BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

DOLEVAR 37,5 mg/325 mg Brausetabletten

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Brausetablette enthält 37,5 mg Tramadolhydrochlorid und 325 mg Paracetamol.

Sonstige Bestandteile: 1 Brausetablette enthält 7,8 mmol (179,4 mg) Natrium (als Natriumcitrat, Natriumhydrogencarbonat und Saccharin-Natrium).

1 Brausetablette enthält 0,4 mg Gelborange S.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Brausetablette

Cremefarbene bis leicht rosafarbene, farblich gesprenkelte, runde, flache Brausetabletten mit abgeschrägten Kanten.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

DOLEVAR istangezeigt zur symptomatischen Behandlung von mäßig starken bis starken Schmerzzuständen.

Die Einnahme von DOLEVAR soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadolhydrochlorid und Paracetamol erfordern (siehe auch Abschnitt 5.1).

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche(über 12 Jahre)

Die Einnahme von DOLEVAR soll auf Patienten beschränkt werden, deren mäßig starke bis starke Schmerzen eine Behandlung mit einer Kombination von Tramadolhydrochlorid und Paracetamol erfordern (siehe Abschnitt 5.1).

Die Dosierung sollte individuell an die Stärke der Schmerzen und das Schmerzempfinden des Patienten angepasst werden.

Eine Initialdosis von 2 Brausetabletten DOLEVAR (entsprechend 75 mg Tramadolhydrochlorid und 650 mg Paracetamol) wird empfohlen. Nach Bedarf können weitere Dosen eingenommen werden, wobei 8 Brausetabletten (entsprechend 300 mg Tramadolhydrochlorid und 2600 mg Paracetamol) pro Tag nicht überschritten werden dürfen.

Ein Dosierungsintervall von 6 Stunden sollte nicht unterschritten werden.

DOLEVARsollte unterkeinen Umständen länger als therapeutisch unbedingt notwendig eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Wenn aufgrund der Art und Schwere der Erkrankung eine wiederholte oder länger dauernde Behandlung mit DOLEVAR erforderlich ist, sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überprüfung erfolgen (wenn möglich mit dem Einlegen von Anwendungspausen), ob und inwieweit eine Weiterbehandlung erforderlich ist.

Wirksamkeit und Sicherheit bei der Einnahme von DOLEVAR sind für Kinder unter 12 Jahren nicht belegt worden. Eine Behandlung wird für Kinder unter 12 Jahren daher nicht empfohlen.

Die normalen Dosierungen können verwendet werden; es sollte aber beachtet werden, dass bei Probanden über 75 Jahre nach Einnahme die Eliminations-halbwertszeit von Tramadol um 17 % erhöht war. Infolge des Tramadol-Gehaltes wird empfohlen, bei Patienten über 75 Jahre darauf zu achten, dass das Dosierungsintervall nicht unter 6 Stunden liegt.

Niereninsuffizienz

Da das Arzneimittel Tramadol enthält, wird die Anwendung vonDOLEVAR bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance

< 10 ml/min) nicht empfohlen. Bei mäßigen Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min) sollte das Dosierungsintervallauf

12 Stunden erhöht werden. Da Tramadol durch Hämodialyse oder Hämofiltration nur sehr langsam entfernt wird, ist eine Einnahme nach der Dialyse zur Aufrechterhaltung der Analgesie normalerweise nicht nötig.

Leberinsuffizienz

DOLEVAR darf bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (sieheAbschnitt 4.3). Im Falle mäßig schwerer Leberfunktionsstörungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls sorgfältig erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Brausetabletten werden in einem Glas Trinkwasser aufgelöst und eingenommen.

BI 4.3 Gegenanzeigen

• Akute Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, zentral wirkenden Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka

• DOLEVAR darf nicht angewendet werden bei Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer erhalten oder innerhalb der vergangenen

2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5),

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

- Für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre darf die Maximaldosis von

8 Brausetabletten DOLEVAR darf nicht überschritten werden. Um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, sollten die Patienten vom Arzt darauf hingewiesen werden, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und ohne ärztlichen Rat auf die gleichzeitige Einnahme jeglicher Arzneimittel zu verzichten, die Paracetamol (auch frei verkäuflich) oder Tramadolhydrochlorid enthalten.

- Bei schwerwiegender renaler Insuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) wird DOLEVAR nicht empfohlen.

- Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung sollte DOLEVAR nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit nicht- zirrhotischer alkoholgeschädigter Leber ist die Gefahr einer Paracetamol-Überdosierung erhöht. Bei mäßig schweren Störungen sollte eine Verlängerung des Dosierungsintervalls sorgfältig erwogen werden.

- Bei schwerwiegender respiratorischer Insuffizienz wird DOLEVARnicht empfohlen.

- Tramadolhydrochlorid eignet sich nicht zur Substitutionsbehandlung bei Patienten mit einer Opiatabhängigkeit. Obwohl Tramadolhydrochlorid ein Opioid-Agonist ist, können damit die Morphin-Entzugssymptome nicht unterdrückt werden.

- Über Krampfanfälle wurde bei Patienten mit entsprechender Prädisposition berichtet, sowie bei Patienten, die mit die Krampfschwelle senkenden Arzneimitteln behandelt wurden, insbesondere mit selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika, zentral wirksamen Analgetika oder Lokalanästhetika. Patienten, deren Epilepsie medikamentös kontrolliert ist, oder Patienten, die zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit DOLEVARbehandelt werden. Über Krampfanfälle bei Patienten, die Tramadol in empfohlener Dosierungshöhe erhielten, wurde berichtet. Das Risiko erhöht sich, wenn Tramadolhydrochlorid in Dosen angewendet wird, die über der empfohlenen Höchstdosis liegen.

- Die gleichzeitige Behandlung mit Opioid-Agonist-Antagonisten (Nalbuphin, Buprenorphin, Pentazocin) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von DOLEVAR ist bei Patienten mit folgenden Zuständen/Erkrankungen angezeigt: Opiatabhängigkeit, Schädeltrauma, Prädisposition zu Krampfanfällen, Gallenwegsstörungen, Schockzustand, bei verändertem Bewusstseinszustand unbekannter Ursache, bei zentraler oder peripherer Beeinträchtigung der Atemfunktion, bei erhöhtem intrakraniellen Druck.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann bei manchen Patienten hepatotoxisch wirken.

Auch in therapeutischen Dosen kann Tramadolhydrochlorid zu Entzugssymptomen führen. Selten wurde über Fälle von Abhängigkeit und Missbrauch berichtet (sieheAbschnitt 4.8).

Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich der bei Opiatentzug, können auftreten (sieheAbschnitt 4.8).

In einer Studie wurde darüber berichtet, dass Tramadolhydrochlorid während einer Allgemeinanästhesie mit Enfluran und Distickstoffoxid zu verstärkter intra- operativer Rückerinnerung geführt hat. Bis weitere Daten verfügbar sind, sollte die Anwendung von Tramadolhydrochlorid während einer flachen Anästhesie vermieden werden.

Der Farbstoff Gelborange S kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Das Arzneimittel enthält 7,8 mmol (179,4 mg) Natrium pro Dosis. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter Diät.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

Aufgrund der Erfahrung mit nicht selektiven MAO-Hemmern:

Risiko des Auftretens eines Serotonin-Syndroms: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

Zentrale Erregungssymptome, die an ein Serotonin-Syndrom erinnern: Diarrhoe, Tachykardie, Schweißausbrüche, Zittern, Verwirrtheit, sogar Koma.

Eine Behandlung mit Tramadolhydrochlorid sollte erst 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit MAO-Hemmern erfolgen.

Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von

Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung von Opioid-Analgetika.

Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen-verkehr und zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden.

Der Konsum von alkoholischen Getränken und die Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln soll vermieden werden.

Durch erniedrigte Plasmaspiegel von Tramadol entsteht ein Risiko verringerter Wirksamkeit und kürzerer Wirkungsdauer.

Abschwächung der analgetischen Wirkung aufgrund kompetitiver Rezeptorblockade mit dem Risiko des Auftretens eines Entzugssyndroms.

Begleitmedikationen, die berücksichtigt werden müssen

(einschließlich Antitussiva und Substitutionsbehandlungen), Barbiturate, Benzodiazepine, andere Anxiolytika, Schlafmittel, sedativ wirkende Antidepressiva, sedativ wirkende Antihistaminika, Neuroleptika, zentral wirkende Antihypertensiva, Thalidomid und Baclofen: Diese Wirkstoffe können die zentrale Dämpfung verstärken. Das Reaktionsvermögen und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen können beeinträchtigt werden.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da es sich bei DOLEVAR um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadolhydrochlorid handelt, sollte das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien haben keine ungünstigen Wirkungen von Paracetamol in empfohlener Dosierung bei Schwangeren aufgezeigt.

Tramadolhydrochlorid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da nicht genügend Daten vorliegen, um die Sicherheit von Tramadolhydrochlorid bei Schwangeren zu beurteilen. Tramadolhydrochlorid beeinflusst – vor oder nach der Geburt gegeben – die Kontraktionsfähigkeit des Uterus nicht. Beim Neugeborenen kann es zu – in der Regel klinisch nicht relevanten – Veränderungen der Atemfrequenz führen. Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann aufgrund eines Gewöhnungseffektes nach der Geburt zu Entzugssymptomen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Da es sich bei DOLEVAR um eine fixe Kombination von Wirkstoffen mit Tramadolhydrochlorid handelt, sollte das Arzneimittel nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

Paracetamol wird in die Muttermilch ausgeschieden, jedoch nicht in klinisch bedeutsamer Menge. Verfügbare Literaturdaten sprechen nicht für eine Kontraindikation von Paracetamol bei stillenden Müttern, wenn das Arzneimittel Paracetamol als einzigen Wirkstoff enthält.

Tramadol und seine Metaboliten kommen in kleinen Mengen in der Muttermilch behandelter Mütter vor. Dadurch könnte ein Säugling etwa 0,1 % der mütterlichen Dosis zu sich nehmen. Tramadolhydrochlorid sollte nicht während der Stillzeit eingenommen werden.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tramadolhydrochlorid kann Schwindel und Schläfrigkeit verursachen, was durch Alkohol oder andere zentral dämpfende Arzneimittel verstärkt werden kann. Betroffene Patienten sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Als häufigste Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombination Paracetamol/Tramadolhydrochlorid wurden bei mehr als 10 % der Patienten Übelkeit, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Verwirrtheit, Stimmungsänderungen, Angstzustände, Nervosität, Euphorie, Schlafstörungen.

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Depression, Halluzinationen, Albträume, Amnesie.

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Arzneimittelabhängigkeit.

Anwendungsbeobachtungen

Sehr selten (< 1/10.000): Missbrauch.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig(≥ 1/10): Schläfrigkeit, Schwindel.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Kopfschmerzen, Zittern.

Gelegentlich( 1/1.000 bis < 1/100): Unwillkürliche Muskelkontraktionen, Parästhesien.

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) : Krampfanfälle, Ataxie.

Augenerkrankungen

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Verschwommenes Sehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich( 1/1.000 bis < 1/100): Tinnitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Arrhythmie,Tachykardie, Palpitationen.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich( 1/1.000 bis < 1/100): Hypertonie, Hitzewallungen .

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (≥ 1/10): Übelkeit.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Erbrechen, Obstipation, trockener Mund, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen.

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Dysphagie, Blutstuhl.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Schwitzen, Pruritus.

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Hautreaktionen (z. B. Hautausschläge, Urtikaria).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Miktionsstörungen (Dysurie und Harnretention),Albuminurie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Schüttelfrost, Schmerzen im Brustkorb.

Untersuchungen

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100): Erhöhte Transaminasen.

Folgende Nebenwirkungen von denen bekannt ist, dass sie unter Tramadolhydrochlorid oder Paracetamol auftreten können, können nicht ausgeschlossen werden, auch wenn sie in klinischen Studien nicht beobachtet wurden:

Tramadolhydrochlorid

• Orthostatische Hypotonie, Bradykardie, Kollaps.

• Anwendungsbeobachtungen über Tramadolhydrochlorid zeigten selten

Veränderungen der Warfarin-Wirkung einschließlich Verlängerung der Prothrombinzeit.

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): allergische Reaktionen mit respiratorischen Symptomen (z.°B. Dyspnoe, Bronchospasmen, Giemen, angioneurotisches Ödem) und Anaphylaxie.

• Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000): Appetitveränderungen, motorische Schwäche und Atemdepression.

• Nach Anwendung von Tramadolhydrochlorid können psychische Nebenwirkungen auftreten, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (je nach Persönlichkeit und Medikationsdauer) in Erscheinung treten. Darunter sind Stimmungsveränderungen (meist gehobene Stimmung, gelegentlich Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsverhalten, Wahrnehmungsstörungen).

• Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet. Ein Kausal-

zusammenhang wurde jedoch nicht hergestellt.

• Nebenwirkungen von Paracetamol sind selten, jedoch können Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag vorkommen. Es gibt Berichte über Fälle von Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie und Agranulozytose. Ein Kausalzusammenhang mit Paracetamol wurde aber nicht hergestellt.

• Verschiedene Berichte deuten darauf hin, dass Paracetamol zusammen mit Warfarin-artigen Verbindungen angewendet, Hypoprothrombinämie hervorrufen kann. In anderen Studien wurde keine Änderung der Prothrombinzeit gefunden.

BO 4.9 Überdosierung

DOLEVAR ist eine fixe Kombination von Wirkstoffen. Der Verlauf einer Überdosierung kann Anzeichen und Symptome einer Vergiftung von Tramadolhydrochlorid, Paracetamol oder beiden Wirkstoffen umfassen.

Symptome einer Tramadolhydrochlorid-Überdosierung

Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadolhydrochlorid eine Symptomatik wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Insbesondere ist mit Miosis, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps, Bewusstseins-störungen bis hin zu Koma, Krämpfen und Atemdepression bis hin zu Atemlähmung zu rechnen.

Symptome einer Paracetamol-Überdosierung

Eine Überdosierung ist insbesondere bei kleinen Kindern besorgniserregend. Symptome einer Paracetamol-Überdosierung innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leber-schädigungen können 12 bis 48 Stunden nach Einnahme in Erscheinung treten. Anomalien des Glucose-Stoffwechsels und metabolische Azidose können auftreten. Bei schwerer Intoxikation kann Leberversagen zu Enzephalopathie, Koma und Tod führen. Akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose kann sich selbst bei Abwesenheit schwerer Leberschäden entwickeln. Über kardiale Arrhythmien und Pankreatitis wurde berichtet.

Bei Erwachsenen, die 7,5­10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, ist eine Leberschädigung möglich. Es wird angenommen, dass ein dabei im Übermaß gebildeter toxischer Metabolit (der bei Einnahme normaler Paracetamol-Dosen gewöhnlich ausreichend über Glutathion entgiftet wird) irreversibel an Lebergewebe gebunden wird.

Notfallbehandlung

• Sofortige Einweisung in eine Spezialabteilung.

• Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf.

• Vor Einleitung der Behandlung sollte so bald wie möglich eine Blutprobe entnommen werden, um die Plasmaspiegel von Paracetamol und Tramadol zu bestimmen, und um Leberfunktionstests durchzuführen.

• Bei Überdosierung sollten zu Beginn Leberfunktionstests durchgeführt und in 24­stündigen Abständen wiederholt werden. Üblicherweise wird eine Erhöhung von Leberenzymen (ASAT- und ALAT) beobachtet, die sich im Verlauf von einer oder zwei Wochen normalisiert.

• Magenentleerung durch Auslösen von Erbrechen (wenn der Patient bei Bewusstsein ist) oder durch Magenspülung.

• Unterstützende Maßnahmen wie Freihalten der Atemwege und Aufrechterhaltung der kardiovaskulären Funktion sollten eingeleitet werden; Naloxon sollte als Antidot bei Atemdepression gegeben werden; bei Krampfanfällen sollte Diazepam verabreicht werden.

• Tramadolhydrochlorid wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration nur geringfügig aus dem Serum entfernt. Aus diesem Grund sind Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Behandlung der akuten Intoxikation mit DOLEVAR nicht geeignet.

Unverzügliches Handeln ist bei der Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung unabdingbar. Selbst wenn signifikante frühe Symptome fehlen, sollte der Patient zur sofortigen ärztlichen Betreuung unverzüglich in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Jeder Erwachsene oder Jugendliche, der etwa 7,5 g oder mehr Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden eingenommen hat, oder jedes Kind, das ≥ 150 mg/kg Paracetamol in den vergangenen 4 Stunden zu sich genommen hat, sollte einer Magenspülung unterzogen werden. Um das Risiko einer sich entwickelnden Leberschädigung abzuklären (mittels des Paracetamol­

Überdosierungs­Normogramms) sollten die Blutkonzentrationen von Paracetamol erst nach mehr als 4 Stunden nach der Überdosierung bestimmt werden.

Es kann erforderlich sein, oral Methionin oder intravenös N-Acetylcystein (NAC), das noch mindestens bis 48 Stunden nach Überdosierung einen vorteilhaften Effekt haben kann, zu verabreichen. Den größten Nutzen hat intravenöses NAC, wenn mit der Anwendung innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung begonnen wird. Die Verabreichung von NAC sollte jedoch auch erfolgen, wenn mehr als 8 Stunden seit der Überdosierung verstrichen sind, und sollte während der gesamten Therapiedauer fortgesetzt werden. Wenn eine massive Überdosierung vermutet wird, sollte die Behandlung mit NAC sofort begonnen werden. Generelle unterstützende Maßnahmen müssen verfügbar sein.

Unabhängig von der vom Patienten angegebenen Paracetamol-Dosis sollte so schnell wie möglich als Antidot N-Acetylcystein oral oder intravenös verabreicht werden, wenn möglich, innerhalb von 8 Stunden nach der Überdosierung.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N02AX52

ANALGETIKA

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Tramadol ist ein nicht selektiver reiner Agonist an µ-, δ- und κ-Opioid-Rezeptoren mit einer größeren Affinität zu µ-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung. Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol über einen weiten Bereich analgetischer Dosen keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität nicht beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind im Allgemeinen gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 bis 1/6 derjenigen von Morphin angegeben.

Der genaue Wirkmechanismus der analgetischen Eigenschaften von Paracetamol ist nicht bekannt; hierzu können sowohl zentrale als auch periphere Wirkungen gehören.

DOLEVAR ist alsein Analgetikum der Stufe II des WHO-Schmerz-Stufenschemas einzuordnen und sollte vom Arzt entsprechend verwendet werden.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tramadolhydrochlorid wird in Form eines Razemats angewendet. Die [-]- und

[+]-Formen von Tramadol und seinem Metaboliten M1 sind im Blut nachweisbar. Tramadol wird zwar nach der Applikation schnell resorbiert, seine Resorption ist jedoch langsamer als die von Paracetamol (und seine Halbwertszeit ist länger).

Nach einmaliger Einnahme einer Brausetablette Tramadolhydrochlorid / Paracetamol (37,5 mg/325 mg) werden mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 94,1 ng/ml von razemischem Tramadol und 4,0 µg/ml Paracetamol nach

1,1 Stunden (razemisches Tramadol) beziehungsweise 0,5 Stunden (Paracetamol) erreicht. Die mittleren Eliminationshalbwertszeiten t_1/2betragen 5,7 Stunden (razemisches Tramadol) und 2,8 Stunden (Paracetamol).

In Pharmakokinetik-Studien an gesunden Probanden nach einmaliger und wiederholter Einnahme vonDOLEVAR wurden keine klinisch signifikanten Änderungen der Kinetik-Parameter der Wirkstoffe im Vergleich zur Anwendung der einzelnen Wirkstoffe beobachtet.

Resorption

Das razemische Tramadol wird nach Einnahme schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer einmaligen 100­mg­Dosis beträgt ca. 75 %. Nach wiederholter Gabe ist die Bioverfügbarkeit erhöht und beträgt ca. 90 %.

Nach Einnahme von DOLEVAR wird Paracetamol schnell und fast vollständig resorbiert. Die Resorption findet überwiegend im Dünndarm statt. Maximale Plasmakonzentrationen von Paracetamol werden nach einer Stunde erreicht und werden durch die gleichzeitige Anwendung von Tramadolhydrochlorid nicht beeinflusst.

Die Einnahme von DOLEVAR mit Nahrungsmitteln hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Peak­Konzentrationen im Plasma oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol. DOLEVAR kann deshalb unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (V_d,β= 203 ± 40 l). Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 20 %.

Paracetamol scheint in die meisten Körpergewebe mit Ausnahme von Fettgewebe verteilt zu werden. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 l/kg. Ein verhältnismäßig kleiner Anteil von Paracetamol (~ 20 %) ist an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Tramadol wird nach Einnahme in erheblichem Umfang metabolisiert. Ca. 30 % der Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin, 60 % der Dosis als Metaboliten ausgeschieden.

Tramadol wird durch O-Demethylierung (katalysiert durch das Enzym CYP2D6) zu seinem Metaboliten M1 und durch N-Demethylierung (katalysiert durch CYP3A4) zu seinem Metaboliten M2 metabolisiert. M1 wird durch N-Demethylierung und durch Konjugation mit Glucuronsäure weiter verstoffwechselt. Die Eliminationshalbwertszeit von M1 aus dem Plasma beträgt 7 Stunden. Der Metabolit M1 besitzt analgetische Eigenschaften und ist wirksamer als die Ausgangssubstanz. Die Plasmakonzentration von M1 ist mehrfach niedriger als die von Tramadol und sein Beitrag zur klinischen Wirkung verändert sich bei wiederholter Verabreichung kaum.

Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber über 2 Hauptbiotransformationswege metabolisiert: Konjugation mit aktivierter Glucuronsäure und aktiviertem Sulfat. Der letztgenannte Abbauweg kann bei Dosierung über dem therapeutischen Bereich sehr schnell gesättigt sein. Eine kleine Fraktion (weniger als 4 %) wird über Cytochrom P 450 zu der aktiven Zwischenform (N-Acetylbenzochinonimin) metabolisiert, die unter normalen Anwendungsbedingungen schnell über reduziertes Gluthathion entgiftet und als Konjugat mit Cystein und Mercaptursäure über den Urin ausgeschieden wird. Nach erheblicher Überdosierung ist die Menge des toxischen Metaboliten jedoch erhöht.

Elimination

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden.

Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei erwachsenen Patienten ca. 2 bis

3 Stunden. Sie ist bei Kindern kürzer und bei Neugeborenen und Patienten mit Leberzirrhose leicht verlängert. Paracetamol wird hauptsächlich über eine dosisabhängige Bildung von Glucuronsäure- und Sulfat-Konjugaten ausgeschieden. Weniger als 9 % von Paracetamol wird in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit von beiden Substanzen verlängert.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mit der fixen Kombination aus Tramadolhydrochlorid und Paracetamol wurden keine präklinischen Studien zur Beurteilung der Kanzerogenität, Mutagenität oder zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt.

An Ratten wurden nach oraler Gabe der Kombination Tramadolhydrochlorid / Paracetamol keine wirkstoffbezogenen teratogenen Effekte beobachtet.

Für die Kombination Tramadolhydrochlorid / Paracetamol wurden an Ratten bei maternal-toxischen Dosierungen (50/434 mg/kg Tramadolhydrochlorid / Paracetamol), d. h. bei der 8,3­fachen maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen, Embryotoxizität und Fetotoxizität nachgewiesen. Teratogene Wirkungen wurden bei dieser Dosis nicht beobachtet. Die Embryo- und Fetaltoxizität zeigte sich in einem geringeren Gewicht der Feten und einer größeren Anzahl an überzähligen Rippen. Geringere Dosierungen (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadolhydrochlorid/Paracetamol) mit geringerer maternal-toxischer Wirkung hatten keine toxischen Effekte auf Embryo und Fetus.

In klassischen Mutagenitätstests zeigte sich kein für den Menschen potenziell toxisches Risiko von Tramadolhydrochlorid.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätstests weisen nicht auf ein potenzielles Risiko von Tramadolhydrochlorid für den Menschen hin.

Tierstudien mit Tramadolhydrochlorid zeigten bei sehr hohen, maternal-toxischen Dosen Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und Neonatalmortalität. Fertilität, Reproduktionsleistung und Entwicklung der Nachkommen waren nicht betroffen. Tramadol überwindet die Plazentaschranke. Nach oraler Gabe von Tramadol in Dosen bis 50 mg/kg an männliche und bis

75 mg/kg an weibliche Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keinen Beleg für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol unter therapeutischer (d. h. nicht toxischer) Dosierung.

Langzeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keinen Beleg für ein bedeutsames tumorerzeugendes Potenzial von Paracetamol bei nicht hepatotoxischen Dosen.

Tierstudien und umfangreiche Erfahrungen am Menschen ergaben keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat (wasserfrei)

Citronensäure (wasserfrei)

Povidon K30

Natriumhydrogencarbonat

Macrogol 6000

Hochdisperses Siliciumdioxid (wasserfrei)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Orangen-Aroma, Permaseal, 77909-71, Givaudan(enthält Maltodextrin (Mais), modifizierte Stärke (E 1450), natürliche und künstliche Aromastoffe)

Acesulfam-Kalium

Saccharin-Natrium

Gelborange S (E 110)

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Verpackt in mit Aluminium beschichteten Folienstreifen

24 Monate

Verpackt in Polypropylen-Tablettenbehältnissen

24 Monate

Nach dem Öffnen des Polypropylen-Tablettenbehältnisses

1 Jahr

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminium-Folienstreifen: Nicht über 25 °C lagern.

Polypropylen-Tablettenbehältnis: Nicht über 30 °C lagern.

Nach dem Öffnen: Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Nicht über 30 °C lagern.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

DOLEVAR Brausetabletten sind in kindergesicherten, außen mit Polyethylen und innen mit Terephthalat beschichteten Aluminium-Folienstreifen verpackt.

DOLEVAR Brausetabletten sind in Polypropylen-Röhrchen mit Trockenmittel und einem kindergesicherten Verschluss verpackt.

Folienstreifen

Packungen mit 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 oder 100 Brausetabletten

Röhrchen

Packungen mit 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 oder 100 Brausetabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

Grünenthal GmbH

Zieglerstraße 6

52078 Aachen

Postanschrift:

Grünenthal GmbH

52099 Aachen

Tel.: 0241 569-1111

Fax: 0241 569-1112

E-Mail: service@grunenthal.com

B5 8. Zulassungsnummer

72106.00.00

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Juli 2009

B10 10. Stand der Information

Dezember 2009