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• 22.09.2014   Fachinformation (deutsch)
• 14.07.2008   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dociretic® 80mg/2,5mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält 80,0 mg Propranololhydrochlorid und 2,5 mg Bendroflumethiazid. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 62,7 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Dociretic sind weiße Hartgelatinekapseln von ca. 16 mm Länge, mit dem Aufdruck „Dociretic“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie aller Schweregrade. Dociretic wird nur dann empfohlen, wenn der Blutdruck mit Propranolol allein oder Bendroflumethiazid allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Das Kombinationsarzneimittel sollte nur nach vorheriger Dosistitration mit den Einzelkomponenten gegeben werden. Eventuell kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf das Kombinationsarzneimittel in Erwägung gezogen werden.

Morgens und am späten Nachmittag je eine Kapsel.

Die Kapseln werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach den Mahlzeiten eingenommen.

Dociretic kann mit anderen Antihypertensiva kombiniert werden.

Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist unter Umständen eine Reduzierung der Dosis erforderlich.

Dociretic ist zur Langzeitbehandlung des Bluthochdrucks vorgesehen.

Wenn neben dem Hochdruck eine Erkrankung der Herzkranzgefäße besteht und nach längerer Anwendung, sollte die Behandlung grundsätzlich langsam ausschleichend unterbrochen oder beendet werden, da abruptes Absetzen zu Herzischämie mit Exazerbation einer Angina pectoris, zu einem Herzinfarkt oder zur Exazerbation einer Hypertonie führen kann.

4.3    Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Betarezeptorenblocker, Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (mögliche Kreuzreaktionen beachten)

-    manifeste Herzinsuffizienz

-    Schock

-    AV-Block 2. oder 3. Grades

-    Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrom)

-    sinuatrialer Block

-    frischer Myokardinfarkt

-    Bradykardie (Ruhepuls vor Behandlungsbeginn unter 50 Schlägen pro Minute)

-    Hypotonie

-    Azidose

-    Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

-    gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmstoffen (ausgenommen MAO-B-Hemmstoffe)

-    bronchiale Hyperreagibilität (z. B. bei Asthma bronchiale)

-    schwere Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin > 1,8 mg/100 ml bzw. Kreatinin-Clearance < 30 ml) und akute Glomerulonephritis

-    schwere Leberfunktionsstörungen (Präkoma/Koma hepaticum)

-    schwere Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

-    Gicht

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6).

Dociretic soll auch nicht bei Patienten angewendet werden, die zu Hypoglykämie neigen, z. B. nach langem Fasten, schwerer körperlicher Belastung oder eingeschränkter Gegenregulation.

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) während der Therapie mit Dociretic ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin). Verapamil i.v. erst 48 Stunden nach dem Absetzen von Dociretic verabreichen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die    Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei AV-Block 1. Grades, bei Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten, bei Phäochromozytom (Dociretic erst nach vorheriger Alphablockade verabreichen) und Prinzmetal-Angina. Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Elimination von Propranolol reduziert, so dass unter Umständen eine Dosisreduzierung erforderlich ist (s. Abschnitt 4.2). Bei schweren Nierenfunktionsstörungen ist Bendroflumethiazid nicht nur unwirksam, sondern sogar schädlich, da in solchen Fällen die Nierenleistung weiter vermindert wird.

Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Betarezeptorenblockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht: überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Dociretic kann Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie (speziell Tachykardie) abschwächen. Auch bei Nicht-Diabetikern, älteren Patienten, Dialysepatienten, chronisch leberkranken Patienten und bei Patienten, die überdosiert wurden, kann gelegentlich eine Hypoglykämie auftreten. Schwere durch Dociretic bedingte hypoglykämische Zustände werden selten von Anfällen und/oder Koma begleitet. Wird bei einer hypoglykämischen Therapie bei Diabetikern gleichzeitig Dociretic angewendet, muss dies vorsichtig erfolgen. Dociretic kann die Dauer einer durch Insulin hervorgerufenen Hypoglykämie verlängern.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dociretic kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dociretic als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Dociretic enthält Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Dociretic nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Anwendung von Dociretic und folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert: MAO-Hemmstoffe

Wegen möglicher überschießender Hypertonie nicht zusammen mit Dociretic verabreichen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von Dociretic und folgenden Arzneimitteln wird nicht empfohlen: Herzglykoside, Reserpin, Alpha-Methyldopa, Guanfacin, Clonidin

Stärkeres Absinken der Herzfrequenz bzw. Verzögerung der Überleitung. Bei Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann die Wirkung von Herzglykosiden verstärkt sein. Überschießender Blutdruckanstieg ist möglich beim abrupten Absetzen von Clonidin, wenn nicht einige Tage zuvor bereits Dociretic abgesetzt wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden (s. Fachinformation Clonidin). Die Behandlung mit Dociretic erst mehrere Tage nach dem Absetzen von Clonidin beginnen.

Lidocain-Infusion

Die Lidocain-Konzentration im Serum kann um 30 % erhöht sein. Lidocain und Dociretic sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung von Dociretic und folgenden Arzneimitteln: Insulin, orale Antidiabetika

Deren hypoglykämische Wirkung kann durch Propranolol verstärkt oder verlängert, durch Bendroflumethiazid abgeschwächt werden. Die Warnzeichen einer Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie und Tremor, sind maskiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Diuretika, Vasodilatatoren, Nitroglycerin, trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine, Alkohol Verstärkter Blutdruckabfall.

Calciumantagonisten vom Nifedipintyp

Verstärkte Blutdrucksenkung; gelegentlich Ausbildung einer Herzinsuffizienz.

Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder andere Antiarrhythmika (z. B. Disopyramid)

Hypotonie, Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen; eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist daher angezeigt. Die kardiodepressiven Wirkungen von Dociretic und Antiarrhythmika können sich addieren.

Adrenalin, Noradrenalin Beträchtlicher Blutdruckanstieg.

Indometacin, Salicylate

Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung von Dociretic. Die toxische Wirkung von hoch dosiertem Salicylat auf das zentrale Nervensystem kann verstärkt werden.

Narkotika

Verstärkte Blutdrucksenkung. Die negativ inotropen Wirkungen beider Substanzen können sich addieren.

Periphere Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin)

Verstärkung der neuromuskulären Blockade durch die Betarezeptorenhemmung (Propranolol) und Verlängerung der Wirkung durch Bendroflumethiazid. Für den Fall, dass Dociretic vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Dociretic informiert werden.

Ergotamin, Dihydroergotamin und verwandte Substanzen Vasospasmen.

Chlorpromazin

Verstärkung der antipsychotischen Wirkung von Chlorpromazin und der blutdrucksenkenden Wirkung von Propranolol.

Cimetidin, Hydralazin

Verstärkung der Wirkung von Dociretic.

ACE-Hemmer

Zu Beginn der Behandlung überschießender Blutdruckabfall.

Glukokortikoide oder Laxanzien Erhöhte Kaliumausscheidung.

Harnsäuresenkende Arzneimittel, Sympathomimetika Abschwächung von deren Wirkung.

Lithium in hohen Dosen

Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium.

Chinidin

Verminderung der Ausscheidung von Chinidin.

Cholestyramin, Cholestipol

Beeinträchtigung der Aufnahme von Bendroflumethiazid.

Chinidin bzw. Propafenon, Rifampicin, Theophyllin, Warfarin, Thioridazin sowie Calciumantagonisten vom Dihydropyridintyp wie Nifedipin, Nisoldipin, Nicardipin, Isradipin und Lacidipin

Aus pharmakokinetischen Studien geht hervor, dass es zwischen Propranolol und diesen Wirkstoffen zu Wechselwirkungen kommen kann, da Leberenzymsysteme, die Propranolol und diese Wirkstoffe metabolisieren, beeinflusst werden können. Die Konzentrationen von Propranolol und diesen Wirkstoffen im Blut können verändert werden, so dass gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe auch Wechselwirkungen mit Calciumantagonisten vom Nifedipintyp).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Dociretic darf nicht in der Schwangerschaft oder Stillzeit angewendet werden, da Nebenwirkungen, insbesondere Hypoglykämie und Bradykardie beim Neugeborenen und Bradykardie beim Fetus, auftreten können.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung der Hypertonie mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Systemorganklassen (MedDRA)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)	Selten (>1/10.000, <1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie) oder Purpura
Erkrankungen des Immunsystems		Myasthenia gravis ähnliches Krankheitsbild	Verstärkung einer bestehenden Myasthenia gravis
Endokrine Erkrankungen		Manifestation eines latenten oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus1	Hypoglykämie3
Stoffwechsel- und Ernaehrungsstoerungen			Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum
Erkrankungen des Nervensystems	Insbesondere zu Beginn der Behandlung zentralnervöse Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, Benommenheit, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Nervosität, Schwitzen, Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Albträume, Psychosen oder Halluzinationen, Paräs-thesien und Kältegefühl an den Extremitäten, Muskelverspannungen und Wadenkrämpfe	Mundtrockenheit
Augenerkrankungen		Einschränkung des Tränenflusses (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten), Konjunktivitis und in Einzelfallen Keratokonjunktivi-tis, Sehstörungen, ** Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsich-

ausgelöst durch Betarezeptorenblocker ausgelöst durch Bendroflumethiazid

Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann Bendroflumethiazid den Blutzuckerspiegel erhöhen. Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es zu hypoglykämi-schen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.

Deshalb sollte während der Therapie mit Dociretic die Nierenfunktion entsprechend überwacht werden.

Bei älteren Patienten, Neugeborenen, Säuglingen, Kindern, Dialysepatienten, Patienten mit begleitender antidiabetischer Therapie und bei chronisch leberkranken Patienten (s. auch Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5)

Endokrine Erkrankungen

Bei Patienten mit Hyperthyreose können die klinischen Zeichen einer Thyreotoxikose (Tachykardie und Tremor) maskiert sein.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Es kann zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet. Es kann ferner zu einer Hyperurikämie und - insbesondere zu Beginn der Behandlung - einem Anstieg der stickstoffhaltigen harnpflichtigen Stoffe (Harnstoff, Kreatinin) im Blut sowie zu Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie oder zu Hyperkalzämie kommen. Bei disponierten Patienten können Gichtanfälle ausgelöst werden. Insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Digitalispräparate erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Kaliumwerte erforderlich.

Gefäßerkrankungen

Eine Verstärkung der Beschwerden von Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (einschließlich Claudicatio intermittens, Raynaud-Syndrom) wurde beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegwiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere obstruktiven Atemwegerkrankungen) zu Atemnot kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Vorübergehend können Magen-Darmbeschwerden (Nausea, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Oberbauchbeschwerden, krampfartige Beschwerden im Bauchraum) auftreten.

Besondere Hinweise

Da unter der Therapie mit anderen Betarezeptorenblockern schwere Leberschäden beobachtet wurden, sollten die Leberwerte regelmäßig überprüft werden.

Betarezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen, die auf übliche Adrenalindosen nicht ansprechen, erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Intoxikation durch Propranolol ist das klinische Bild in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentral-nervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zur Herzinsuffizienz, zum Herzstillstand und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Überdosierung von Bendroflumethiazid kann Herzfunktionsstörungen infolge von Wasser- und Elektrolytverlust, Hypokaliämie, Blutdruckabfall, hypovolämischen Schock, erhöhte Krampfbereitschaft und Somnolenz auslösen.

Therapiemaßnahmen

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Dociretic abgebrochen werden. Neben allgemeinen Maßnahmen der primären

Giftelimination müssen unter intensiv-medizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden (Elektrolyt-/Flüssigkeitsausgleich).

Als Gegenmittel können gegeben werden:

-    Atropin 0,5 - 2 mg i.v. als Bolus

-    Glucagon initial 1 - 10 mg i.v., anschließend 2 - 2,5 mg/h als Dauerinfusion

-    Sympathomimetika in Abhängigkeit vom Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Bronchospasmen können in der Regel durch Beta-2-Sympathomimetika wie Salbutamol zum Inhalieren (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) behoben werden. Zur Aufhebung der durch Propranolol herbeigeführten Betablockade können hohe Dosen erforderlich sein, die entsprechend ihrer Wirkung titriert werden sollten. Auch Aminophyllin i.v., Ipratropiumbromid als Inhalationsnebel oder Glucagon (1 - 2 mg i.v.) können gegeben werden. In schweren Fällen können Sauerstoffbehandlung oder künstliche Beatmung erforderlich sein.

Bei der Gabe von Herzglykosiden ist höchste Vorsicht geboten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, nichtselektiv, und Thiazide ATC-Code: C07BA05

Propranololhydrochlorid ist ein lipophiler nichtkardioselektiver Betarezeptorenblocker mit membranstabilisierender Wirkung ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Propranololhydrochlorid hemmt sowohl die Beta-1- als auch die Beta-2-Rezeptoren.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Propranololhydrochlorid kann durch Hemmung von Beta-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Bendroflumethiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotische gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert. Bendroflumethiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maximal 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht etwa der Natriumausscheidung. Durch Bendroflumethiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kaliumionen). Bendroflumethiazid senkt bei hypertensiven Patienten den Blutdruck, möglicherweise durch seine gefäßtonusmindernde Wirkung, die durch eine Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Der Mechanismus ist noch nicht ausreichend geklärt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Propranololhydrochlorid zu mehr als 90% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Propranololhydrochlorid unterliegt einem ausgeprägten "First-pass-Effekt". Die absolute systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 30%. Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1 - 2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung von Propranololhydrochlorid beträgt ca. 90%, das relative Verteilungsvolumen beträgt 3,6 l/kg.

Einer der beim Abbau von Propranololhydrochlorid in der Leber entstehenden Metaboliten (4-Hydroxypropranolol) besitzt ebenfalls betablockierende Wirkung. Konzentration und Halbwertszeit sind jedoch gering. Propranololhydrochlorid und seine Metabolite werden zu über 90% - davon weniger als 1 % der applizierten Dosis unverändert - renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Propranololhydrochlorid liegt bei normaler Nierenfunktion im Durchschnitt zwischen 3 und 4 Stunden.

Bei deutlich eingeschränkter Leberfunktion muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate - insbesondere bei gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung - mit einer verlängerten Wirkung von Propranololhydrochlorid gerechnet werden.

Bendroflumethiazid wird nach oraler Gabe fast vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die diuretische Wirkung tritt innerhalb von 2 Stunden ein. Maximale Plasmakonzentrationen werden gewöhnlich nach 2 bis 3 Stunden gemessen. Die Wirkdauer beträgt etwa 12 Stunden, in höheren Dosen bis zu 24 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 3 Stunden. Der Metabolisierungsgrad beträgt etwa 70% (Hydroxylierung). Die Ausscheidung der nicht metabolisierten Substanz erfolgt über die Niere. 30% werden unverändert mit dem Harn ausgeschieden. Zwischen Bendroflumethiazid und Propranolol finden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen statt.

Bioverfügbarkeit

Die biologische Verfügbarkeit von oral verabreichtem Propranolol liegt bei 34 - 46%. Die absolute Bioverfügbarkeit von 2 x 10 mg Propranolol betrug in einer Studie an 16 Probanden 14,72% ± 10,69%.

Oral verabreichtes Bendroflumethiazid hat eine hohe Bioverfügbarkeit und verteilt sich im Extrazellularraum.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität Siehe Abschnitt 4.9.

Mutagenes Potenzial

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf relevante mutagene Wirkungen von Propranolol.

Verwertbare Untersuchungsbefunde zur Mutagenität von Bendroflumethiazid liegen nicht vor. Reproduktionstoxizität

Das embryotoxische Potenzial von Propranolol wurde an zwei Tierarten (Ratte, Maus) untersucht. Bei hohen Dosierungen wurden bei den behandelten Muttertieren extrem kleine Feten gefunden. Bei beiden Tierarten ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Propranolol.

Bendroflumethiazid ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft, und es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung beim Menschen in Schwangerschaft und Stillzeit vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Lactose Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanz.]

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Drucktinte

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 30 und 100 Kapseln Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

mibe GmbH Arzneimittel Münchener Straße 15 06796 Brehna Tel.: 034954/247-0 Fax: 034954/247-100

8.    ZULASSUNGSNUMMER

740.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13. Dezember 1979 / 27. Oktober 2011

10.    STAND DER INFORMATION

07.2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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