Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthrazyklin enthalten haben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom_^-^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom_^—"(^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens__^-£Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome_^_-"^Formatted: Font: Bold, No underline

Docetaxel HEXAL ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil für die Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich angezeigt.

4.2 Dosierung, und Art und Dauer der Anwendung

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg 2-mal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen.

Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden,

3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als 1-stündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassungen während unter der Behandlung“).

Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m². Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m² Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m²) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m² alle 3 Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen, kombiniert mit 2-mal täglich 1.250 mg/m² Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m² Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 3060 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m² als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m². Es werden 2-mal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen (siehe hierzu auch ..Dosisanpassungen während unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. G-CSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird,

gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1.000 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassungen unterwährend der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens > 1.500 Zellen/mm³ beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten, Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm³ länger als 1 Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m² auf 75 mg/m² und/oder von 75 mg/m² auf 60 mg/m² verringert werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m² weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre G-CSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m² reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).Patientinnen, die in der Zulassungsstudie eine adjuvante Therapie für Brustkrebs erhielten und bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 4 bis Tag 11) als Prophylaxe für alle kommenden Zyklen einzusetzen. Patientinnen, die trotzdem an komplizierten Neutropenien litten, sollten weiterhin G CSF bekommen bei gleichzeitiger Reduktion der Docetaxel-Dosis auf 60 mg/m². In der klinischen Praxis könnte Neutropenie allerdings bereits im 1. Zyklus auftreten. Daher sollte sich der Einsatz von G CSF nach dem neutropenischen Risiko der Patientinnen und aktuellen Empfehlungen richten.

Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/irF reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m² Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25.000 Zellen/mm³ lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätserscheinungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m² verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin

•    Zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

•    Bei Patientinnen, bei denen erstmals eine Grad-2-Toxizität auftritt, die zum Zeitpunkt der nächsten Docetaxel/Capecitabin-Behandlung persistiert, wird die Behandlung hinausgezögert, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt.

•    Bei Patientinnen, die zu irgendeinem Zeitpunkt des Behandlungszyklus zum 2. Mal eine Grad-2-Nebenwirkung oder zum 1. Mal eine Grad-3-Nebenwirkung entwickeln, sollte die Behandlung hinausgezögert werden, bis eine Rückbildung auf Grad 0-1 erreicht worden ist, und dann mit 55 mg/m2 Docetaxel fortgesetzt werden.

• Beim Auftreten irgendwelcher weiterer Nebenwirkungen oder irgendeiner Grad-4-Toxizität setzen Sie die Docetaxel-Behandlung ab.

In Kombination mit Trastuzumab

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Treten trotz Gabe von G-CSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 mg/m² auf 60 mg/m² reduziert werden.

T reten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 mg/m² auf 45 mg/m² reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 mg/m² auf 60 mg/m² reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1.500 Zellen/mm³ liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100.000 Zellen/mm³. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:_

Toxizität	Dosisanpassung
Diarrhö Grad 3	1.    Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Diarrhö Grad 4	1.    Episode: Reduktion der Docetaxel- und 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Abbruch der Therapie.
Stomatitis/ Mukositis Grad 3	1.    Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20 %. 2.    Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 3.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.
Stomatitis/ Mukositis Grad 4	1.    Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU für alle folgenden Zyklen. 2.    Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20 %.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, G-CSF (z. B. von Tag 6 bis Tag -15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m² Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-und; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsstellung.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei

diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-und; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter. Nierenfunktion    Formatted: Underiine

Es liegen keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel    _Formatted: Underline

behandelt wurden.

Docetaxel darf nicht angewandt werden bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/mm³.

Docetaxel darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewandt werden, da keine entsprechenden Untersuchungsergebnisse vorliegen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsretentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z . B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend 1 Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg 2-mal täglich), verabreicht werden.

Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut_^—-^Formatted: Font: Bold, No underline

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten

Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens 1.500 Zellen/mm³ oder mehr erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm³ über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt •>-[Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

wurden, traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, wenn diese Patienten eine prophylaktische Gabe von G-CSF erhielten. Die mit TCF behandelten Patienten sollten prophylaktisch G-CSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infek-tion) herabzusetzen.

Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC)    Formatted: German (Germany)

behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in

geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten.    _

Eine primäre G-.CSF-Prophvlaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC    ^-[Formatted: German (Germany)

als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern.

Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichkeitsreaktionen__^-[Formatted: Font: Bold, No underline

Die Patienten sollten vor allem während der 1. und 2. Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichkeitsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/Erytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichkeitsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen_^„—-[Formatted: Font: Bold, No underline

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsretention		Formatted: Font: Bold, No underline
Patienten mit schweren Flüssigkeitseinlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites sollten streng überwacht werden. Erkrankungen der Atemwege		Formatted: Font: Arial, Bold, German
Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung,		(Germany)
Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von		Formatted: Font: Arial, German
Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.		(Germany)

Wenn Lunaensvmptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen bis die Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnahmen kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalenmt Ausgang,

Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln.

Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten eine Dosis von 75 mg/m² Docetaxel empfohlen--Z: zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsstellung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase >

2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden-ufld Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsstellung.

Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

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Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem_^„-"[^Formatted: Font: Bold, No underline

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfunktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

-___^-^Formatted: German (Germany)

Augenerkrankungen		r ' Formatted: Font: Bold, German (Germany)
Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel
behandelt wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer sofortigen und		Formatted: German (Germany)

vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstiges_^—"(^Formatted: Font: Bold, No underline

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen., Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutropenie

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber,

Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Kongestive-Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up-Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten konnte in der bislang vorliegenden Interimsanalyse nicht vollständig ausgewertet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen keine begrenzte Daten für die Behandlung von Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, > 10 % häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fieber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war > 10 % höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter.

Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10 % höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion.

*    ^Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Besondere Warnhinweise.Sonstiqe Bestandteile__^-£Formatted: Font: Bold, No underiine

Dieses Arzneimittel enthält 27 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. in 160 mg (mittlere Dosis) sind 4,1 g Alkohol enthalten. Docetaxel HEXAL enthält weniger Alkohol als 88 ml Bier (angenommener Alkoholgehalt 6 %) und weniger Alkohol als 44 ml Wein (angenommener Alkoholgehalt 12 %).

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern,

Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert werden.

Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450-3A induzieren, inhibieren oder von diesem Enzym metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Terfenadin, Ketoconazol, Erythromycin und Troleandomycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbindungsrate (> 95 %). Obwohl mögliche [in-vivo-Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch iln-vitro-Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Studie wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50 % höher als in früheren Berichten für die Carboplatin-Monotherapie.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert, und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Bei einer Kombination mit Ritonavir wurden klinische Fälle mit einer erhöhten Docetaxel-Toxizität berichtet. Der Mechanismus hinter dieser Interaktion ist eine Inhibition von CYP3A4, dem Haupt-Isoenzym, das beim Docetaxel-Stoffwechsel beteiligt ist und durch Ritonavir beeinflusst wird. Basierend auf einer Hochrechnung aus einer pharmakologischen Studie mit

Ketoconazol bei 7 Patienten, ist eine 50%ige Reduktion der Docetaxel-Dosis zu berücksichtigen wenn bei Patienten eine gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, wie z. B. Azol-Antimykotika, Ritonavir und einige Makrolide (Clarithromycin, Telithromycin).Docetaxel sollte bei Patienten, die gleichzeitig einen starken CYP3A4 Inhibitor erhalten (z. B. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Azol Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol), mit Vorsicht verabreicht werden. Eine Wechselwirkungsstudie, die an Patienten durchgeführt wurde, die Ketoconazol und Docetaxel erhielten, zeigte, dass die Docetaxel-Clearance durch Ketoconazol um die Hälfte reduziert wurde. Dies könnte daran liegen, dass Docetaxel hauptsächlich (einzig) über den CYP3A4 Stoffwechselweg metabolisiert wird. Eine reduzierte Toleranz von Docetaxel könnte auftreten, sogar bei geringeren Dosen.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft_

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; .-Ees ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

^ertiljtät    Formatted: Font: Bold

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen

und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.    _

Formatted: Indent: Left: 0 cm

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils für alle Indikationen__^-£Formatted: Font: Bold

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel

zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

•    1.312 Patienten die 100 mg/m² Docetaxel als Monotherapie erhielten bzw. -121 Patienten, die 75 mg/ir|2 als Monotherapie erhielten,

•    258 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin erhielten,

•    406 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhielten,

•    92 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten,

•    255 Patientinnen, die Docetaxel in Kombination mit Capecitabin erhielten,

•    332 Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon erhielten (nur die klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben),

•    7441.276 Patientinnen (744 und 532 in der TAX-316- und der GEICAM-9805-Studie), die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt),

•    300 Patienten mit Adenokarzinom des Magens (221 Fälle in Phase III und 79 Fälle in Phase II der Studie), die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt),

•    174 und 251 Patienten mit Kopf-Hals-Karzinom, die Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 =

G3; grade 3-4 = G3/4; grade 4 = G4)-ufl4_l die COSTART- und die MedDRA-Terminologie

verwendet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis <    1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000 bis    < 1/100)

Selten    (>    1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [< 500 Zellen/mm³] 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei > 10 % der Patientinnen berichtet wurden.

Für die Kombination mit T rastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40 % gegenüber 31 %) und Grad-4-Nebenwirkungen (34 % gegenüber 23 %) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5 %), mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei

Brustkrebspatientinnen nach fehlgeschlagener Anthrazyklin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost. Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/Erythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörungen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmentierungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsretention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Aszites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsretention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxeldosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m²-ate Monotherapie____

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentliche Nebenwirkungen (> 1/1.000 bis < 1/100)
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 4 %); G3/4 AST-Anstieg (< 3 %); G3/4 ALT-Anstieg (< 2-%)
		Arrhu+hmio (Cl'MA- H 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)	Infektionen mit G4-Neutropenie (G3/4: 4,6 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 76,4 %); Anämie (G3/4: 8,9 %); Ffebrile Neutropenie	Thrombozytopenie (G4: 0,2 %)
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 5,3 %)				Formatted: Indent: Left: 0,06 cm Formatted: Indent: Left: 0 cm
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Pperiphere, sensorische Neuropathie (G3: 4,1 %); Pperiphere motorische Neuropathie (G3/4: 4 %); Dysgeusie (schwer: 0,07 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7 %)	Herzversagen
Gefäßerkrankungen		Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe (schwer: 2,7 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis (G3/4: 5,3 %); Diarrhö (G3/4: 4 %); Übelkeit (G3/4: 4 %); Erbrechen (G3/4: 3 %)	Obstipation (schwer: 0,2 %); AbdominalBauchschme rzen (schwer: 1 %); Ggastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3 %)	Ösophagitis (schwer: 0, 4 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebe s	Alopezie; Hautreaktionen (G3/4: 5,9 %); Nagelveränderungen (schwer: 2,6 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n	Myalgie (schwer: 1,4 %)	Arthralgie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen (G3/4: 5,7 %; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7 %)	Infektionen mit G4 Neutropenie (G3/4: 4,6
Gefäßerkrankungen		Hypotonie; Hypertonie; Hämorrhagie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Flüssigkeitsretention (schwer: 6,5 %); Asthenie (schwer: 11,2 %); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle; Nnicht kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4 %)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen von Docetaxel bei Brustkrebs 100 mg/m² Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Blutungen mit G3/4-Thrombozytopenie_:

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3 % der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie 73 % der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort    Formatted: Font: Not Italic, Underiine

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m² behandelt

worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte,

mehr als 1.000 mg/m² und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsretention 16,4

Wochen (Spanne von 0- 42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist

bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m²) im Vergleich zu

Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489, 7 mg/m²) verzögert. Bei einigen

Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Formatted: German (Germany)

Formatted: German (Germany)

		schwere)
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s	Übelkeit (G3/4: 5 %); Stomatitis (G3/4: 7,8 %); Diarrhö (G3/4: 6,2 %); Erbrechen (G3/4: 5 %); Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie; Nagelveränderunge n (schwer: 0,4 %); Hautreaktionen (keine schweren)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung en		Myalgie
Stoffwechsel und Ernährungsstörunge n		Anorexie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 7,8 %)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (schwer: 8,1 %); Flüssigkeitsretention (schwer: 1,2 %); Schmerzen	Reaktionen an der Einstichstelle
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5 %)	G3/4 AST-Anstieg (< 1 %); G3/4 ALT-Anstieg (< 1 %)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 1,2 %)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin___

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen /> A (A n\	Häufige Nebenwirkungen A /A HO hic- < a/ah\	Gelegentliche Nebenwirkungen a !A nnn hiq <
			1/100)
Untersuchungen		G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1 %); G3/4 ALTAnstieg (1,3 %)	G3/4 AST-Anstieg (0,5 %); G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0,7	Herzversagen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 5,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G4: 51,5 %); Anämie (G3/4: 6,9 %);	Ffebrile Neutropenie

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m² in Kombination mit Trastuzumab

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2 % der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten gegenüber 0 % der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten.

*    Formatted: Indent: Left: 0,75 cm

In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64 % der Patientinnen zuvor ein Anthrazyklin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55 % im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32 % Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22 % nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg/m² bei 97 % der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76 % der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/neutropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23 % gegenüber 17 % bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Capecitabin

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)
		Anstieg (9 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Mundcandidiasis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie (G3/4: 63 %); Anämie (G3/4: 10 %)	Thrombozytopenie (G3/4: 3 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 1 %); Appetitverlust	Dehydrierung (G3/4: 2 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: < 1 %); Parästhesie (G3/4: < 1 %)	Schwindel; Kopfschmerzen (G3/4: < 1 %); Pperiphere Neuropathie
Augenerkrankungen	Eerhöhte Tränensekretion
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	P2haryngo-L]aryngeale Schmerzen (G3/4: 2 %)	Dyspnoe (G3/4: 1 %); Husten (G3/4: < 1 %); Epistaxis (G3/4: < 1 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Stomatitis (G3/4: 18 %); Diarrhö (G3/4: 14 %); Übelkeit (G3/4: 6 %); Erbrechen (G3/4: 4 %); Obstipation (G3/4: 1 %); BauchAbdominalschmerzen (G3/4: 2 %); Dyspepsie	Oberbauchbeschwerden; Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24 %); Alopezie (G3/4: 6 %); Nagelveränderungen (G3/4: 2 %)	Dermatitis; Eerythematöse Rötung (G3/4: < 1 %); Nagelverfärbung; Onycholysis (G3/4: 1 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Myalgie (G3/4: 2 %); Arthralgie (G3/4: 1 %)	Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1 %); Rückenschmerzen (G3/4: 1 %)
Stoffwechsel- und	Anorexie (G3/4: 1 %);	Dehydrierung (G3/4: 2 %)

__^-^Formatted: German (Germany)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel 75 mg/ m² in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs - gepoolte

DatenDocetaxel 75 mg	f/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid
Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen (> 1/10)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentliche Nebenwirkungen (> 1/1.000 bis < 1/100)
	oder Gewichtsabnahme (G3/4: 0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0, 1 %); Dekompensierte Herzinsuffizienz
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 2,4 %); neutropenische Infektion (G3/4: 2,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 4,3 %); Neutropenie (G3/4: 65,559,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 2,516 %); Ffebrile Neutropenie (G3/4: NA)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität (G3/4: 0,6 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Anorexie (G3/4: 1,5 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Dysgeusie (G3/4: 0,67 %); Pßeriphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,1 %)	Pßeriphere motorische Neuropathie (G3/4: 0 %); Neurokortikale Störungen (G3/4: 0,3 %); Neurozerebellare Störungen (G3/4: 0,1	Synkope (G3/4: 0 %);. Neurotoxizität (G3/4: 0 %); Somnolenz (G3/4: 0 %)
Augenerkrankungen	Konjunktivitis (G3/4: < 0,1 %)	QtAri inri/Mi r~l t-i-f oroi ui rcrvi i cruuc i ii i i ic T ränensekretionflusse s (G3/4: <0,1 %); Konjunktivitis (G3/4: 0,3 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 0, 2 %)
Gefäßerkrankungen	Hitzewallung (G3/4: 0,5 %)	Hypotonie (G3/4: 0 %); Phlebitis (G3/4: 0 %)	Lymphödem (G3/4: 0 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt	Übelkeit (G3/4: 5,1 %); Stomatitis (G3/4:	AbdominalBauchschm erzen (G3/4: 0,45 %)	Kolitis/Enteritis/Dickdar mperforation

s	7,46 %); Erbrechen (G3/4: 4,23 %); Diarrhö (G3/4: 3,42 %); Obstipation (G3/4: 0,54 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es	Alopezie (G3/4: 0,1 %); Hauttoxizität (G3/4: 0,67 %); Nagelveränderunge n (G3/4: 0,4 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunq en	Myalgie (G3/4: 0,78 %); Arthralgie (G3/4: 0,24 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n	Anorexie (G3/4: 2,2 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 3,2 %); Neutropenische Infektion; Kein Todesfall durch Sepsis
		UrmntAniö (Cl'llA • H 0/„ \
	(G3/4: 0,9 %)		Lymphödem (G3/4: 0 %)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Amenorrhö (G3/4: NA)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie (G3/4: 101 %); Fieber (G3/4: 12%NA); Pßeripheres Ödeme (G3/4: 0,24 %)
Untersuchungen		Gewichtszunahme (G3/4: 0 %); Gewichtsabnahme (G3/4: 0,2 %)
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivit ät (G3/4:—14
Erkrankungen der Geschlechtsorg ane—uad—der Brustdrüse	Amenorrhö

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxel, 75 mg/m² in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

.Erkrankungen des Nervensystems ._

Während der Nachbeobachtunqszeit dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 10 von 84 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie in der nodal positiven Brustkrebs-Studie (TAX .316) an.,

Herzerkrankunqen

Dekompensierte Herzinsuffizienz (2,3 % bei 70 Monaten medianer Nachbeobachtung) wurde ebenfalls berichtet. In jedem Behandlungsarm starb eine Patientin aufgrund von Herzversagen.

Erkrankungen des Nervensystems__,-^Formatted: Underiine

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 9 von 73 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie an.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_^Formatted: Underiine

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerte die Alopezie bei 22 von 687 Patientinnen mit Alopezie am Ende der Chemotherapie an.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX 316 wurden fortbestehende periphere Ödeme bei 19 von 119 Patientinnen mit peripheren Ödemen in der TAC-Gruppe und bei 4 von 23 Patientinnen in der FAC-Gruppe berichtet. Bei der GEICAM-9805-Studie hingegen dauerten Lymphödeme bei 4 von den 5 Patientinnen mit Lymphödemen am Ende der Chemotherapie an.Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten dauerten periphere Ödeme bei 18 von 112 Patientinnen mit peripheren Ödemen am Ende der Chemotherapie an.

Akute Leukämie/Myelodysplastisches Syndrom .		Formatted: Font: Arial, Not Italic, Underline, German (Germany)
.Nach 10-.iähriger Nachbeobachtungszeit der Studie TAX 316 wurde über 4 Fälle von akuter		Formatted: Font: Arial, Underline, German (Germany)
Leukämie von den 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen
der FAC-Gruppe berichtet. Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und bei einer der 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet.		Formatted: Font: Arial, German (Germany)
.Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten trat eine akute Leukämie bei 1 von		Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany)
532 (0,2 .%) Patientinnen auf, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der GEICAM-
9805-Studie erhalten hatte. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen berichtet, die Fluorouracil,
Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten hatten. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert. .Neutropenische Komplikationen		Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: Font: Arial, Underline, German (Germany) Formatted: Font: Arial, German (Germany) Formatted: No underline, German (Germany) Formatted: CM64, Indent: Left: 0,75 cm
.Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4,
febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wurde. .Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF- -
Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

	Ohne primäre G-CSF-Prophylaxe (n = 111) nj%]	Mit primärer G-CSF-Prophylaxe (n = 421) nj%]
Neutropenie (Grad 4)	104 (93,7)	135 (32,1)
Febrile Neutropenie	28 (25,2)	23 (5,5)
Neutropenische Infektion	14 (12,6)	21 (5,0)
Neutropenische Infektion (Grad 3-4)	2 (1,8)	5 (1,2)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse    Formatted: Underiine

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten bestand eine Amenorrhö bei 133 von 233 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhö aufwiesen.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m² in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil bei der Behandlung

des Adenokarzinoms des Magens

Organklassen nach Med D RA-System	Sehr häufige Nebenwirkungen ^-4/40)	Häufige Nebenwirkungen (> 1/100 bis < 1/10)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie (G3/4: 20,9 %); Neutropenie (G3/4: 83,2 %); Thrombozytopenie (G3/4: 8,8 %); Ffebrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems	Hypersensitivität (G3/4: 1,7 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 11,7 %)
Erkrankungen des Nervensystems	Pperiphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7 %)	Schwindel (G3/4: 2,3 %); Pperiphere motorische Neuropathie (G3/4: 1,3 %)
Augenerkrankungen		Eerhöhte Tränensekretion (G3/4: 0 %)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Verändertes beeinträchtigtes Hörvermögen (G3/4: 0 %)
Herzerkrankungen		Arrhythmie (G3/4: 1,0 %)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö (G3/4: 19,7 %); Übelkeit (G3/4: 16 %); Stomatitis (G3/4: 23,7 %); Erbrechen (G3/4: 14,3 %)	Obstipation (G3/4: 1,0 %); Gastrointestinalschmerzen (G3/4: 1,0 %); Ösophagitis/Dysphagie/Odyno phagie (G3/4: 0,7 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie (G3/4: 4,0 %)	Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7 %); Nagelveränderungen (G3/4: 0,7 %); Hautschuppung (G3/4: 0 %)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie (G3/4: 11,7 %)
parasitäre Erkrankungen	Infektion (G3/4: 11,7 %)
Allgemeine Erkrankungen und	Lethargie (G3/4: 19,0 %); Fieber (G3/4: 2,3 %);

Formatted: Indent: Left: 0,06 cm Formatted: Indent: Left: 0,06 cm

Post-Marketing Experience

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl.jeßeh Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden sehr seltene Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems_^-^Formatted: Font: Not Italic, Underline

Knochenmarkdepression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet.

Disseminierte intravasale Koa-gulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem_-^Formatted: German (Germany)

Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems__^-£Formatted: Font: Not Italic, Underline

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems_^-^Formatted: Font: Not Italic, Underline

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen__,-^Formatted: Font: Not Italic, Underline

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalverschluss mit übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths_^-^Formatted: Font: Not Italic, Underline

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen__^-£Formatted: Font: Not Italic, Underline

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Gefäßerkrankungen_^-^Formatted: Font: Not Italic, Underline

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums__^-£Formatted: Font: Not Italic, Underline

Ein akutes Atemnotsyndrom und Fälle interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung. Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen, manchmal tödlich verlaufend, , interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes    Formatted: Font: Not Italic, Underiine

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und Neutropenie-induzierter Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen_^-^Formatted: Font: Not Italic, Underiine

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes_^Formatted: Font: Not Italic, Underiine

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von persistierender Alopezie berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege    Formatted: Underiine

Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20 % dieser Fälle gab es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte, nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort__^-£Formatted: Font: Not Italic, Underiine

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet.

Die Flüssigkeitsretentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederjgem Blutdruck begleitet.

Von Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen_

Fälle von Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation,_

Erbrechen und Pneumonie.

A_

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen_

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen._

4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Taxane - Docetaxel ATC-Code: L01CD02

Präklinische DatenWirkmechanismus

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

/n-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen    Formatted: Font: Bold

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen.

Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt Pp-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. /n vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationszeitplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische DatenWirksamkeit und Sicherheit

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit oprerablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs und KPS > 80 % zwischen 18 und 70 Jahren.

Nach Stratifikation nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3, 4+) wurden 1.491 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² Docetaxel 75 mg/m² (TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m², gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² (FAC-Arm). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen 1-mal über 6 Zyklen gegeben.

Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am 1. Tag gegeben. G-CSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion).

Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral 2-mal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie.

In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-RezeptorStatus nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien geplant und bei 69 % der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72 % der Patientinnen, die FAC erhielten.

Es wurden 2 Interimsanalysen und 1 abschließende Analyse durchgeführt. Die erste Interimanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren nach dem die Hälfte der Patientinnen in die Studie eingeschlossen war geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem 400 DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres Nachbeobachtungsuntersuchung erreichten (es sei denn sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen vorher aus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt und die Gesamtüberlebensrate (OS) war der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39 % gegenüber 45 .%), was eine absolute Risikoreduzierung von 6 % (p = 0,0043) bedeutete.

Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 10 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76 % gegenüber 69 %), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7 % (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht vollständig belegt wurden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC    Formatted: German (Germany)

verglichen mit FAC.

Es wurde eine Interimsanalyse durchgeführt mit einer medianen Nachbehandlungsdauer von 55 Monaten. Für den TAC Arm wurde im Vergleich zu dem FAC Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt.

Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 5 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (25 % gegenüber 32 %), was eine absolute Risikoreduzierung von 7 % (p = 0,001) bedeutete. Auch die Gesamtüberlebenszeit nach 5 Jahren war im TÄC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (87 % gegenüber 81 %), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 6 % (p = 0,008) bedeutete.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren analysiert:

		Krankheitsfreies Überleben			Gesamte Überlebenszeit
Patienten gruppe	Zahl der Patienten	Hazard Ratio*	(95 %) CI	p =	Hazard Ratio*	(95 %) CI	p =
Zahl der positiven Knoten
Gesamt	745	0,7380	059 0880,68-	070010 0043	070074	053- 094O.61-	n man w , w w vW, 0020
			0,93			0,90
1-3	467	0,6172	046 0820,58 0,91	0,0009 0,0047	0450,62	029 0700,46 0,82	0,0002 0,0008
4+	278	0,837	063- 4r080,70- 1,09	04302 290	0940,87	056- 4^330.67- 1,12	07202 746

* Ein Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberlebenszeit einhergeht.

Die vorteilhafte Wirkung von TAC konnte bei Patientinnen mit 4 und mehr positiven Knoten (37 % der Population) zum Zeitpunkt der Interimsanalyse nicht gezeigt werden. Die Wirkung scheint weniger ausgeprägt zu sein als bei Patientinnen mit 1-3 positiven Knoten. Das Nutzen-RisikoVerhältnis konnte zu diesem Zeitpunkt bei Patientinnen mit 4 und mehr positiven Knoten nicht vollständig ausgewertet werden.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage    Formatted: Left

kommen (GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen offenen randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem

Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1.060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² Docetaxel 75 mg/m² (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m², gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße >_2 cm und/oder negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierung/hoher Kerngrad [(Grad 2 bis 3)] und/oder Alter < 35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen ein^mal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle dfe+-3_Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten hatten, vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie ern^mal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungstherapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3_% der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2_% der Patientinnen, die FAC erhielten.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit war 77 Monate. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32-% geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95_% CI (0,49-0,93); p = 0,01). Auch die Gesamtüberlebenszeit war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit TAC behandelten Patientinnen von 24_% bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95_% CI (0,46-1,26; p = 0,29). Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der Gesamtüberlebenszeit zwischen den beiden Gruppen.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten Hauptprognosefaktoren analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe-Adjuvante Therapie von Patientinnen mit nodal negativem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Analyse)

	Anzahl der	Krankheitsfreies Überleben
Patientinnengruppe	Patientinnen in der TAC-Gruppe	Hazard Ratio*	95% CI
Gesamt	539	0,68	0,49-0,93
Altersklasse 1 < 50 Jahre	260	0,67	0,43-1,05
> 50 Jahre	279	0,67	0,43-1,05
Altersklasse 2 < 35 Jahre	42	0,31	0,11-0,89
>35 Jahre	497	0,73	0,52-1,01
Hormonrezeptor Status Negativ	195	0,7	0,45-1,1
Positiv	344	0,62	0,4-0,97
Tumorgröße < 2 cm	285	0,69	0,43-1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45-1,04
Histologischer Grad Grad 1 (einschließlich	64	0,79	0,24-2,6

Formatted: Indent: Left: 0 cm

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.-Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen - (ITT-Gruppe) wurden durchgeführt und nachfolgend präsentiert

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.    •>-[Formatted: Left

FAC = 5-Fluorouracil, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

CI = Konfidenzintervall; ER = Estrogenrezeptor.

PR = Progesteronrezeptor.

^a-ER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße >_5 cm.

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales Cox-Hazard-Modell mit den Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel -als Monotherapie

Es wurden 2 randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen Dosierung von 100 mg/m² alle 3 Wochen durchgeführt. Insgesamt umfassten diese Studien 326 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkrebspatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m² alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52 % gegenüber 37 %, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). 3 Patientinnen (2 %), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsretentionen, wohingegen 15 Patientinnen (-9 %), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthrazyklinen versagte, wurde Docetaxel mit einer Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m² alle 6 Wochen und 6 mg/m² alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33 % gegenüber 12 %, p < 0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p =

0,0004) und verlängerte die Gesamtüberlebenszeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthrazyklin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m² als 1-stündige Infusion erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m² als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt. Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32 % gegenüber 25 %, p = 0,10), zu beeinflussen. Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4 %) als bei Paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel -in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m²) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m²) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m²) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m²) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle 3 Wochen, jeweils am 1. Tag, verabreicht.

•— Die Zeit bis zur Progression (TTP) war im AT-Arm signifikant länger als im AC-Arm, p = 0,0138. *-		Formatted: Indent: Left: 0,75 cm,
Die mediane TTP betrug 37,3 Wochen (95 % CI: 33,4-42,1) im AT-Arm und 31,9 Wochen (95		Hanging: 0,5 cm
% Cl: 27,4-36,0) im AC-Arm.
•		Formatted: Font: Arial, 11 pt
• Die Gesamt-Responserate (ORR) war gegenüber dem AC-Arm im AT-Arm signifikant erhöht,		Formatted: Fließtext Bulletpoints,
p = 0,009. Die ORR betrug 59,3 % (95 % CI: 52,8-65,9) im AT-Arm und 46,5 % (95 % CI: 39,8-		Indent: Left: 0,75 cm
53,2) im AC-Arm.		Formatted: Indent: Left: 0,75 cm,
		Hanging: 0,5 cm

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90 % gegenüber 68,6 %), Neutropenie mit Fieber (33,3 % gegenüber 10 %), Infektionen (8 % gegenüber 2,4 %), Diarrhö (7,5 % gegenüber 1,4 %), Asthenie (8,5 % gegenüber 2,4 %) und Schmerzen (2,8 % gegenüber 0 %) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8 % gegenüber 8,5 %) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie dekompensierte Herzinsuffizienz (3,8 % gegenüber 2,8 %), Reduzierung der absoluten linksventrikulären Auswurfrate (LvEf) um mehr als 20 % (13,1 % gegenüber 6,1 %) bzw. um mehr als 30 % (6,2 % gegenüber 1,1 %). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm (dekompensierte Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (1-mal aufgrund eines septischen Schocks und 3-mal wegen dekompensierter Herzinsuffizienz).

In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtung nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m²) in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60 % der Patientinnen hatten zuvor bereits eine Anthrazyklin-basierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthrazykline adjuvant erhalten hatten.

Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87 % der teilnehmenden Patientinnen eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95 % der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:.

Parameter	Docetaxel plus	Docetaxel1
	Trastuzumab1 n = 92	n = 94
Ansprechrate (95 % CI)	61 % (50-71)	34 % (25-45)
Mediane Ansprechzeit (Monate) (95 % CI)	11,4 (9,2-15,0)	5,1 (4,4-6,2)
Mediane TTP (Monate) (95 % CI)	10,6 (7,6-12,9)	5,7 (5,0-6,5)
Mediane Überlebenszeit (Monate) (95 % CI)	30,52 (26,8-n.b.)	22,12 (17,6-28,9)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progression)

„n.b.” bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

¹    Gesamtpopulation (intent-to-treat)

²    Geschätzte mediane Überlebenszeit

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m² als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1.250 mg/m² 2-mal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m² als 1-stündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126).

Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 41,6 % (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberlebensrate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m² im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war für Docetaxel (40 %) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16 %) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m² im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8 %, und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1.218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70 % oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle 3 Wochen 75 mg/m² Docetaxel (T) als 1-stündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin (Cis) über 30-60 Minuten (TCis), alle 3 Wochen 75 mg/m² Docetaxel als 1-stündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml_* min) über 30-60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m² Vinorelbin (V) über 6-10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Responserate für 2 Studienarme aufgezeigt.

	TCis (n = 408)	VCis (n = 404)	Statistische Auswertung
Gesamtüberlebensrate (primärer Endpunkt):
Mediane Überlebensdauer (Monate)	11,3	10,1	Hazard Ratio: 1,122 [97,2 % CI: 0,937; 1,342]*
1-Jahresüberlebensrate (%)	46	41	Differenz: 5,4 % [95 % CI: -1,1; 12,0]
2-Jahresüberlebensrate (%)	21	14	Differenz: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]
Mediane Zeit bis zur Progression (Wochen)	22,0	23,0	Hazard Ratio: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]
Gesamtansprechrate (%)	31,6	24,5	Differenz: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

* Korrigiert für multiple Vergleiche und adjustiert für die Stratifikationsfaktoren (Erkrankungsstatus, Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopulation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Prednisolon wurde in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1.006 Patienten mit KPS > 60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

•    Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 10 Zyklen

•    Docetaxel 30 mg/m² wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen ä 6 Wochen

•    Mitoxantron 12 mg/m² alle 3 Wochen über 10 Zyklen

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon 2-mal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle 3 Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere Gesamtüberlebenszeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m² an Tag 1) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m² an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m² pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m² an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1.000 mg/m² pro Tag über 5 Tage) behandelt. Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1-16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1-12) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression [TTP]). Die Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1 % und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7 %.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens_

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtungszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine längere Zeit bis zu einer 5% Prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf, sowie eine längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status“ (p = 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzinome

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX_323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von 2 Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m² Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde.

Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m² Cisplatin (P), gefolgt von 1.000 mg/m² 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 T age. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25 % Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie gemäß gültigen Richtlinien (Pf/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (1,8—2,0

Gy 1-mal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66—70 Gy) oder mit akzelerierten/hyperfraktionierten Regimen (2-mal am Tag, mit einem Mindestabstand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die operative Entfernung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich.

Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral 2-mal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie.

Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten.

Auch die mediane Gesamtüberlebenszeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich zum PF -Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28 % für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionsbehandlung von Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenen Karzinom im Kopf-Hals-Bereich (Intent-to-treat-Analyse),_

Endpunkt	Docetaxel + Cis + 5-	Cis + 5-FU
	FU	n = 181
	n = 177
Medianes progressionsfreies Überleben	11,4	8,3
(Monate)
(95 % CI)	(10,1-14,0)	(7,4-9,1)
Hazard Ratio	0,70
(95 % CI)	(0,55-0,89)
p-Wert*	0,0042
Mediane Überlebensdauer (Monate)	18,6	14,5
(95 % CI)	(15,7-24,0)	(11,6-18,7)
Hazard Ratio	0,72
(95 % CI)	(0,56-0,93)
p-Wert**	0,0128
Bestes Gesamtansprechen auf
Chemotherapie (%)	67,8	53,6
(95 % CI)	(60,4-74,6)	(46,0-61,0)
p-Wert***	0,006
Bestes Gesamtansprechen auf
Studienbehandlung [Chemotherapie ±
Radiotherapie] (%)	72,3	58,6
(95 % CI)	(65,1-78,8)	(51,0-65,8)
p-Wert***	0,006
Mediane Ansprechzeit auf	n = 128	n = 106
Chemotherapie ± Radiotherapie (Monate)	15,7	11,7
(95 % CI)	(13,4-24,6)	(10,2-17,4)
Hazard Ratio	0,72
(95 % CI)	(0,52-0,99)
p-Wert**	0,0457

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU

*    Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status)

** Long rank test *** Chi-Quadrat-T est

Parameter zur Lebensqualität

Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszustandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale-Head and Neck“

(PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichkeit, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und der Normalität der Essgewohnheiten/Ernährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

•    Induktionschemotherapie, gefolgt von Chemoradiotherapie (TAX 324)    Formatted: Indent: Left: 0,75 cm,

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal    Hanging: °,^{5 cm}

fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurde in einer

randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von 2 Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst.

Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m² Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m² 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m² Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1.000 mg/m² 5-Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionschemotherapie, frühestens nach 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als 1-stündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer 1-mal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 7072 Gy) durchgeführt.

Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test, p =

Bei einer Gabe von 100 mg/m² als 1-,stündiae i.v. Infusion beträgt der C_max.-Wert 3,7 u.g/ml und die    Formatted

AUC 4,6 lug/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche,

und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren /

Bereichen zustande. Die Gesamtkörperclearance beträgt 21 l/h/m² und das Verteilungsvolumen / im Steady State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance betragen ca. 50 .%. Docetaxel ist zu mehr als 95 .% an Plasmaproteine gebunden._/

Elimination_

.Bei 3. Krebspatienten wurde eine Studie mit .¹⁴C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe

innerhalb von 7. Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6 .% der_

verabreichten Radioaktivität im Urin und 75 .% in Faeces festgestellt wurden. 80 .% der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Prednison ,_

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet._

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase I Studien nach Verabreichung von 20 mg/m² bis 115 mg/m² an Krebspatienten untersucht. Eine mit Docetaxel durchgeführte pharmakokinetische Analyse einer Population umfasste 577 Patienten. Die in diesem Modell erzielten Schätzwerte kommen den Ergebnissen der Phase I Studien sehr nahe. Die Pharmakokinetik der Substanz wird durch das Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Resorption

Nach Verabreichung von 100 mg/m² als 1 stündige Infusion betrug die mittlere maximale Konzentration im Plasma 3,7 pg/ml und die Fläche unter der Plasmakonzen-trations-Zeit-Kurve (AUC) 4,6 pg/ml/h.

Verteilung

Das kinetische Profil der Substanz ist dosisunabhängig und entspricht einem pharmakokinetischen 3-Kompartiment-Modell, wobei die a-, ß—und y-Phasen Halbwertszeiten von 4 min, 36 min bzw.

11,1 h aufweisen. Die späte Phase ist teilweise darauf zurückzuführen, dass Docetaxel das periphere Kompartiment relativ langsam verlässt.

Docetaxel wird zu über 96 % an die Plasmaproteine gebunden.

Ausscheidung

Als Mittelwerte für die Gesamtkörperclearance und das Steady State Verteilungsvolumen wurden 21 l/h/m² bzw. 113 l bestimmt. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörperclearance beliefen sich auf ca. 50 %.

An 3 Krebspatienten wurde eine Untersuchung mit ¹⁴C Docetaxel vorgenommen. Nach der durch das Cytochrom P450 vermittelten oxidativen Metabolisierung der tertiären Butylestergruppe wurde die Substanz innerhalb von 7 Tagen sowohl im Urin als auch im Stuhl ausgeschieden. Ca. 6 % bzw. 75 % der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin und im Stuhl eliminiert. Etwa 80 % der im Stuhl nachgewiesenen Radioaktivität wird in den ersten 48 Stunden in Form eines größeren inaktiven Metaboliten und dreier kleinerer, ebenfalls inaktiver Metaboliten und in sehr geringen Mengen als unveränderte Substanz ausgeschieden.

Bei einer geringen Zahl von Patienten (n ~ 23), bei denen die Daten zur klinischen Chemie bereits auf eine leichte bis mäßige Einschränkung der Leberfunktion schließen ließen (ALT, AST mindestens um das 1,5fache und alkalische Phosphatasen mindestens um das 2,5fache über der Obergrenze des Normbereichs), war die Gesamtkörperclearance im Mittel um 27 % verringert (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Flüssigkeitsretention war keine Veränderung der Docetaxel Clearance zu erkennen. Über Patienten mit stark ausgeprägter Flüssigkeitsretention liegen keine Angaben vor.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Substanzen

Bei einer Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin verändert Docetaxel weder die Clearance dieser Substanz noch die Plasmaspiegel von Doxorubicinol (eines Doxorubicinmetaboliten). Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wird durch die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen nicht verändert.

Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (und umgekehrt) brachte keinen Hinweis darauf, dass Capecitabin die Pharmakokinetik von Docetaxel (C,^ und AUC) verändert oder dass Docetaxel die Pharmakokinetik eines wichtigen Capecitabinmetaboliten (5'-DFUR) beeinflusst.

Die Clearance von Docetaxel in Kombination mit Cisplatin war mit der Clearance bei einer Docetaxel-Monotherapie vergleichbar. Das pharmakokinetische Profil von Cisplatin bei

Verabreichung kurz nach einer Docetaxel Infusion war ähnlich wie die Pharmakokinetik von Cisplatin bei einer Monotherapie mit dieser Substanz.

Bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel, Cisplatin und 5 Fluorouracil keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der einzelnen Substanzen.

Die Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel in Verbindung mit der üblichen Prämedikation mit Dexamethason wurde an 42 Patienten untersucht. Eine Wirkung von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel war nicht zu beobachten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenveränderungen bei CHO- K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

•    Citronensäure

•    Macrogol 300

•    Polysorbat 80

•    Ethanol 96 % (siehe Abschnitt 4.4)

6.2    Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

In der Originalpackung

Nicht angebrochene Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach Anbruch: 28 Tage bei 2-8 °C und bei Raumtemperatur mit und ohne Lichtschutz.

Nach der Verdünnung

Die Docetaxel-Infusionslösung ist eine übersättigte Lösung und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren/Präzipjtate bilden. Vor Anwendung muss die Infusionslösung sorgfältig visuell auf Präzipitate geprüft werden. Sollte die Infusionslösung nicht klar sein oder sollten Präzipitate sichtbar werden, muss die Lösung verworfen werden.

In Glucose 5 % oder Natriumchlorid 0,9 % (0,30 bzw. 0,74 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Haltbarkeit bei 2-8 °C (vor Licht geschützt) und bei Temperaturen unter 25 °C (ohne Lichtschutz) für 4 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Andernfalls ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen für das verdünnte Arzneimittel: Siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas vom Typ I mit Gummistopfen und Bördelkappe aus Aluminium mit oder ohne Kunststoffumhüllung (OncoSafe)

Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit 2 ml enthält 20 mg Docetaxel (10 mg/ml).

1 Durchstechflasche mit 8 ml enthält 80 mg Docetaxel (10 mg/ml).

1 Durchstechflasche mit 16 ml enthält 160 mg Docetaxel (10 mg/ml).

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Handhabung und Beseitigung

Die Docetaxel-Infusionslösung ist eine übersättigte Lösung und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren/Präziptate bilden. Vor Anwendung muss die aus Docetaxel HEXAL-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zubereitete Infusionslösung sorgfältig visuell auf Präzipitate geprüft werden. Sollte die Infusionslösung nicht klar sein oder sich Präzipitate gebildet haben, muss die Lösung verworfen werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Inspektion vor der Anwendung

Docetaxel HEXAL-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor Verdünnung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu prüfen. Sollte das Konzentrat nicht klar sein oder sich Präzipitate gebildet haben, muss es verworfen werden.

Zubereitung der Infusionslösung

Das Konzentrat vor Gebrauch verdünnen!

Infusionslösungen sind mit Natriumchlorid 0,9 % oder Glucose 5 % herzustellen und als intravenöse Infusion zu verabreichen.

Falls die Durchstechflaschen im Kühlschrank aufbewahrt wurden, sollte die erforderliche Anzahl von Durchstechflaschen mit Docetaxel HEXAL-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung bei unter 25 °C stehen gelassen werden, bis die Lösung Raumtemperatur erreicht hat.

Das erforderliche Volumen kann direkt aus der Durchstechflasche entnommen werden.

Zur Herstellung der für einen Patienten erforderlichen Dosis können mehr als eine Durchstechflasche benötigt werden. Entsprechend der für den Patienten erforderlichen Dosis (in mg) wird das benötigte Volumen (10 mg/ml) mit einer graduierten, mit einer Nadel versehenen Spritzen aus der jeweiligen Anzahl von Durchstechflaschen aufgezogen. Für 140 mg Docetaxel benötigt man zum Beispiel 14 ml Docetaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Das benötigte Volumen wird durch eine einzige Injektion („one shot“) in einen 250 ml-Infusionsbeutel oder in eine 250 ml-Infusionsflasche gespritzt, welche(r) eine 5%-prozentige Glucoselösung oder eine 0,9% prozentige Natriumchloridlösung zur Infusion enthält.

Bei Dosen > 200 mg Docetaxel verwendet man eine größere Menge Infusionsmedium, damit die Konzentration 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschreitet.

Zum Mischen wird der Infusionsbeutel oder die Infusionsflasche vorsichtig per Hand hin- und hergekippt, Schaumbildung muss vermieden werden. Schütteln und kräftige Bewegung müssen während der Zubereitung und dem Transport zum Patienten vermieden werden.

Die zubereitete Docetaxel-Infusionslösung ist für bis zu 4 Stunden stabil und sollte innerhalb dieser 4 Stunden, einschließlich der Aufbewahrungszeit und der 1-stündigen Infusion beim Patienten, verabreicht werden. Die Infusion sollte aseptisch bei Raumtemperatur (unter 25 °C) und unter normalen Lichtbedingungen verabreicht werden.

Vor Anwendung muss die aus Docetaxel HEXAL-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zubereitete Infusionslösung sorgfältig visuell auf Präzipitate geprüft werden.

Sollte die Infusionslösung nicht klar sein oder sich Präzipitate gebildet haben, muss die Lösung verworfen werden. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Docetaxel HEXAL-Konzentrat sollte nicht mit den zur Zubereitung von Infusionslösungen verwendeten, weichmacherhaltigen Infusionsbestecken oder Geräten aus PVC in Berührung kommen. Um die Exposition des Patienten mit dem Weichmacher DEHP ( Di-2-ethylhexylphthalat), der aus dem Infusionsbeutel oder dem Infusionsbesteck entweichen kann, auf ein Mindestmaß einzuschränken, ist verdünntes Docetaxel HEXAL in Flaschen aus Polypropylen oder in Kunststoffbeuteln aus Polypropylen oder Polyolefin aufzubewahren und mit einem Infusionsbesteck mit Polyethylenbeschichtung zu verabreichen. Um die mögliche Bildung von Präzipitaten in der Infusionslösung zu minimieren, wird die Verwendung von Beuteln empfohlen.

Die Verwendung von Glasflaschen kann nicht empfohlen werden.

pH und Osmolalität der rekonstituierten Lösung_„^-{Vormatted: Font: Italic, No underline

0,3 mg/ml in Glucose 5 %: pH “ 3,6; 517 mOsm/kg

0,74 mg/ml in NaCl 0,9 %: pH “ 3,3--3,6; 849 mOsm/kg

Richtlinien für die sichere Handhabung antineoplastischer Substanzen__^-£Formatted: Font: Italic, No underline

Die Handhabung zytotoxischer Präparate durch schwangere Mitarbeiterinnen ist nicht zulässig.

Die Verdünnung sollte durch geschultes Personal in einem dafür vorgesehenen Arbeitsbereich vorgenommen werden. Die Arbeitsfläche ist mit Einmal-Saugpapier mit Kunststoffrücken abzudecken.

Die Mitarbeiter müssen Schutzhandschuhe, Gesichtsmasken und Schutzkleidung tragen. Zur Vermeidung von Augenkontakt sind entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Im Falle eines Augenkontakts sind die Augen sofort gründlich mit reichlich Wasser zu spülen.

Alle Spritzen und Infusionsgeräte sind mit Luer-Lock-Anschlüssen zu versehen. Zur Druckminimierung und Vermeidung einer eventuellen Aerosolbildung empfiehlt sich die Verwendung großkalibriger Nadeln. Aerosolbildung lässt sich auch durch Verwendung belüfteter Nadeln reduzieren.

Nicht aufgebrauchtes Präparat ist zu entsorgen. Bei der Entsorgung der zur Verdünnung von Docetaxel HEXAL verwendeten Gegenstände sind Sorgfalt und Vorsicht geboten. Nicht aufgebrauchtes Produkt oder kontaminierte Materialien sind in speziellen Abfallsäcken für Hochrisikoprodukte zu entsorgen. Scharfe Gegenstände (Nadeln, Spritzen, Durchstechflaschen usw.) gibt man in einen geeigneten festen Behälter. Die mit dem Aufsammeln und der Beseitigung solcher Abfälle beauftragten Mitarbeiter sind über die damit verbundenen Gefahren zu informieren. Nicht aufgebrauchte Produkte oder Abfallmaterialien sind entsprechend den üblichen Verfahren für zytotoxische Substanzen zu entsorgen.

Dieses Arzneimittel ist zur Mehrfachentnahme geeignet (siehe auch Abschnitt „Aufbewahrung und Haltbarkeit“6.3).

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Verabreichung

Docetaxel HEXAL darf nur intravenös verabreicht werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HexalEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

75016.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

27. Juli 07.2010

10. STAND DER INFORMATION

September 2011Oktober 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Variation II/0120 Seite 48 von 48 September 20110ktober 2013