen		Gewichtszunahme (G3/4: 0 %); Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2 %)
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivit ät (G3/4:—14
Erkrankungen der Geschlechtsorg ane—uad—der Brustdrüse	Amenorrhö

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel, 75 mg/m² in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

.Erkrankungen des Nervensystems ._

Während der Nachbeobachtunqszeit dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 10 von 84 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie in der nodal positiven Brustkrebs-Studie (TAX .316) an.,

Herzerkrankunqen

Dekompensierte Herzinsuffizienz (2,3 % bei 70 Monaten medianer Nachbeobachtung) wurde ebenfalls berichtet. In jedem Behandlungsarm starb eine Patientin aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen des Nervensystems__,-^Formatted: Underiine

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 9 von 73 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie an.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_^Formatted: Underiine

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte die Alopezie bei 22 von 687 Patientinnen mit Alopezie am Ende der Chemotherapie an.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX 316 wurden fortbestehende periphere Ödeme bei 19 von 119 Patientinnen mit peripheren Ödemen in der TAC-Gruppe und bei 4 von 23 Patientinnen in der FAC-Gruppe berichtet. Bei der GEICAM-9805-Studie hingegen dauerten Lymphödeme bei 4 von den 5 Patientinnen mit Lymphödemen am Ende der Chemotherapie an.Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerten periphere Ödeme bei 18 von 112 Patientinnen mit peripheren Ödemen am Ende der Chemotherapie an.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom .		Formatted: Font: Arial, Not Italic, Underline, German (Germany)
.Nach 10-.iähriger Nachbeobachtungszeit der Studie TAX 316 wurde über 4 Fälle von akuter		Formatted: Font: Arial, Underline, German (Germany)
Leukämie von den 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen
der FAC-Gruppe berichtet. Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und bei einer der 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet.		Formatted: Font: Arial, German (Germany)
.Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie bei 1 von		Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany)
532 (0,2 .%) Patientinnen auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der GEICAM-
9805-Studie erhalten hatte. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen berichtet, die Fluorouracil,
Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert. .Neutropenische Komplikationen		Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, Underline, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: No underline, German (Germany) Formatted: CM64, Indent: Left: 0,75 cm
.Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4,
febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wurde. .Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF- -
Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

	Ohne primäre G-CSF-Prophylaxe (n = 111) nj%]	Mit primärer G-CSF-Prophylaxe (n = 421) nj%]
Neutropenie (Grad 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrile Neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5) </