Domperidon - 1 A Pharma 10 Mg Tabletten
Fachinformation
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Domperidon - 1 A Pharma 10 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Domperidon
1 Tablette enthält 12,72 mg Domperidonmaleat, entsprechend 10 mg Domperidon. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 54,48 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung "Dm 10" auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Domperidon - 1 A Pharma 10 mg wird angewendet zur Besserung der Symptome Übelkeit und Erbrechen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Domperidon ist in der niedrigsten wirksamen Dosis über den kürzesten zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen erforderlichen Zeitraum anzuwenden.
Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr)
Eine 10-mg-Tablette bis zu dreimal täglich bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg.
Es wird empfohlen, Domperidon -1 A Pharma 10 mg vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Einnahme nach den Mahlzeiten ist die Resorption etwas verzögert.
Die Patienten sollten sich bemühen, die einzelnen Dosen zu den vorgesehenen Zeiten einzunehmen. Wenn die Einnahme einer geplanten Dosis versäumt wurde, sollte die
versäumte Dosis ausgelassen und mit dem normalen Einnahmeplan fortgefahren werden. Es sollte nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
In der Regel sollte die maximale Behandlungsdauer eine Woche nicht überschreiten.
Besondere Patientengruppen Leberfunktionsstörungen
Domperidon - 1 A Pharma 10 mg ist bei mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei leichten Leberfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung jedoch nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Domperidon bei schweren Nierenfunktionsstörungen sollte bei wiederholter Gabe von Domperidon - 1 A Pharma 10 mg die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein-bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung der Dosis könnte notwendig sein.
Kinder und Jugendliche
Neugeborene, Säuglinge, Kinder (unter 12 Jahren) und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg
Da hier eine genaue Dosierung erforderlich ist, sind Tabletten, Brausegranulat und Zäpfchen für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 35 kg nicht geeignet.
4.3 Gegenanzeigen
Domperidon ist in folgenden Situationen kontraindiziert:
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Prolaktin-produzierender Hypophysentumor(Prolaktinom)
• bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 5.2)
• bei Patienten mit bestehender Verlängerung des kardialen Reizleitungsintervalls, insbesondere der QTc-Zeit, und bei Patienten mit signifikanten Elektrolyt-Störungen oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)
• bei gemeinsamer Verabreichung mit QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5)
• bei gemeinsamer Verabreichung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).
Domperidon sollte nicht angewendet werden, wenn eine Stimulation der Magen-Motilität gefährlich sein könnte:
- gastrointestinale Blutungen, mechanische Obstruktion oder Perforation.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Gleichzeitige Anwendung von Levodopa
Obwohl keine Dosisanpassung von Levodopa als notwendig erachtet wird, wurde eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Levodopa (max. 30-40 %) beobachtet, wenn Domperidon und Levodopa gleichzeitig eingenommen wurden. Siehe auch Abschnitt 4.5.
Nierenfunktionsstörungen
Die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon ist bei schweren Nierenfunktionsstörungen verlängert. Bei wiederholter Gabe von Domperidon sollte die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden. Zusätzlich kann eine Verringerung der Dosis notwendig sein.
Kardiovaskuläre Effekte
Domperidon wurde in Zusammenhang mit der Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm gebracht. Im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die Domperidon einnahmen, sehr selten von einer QT-Verlängerung und Torsades de pointes berichtet. Diese Berichte umfassten Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren, Elektrolytstörungen und einer begleitenden Behandlung, die ebenfalls zum Auftreten beigetragen haben könnte (siehe Abschnitt 4.8).
Epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen Domperidon und einem Anstieg des Risikos für schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmien oder für plötzlichen Herztod gezeigt (siehe Abschnitt 4.8). Ein erhöhtes Risiko wurde bei Patienten beobachtet, die älter als 60 Jahre sind, mehr als 30 mg Domperidon pro Tag oder gleichzeitig andere QT-verlängernde Arzneimittel oder CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
Domperidon sollte bei Erwachsenen und Kindern in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden.
Domperidon ist aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit bestehender Verlängerung der kardialen Reizleitungsintervalle, insbesondere der QTc-Zeit, bei Patienten mit signifikanten Elektrolyt-Störungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie), Bradykardie oder zugrunde liegenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Von Elektrolyt-Störungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie ist bekannt, dass sie das Risiko für eine Arrhythmie erhöhen.
Die Behandlung mit Domperidon sollte abgebrochen und ein Arzt aufgesucht werden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Herzrhythmusstörung auftreten,
Den Patienten ist anzuraten, etwaige Herzsymptome unverzüglich zu melden. Anwendung während der Stillzeit
Es wird davon ausgegangen, dass der absolute Anteil von in die Muttermilch ausgeschiedenem Domperidon weniger als 7 gg pro Tag bei der höchsten empfohlenen Dosierung beträgt. Es ist nicht bekannt, ob dies für das Neugeborene schädlich ist oder nicht. Daher wird Müttern, die Domperidon -1 A Pharma 10 mg einnehmen, das Stillen nicht empfohlen.
Anwendung bei Kleinkindern
Neurologische Nebenwirkungen sind selten (siehe auch im Abschnitt 4.8). Da die Stoffwechselfunktionen und die Blut-Hirn-Schranke während der ersten Lebensmonate noch nicht vollständig entwickelt sind, ist das Risiko neurologischer Ne-benwirkungen bei Kleinkindern erhöht. Es wird daher empfohlen, bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern die Dosierung genauestens zu bestimmen und streng zu befolgen.
Eine Überdosierung kann bei Kindern extrapyramidale Störungen hervorrufen, es sollten aber auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Leberfunktionsstörungen
Da Domperidon überwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte Domperidon - 1 A Pharma 10 mg bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden.
Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe mit oralem Ketoconazol, Erythromycin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren, die das QT-Intervall verlängern, sollte vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Domperidon - 1 A Pharma 10 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Domperidon wird hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. In vitro Daten weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die dieses Enzym signifikant hemmen, zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Domperidon führen kann. Separate pharmakokinetische/pharmakodynamische in vivo Interaktionsstudien mit oralem Ketoconazol oder oralem Erythromycin bei gesunden Probanden zeigten eine deutliche Hemmung des durch CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus von Domperidon durch diese Arzneimittel.
Mit der Kombination von oralem Domperidon (10 mg 4-mal täglich) und Ketoconazol (200 mg 2-mal täglich) wurde eine mittlere QT-Verlängerung von 9,8 msec über den
Beobachtungszeitraum festgestellt; dabei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,2 bis 17,5 msec.
Mit der Kombination von Domperidon (10 mg 4-mal täglich) und oralem Erythromycin (500 mg 3-mal täglich) wurde eine mittlere QT-Verlängerung von 9,9 msec über den Beobachtungszeitraum festgestellt; dabei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,6 bis 14,3 msec.
In jeder dieser Interaktionsstudien waren sowohl Cmax als auch die AUC von Domperidon im Steady State ca. 3-fach erhöht. In diesen Studien führte die Domperidon-Monotherapie mit oralem Domperidon (10 mg 4-mal täglich) zu Erhöhungen der mittleren QT-Zeit von 1,6 msec (Ketoconazol-Studie) und 2,5 msec (Erythromycin-Studie), während die Ketoconazol-Monotherapie (200 mg 2-mal täglich) und Erythromycin-Monotherapie (500 mg 3-mal täglich) zu Erhöhungen der QT-Zeit von 3,8 bzw. 4,9 msec über die Beobachtungszeit führte.
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist kontraindiziert
Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern
• Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Disopyramid, Hydrochinidin, Chinidin)
• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Dofetilid, Dronedaron, Ibutilid, Sotalol)
• bestimmte Antipsychotika (z. B. Haloperidol, Pimozid, Sertindol)
• bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram)
• bestimmte Antibiotika (z. B. Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin, Spiramycin)
• bestimmte Antimykotika (z. B. Pentamidin)
• bestimmte Arzneimittel gegen Malaria (insbesondere Halofantrin, Lumefantrin)
• bestimmte gastrointestinale Arzneimittel (z. B. Cisaprid, Dolasetron, Prucaloprid)
• bestimmte Antihistaminika (z. B. Mequitazin, Mizolastin)
• bestimmte Arzneimittel, die in der Krebstherapie eingesetzt werden (z. B. Toremifen, Vandetanib, Vincamin)
• bestimmte andere Arzneimittel (z. B. Bepridil, Diphemanil. Methadon)
(siehe Abschnitt 4.3).
Stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (unabhängig von deren QT-verlängernden Wirkungen), z. B.
• Proteasehemmer
• systemische Azol-Antimykotika
• einige Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin) (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Wirkstoffe wird nicht empfohlen
Mäßig stark wirksame CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Diltiazem, Verapamil und einige Makrolide (siehe Abschnitt 4.3).
Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Wirkstoffe ist Vorsicht geboten
Vorsicht ist geboten bei Arzneimitteln, die eine Bradykardie oder Hypokaliämie induzieren sowie bei den folgenden Makroliden, die an der Verlängerung des QT-Intervalls beteiligt sind: Azithromycin und Roxithromycin (Clarithromycin ist
kontraindiziert, da es ein stark wirksamer CYP3A4-Inhibitor ist).
Levodopa: Erhöhung der Plasmakonzentration von Levodopa (max. 30-40 %). Siehe Abschnitt 4.4.
Die obige Wirkstoffliste führt nur einige Beispiele auf und ist nicht vollständig.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es existieren wenige Postmarketing Daten über die Anwendung von Domperidon während der Schwangerschaft. Eine Studie an Ratten zeigte eine Reproduktionstoxizität bei einer hohen, für Mütter toxischen Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher soll eine Anwendung von Domperidon - 1 A Pharma 10 mg während der Schwangerschaft nur dann erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt.
Stillzeit
Domperidon wird in die Muttermilch ausgeschieden und gestillte Säuglinge erhalten weniger als 0,1% der mütterlichen gewichtsadaptierten Dosis. Nach der Exposition mittels Muttermilch kann das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere von Nebenwirkungen, die das Herz betreffen, nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Domperidon verzichtet werden soll/die Behandlung mit Domperidon zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei gestillten Säuglingen Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung vorliegen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Domperidon hat keinen oder einen vernachlässigbar geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(>1/10)
(>1/100 bis <1/10)
(>1/1.000 bis <1/100)
(>1/10.000 bis <1/1.000)
(<1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme
Endokrine Erkrankungen Selten: erhöhte Prolaktin-Spiegel
Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten: Agitiertheit, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: extrapyramidale Nebenwirkungen, Krampfanfälle, Somnolenz, Kopfschmerzen
Nicht bekannt: Restless-legs-Syndrom
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: QTc-Verlängerung, Kammerarrhythmien, plötzlicher Herztod, Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Selten: Magen-Darm-Beschwerden, inklusive sehr seltener, vorübergehender intestinaler Krämpfe Sehr selten: Diarrhö
Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Urtikaria, Pruritus, Rash
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Galaktorrhö, Gynäkomastie, Amenorrhö
Untersuchungen
Sehr selten: abnormale Werte bei Leberfunktionstest
Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung des Prolaktin-Spiegels verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen, wie z.B. Galaktorrhö, Gynäkomastie und Amenorrhö, führen.
Extrapyramidale Nebenwirkungen sind bei Neugeborenen und Kleinkindern sehr selten und treten bei Erwachsenen nur in Ausnahmefällen auf. Diese Nebenwirkungen gehen spontan und komplett zurück, sobald die Behandlung beendet wird.
Das Restless-legs-Syndrom kann sich bei Patienten mit Parkinson-Erkrankung verschlimmern.
Andere zentralnervös-bedingte Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Agitiertheit und Somnolenz sind ebenfalls sehr selten und wurden hauptsächlich bei Kleinkindern und Kindern berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Überdosierung wurde hauptsächlich bei Kleinkindern und Kindern berichtet. Symptome einer Überdosierung können Agitiertheit, verändertes Bewusstsein, Krampfanfälle, Verwirrtheit, Somnolenz und extrapyramidale Reaktionen umfassen.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot zu Domperidon, eine standardmäßige symptomatische Behandlung sollte unverzüglich eingeleitet werden. Aufgrund der möglichen Verlängerung des QT-Intervalls sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle können nützlich sein. Eine engmaschige ärztliche Überwachung und unterstützende Therapie werden empfohlen.
Anticholinergika und Antiparkinsonmittel können zur Kontrolle extrapyramidaler Reaktionen hilfreich sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Prokinetika
ATC Code: A03FA03
Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften, der jedoch die Blut-Hirn-Schranke praktisch nicht durchdringt. Bei Domperidon-Anwendern, besonders bei Erwachsenen, sind extrapyramidale Reaktionen sehr selten, jedoch wird die Freisetzung von Prolaktin aus der Hypophyse angeregt. Der antiemetische Effekt beruht möglicherweise auf einer Kombination von peripheren (gastrokinetischen) Wirkungen und der Blockade von Dopamin-Rezeptoren in der ChemorezeptorenTriggerzone, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema liegt. Tierversuche deuten auf einen hauptsächlich peripheren Effekt von Domperidon auf die Dopamin-Rezeptoren hin; dafür sprechen auch die niedrigen, im Gehirn gefundenen Konzentrationen.
Studien am Menschen ergaben, dass Domperidon bei oraler Anwendung den Druck im unteren Ösophagus-Sphinkter erhöht, die antroduodenale Beweglichkeit verbessert und die Magenentleerung beschleunigt. Ein Einfluss auf die Magensekretion wurde nicht festgestellt.
Im Einklang mit der ICH-Richtlinie E14 wurde eine gründliche QT-Untersuchung durchgeführt. Diese Studie umfasste ein Placebo, ein aktives Vergleichspräparat und eine Positivkontrolle und wurde an gesunden Probanden durchgeführt. Der Domperidongruppe wurde viermal täglich Dosen zu 10 oder 20 mg bis zu einer täglichen Maximaldosis von 80 mg verabreicht. In dieser Studie war der Unterschied der QTc-Dauer zwischen Domperidon- und Placebogruppe am größten und betrug bezogen auf die Änderung der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte an Tag 4 gegenüber dem Ausgangswert 3,4 ms, wenn die Probanden der Domperidongruppe viermal 20 mg Domperidon täglich erhielten. Das zweiseitige 90%-Ki (1,0 bis 5,9 ms) überstieg 10 ms nicht. In dieser Studie wurden keine klinisch bedeutsamen QTc-Wirkungen beobachtet, wenn täglich bis zu 80 mg Domperidon (d. h. mehr als das Doppelte der maximalen empfohlenen Dosis) gegeben wurde.
Zwei frühere Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen ergaben jedoch Hinweise auf eine QTc-Verlängerung, wenn Domperidon als Monotherapie (10 mg viermal täglich) gegeben wurde. Der größte zeitlich abgestimmte mittlere Unterschied der QTcF zwischen Domperidon und Placebo betrug 5,4 ms (95 %-KI: -1,7 bis 12,4) bzw. 7,5 ms (95 %-KI: 0,6 bis 14,4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Domperidon wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden ungefähr eine Stunde nach der Dosisgabe erreicht. Die Cmax und die AUC von Domperidon stiegen im Dosisbereich von 10 bis 20 mg proportional zur Dosis an. Bei wiederholter viermal täglicher (alle 5 h) Gabe von Domperidon über 4 Tage wurde eine 2- bis 3-Fache Vergrößerung der AUC von Domperidon beobachtet.
Obwohl bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Einnahme nach dem Essen erhöht ist, sollten Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden Domperidon 15-30 Minuten vor dem Essen einnehmen. Eine verminderte Azidität des Magens beeinträchtigt die Resorption von Domperidon. Die Bioverfügbarkeit von Domperidon nach oraler Anwendung wird durch die vorherige gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin und Natriumbicarbonat verringert.
Bei Einnahme von Domperidon nach einer Mahlzeit wird das Resorptionsmaximum etwas später erreicht und die AUC ist leicht erhöht.
Verteilung
Oral angewendetes Domperidon scheint weder zu akkumulieren noch seinen eigenen
Abbau zu induzieren; nach zwei Wochen oraler Anwendung von 30 mg pro Tag war der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 Minuten in etwa vergleichbar mit dem nach der ersten Dosis (18 ng/ml). Die Plasmaproteinbindung von Domperidon liegt bei 91 - 93%.
Verteilungsstudien mit radioaktiv markierter Substanz bei Tieren ergaben eine gute Verteilung im Gewebe, jedoch niedrige Konzentrationen im Gehirn. Kleine Mengen von Domperidon durchdringen bei Ratten die Plazenta-Schranke.
Biotransformation
Domperidon wird schnell und umfassend durch Hydroxylierung und N-Desalkylierung in der Leber abgebaut. In vitro Metabolismus Untersuchungen mit diagnostischen Inhibitoren zeigten, dass das CYP3A4 eine Hauptform des Cytochrom P450 ist, welche in die N-Desalkylierung von Domperidon involviert ist, während CYP3A4, CYP1A2 und CYP2E1 an der aromatischen Hydroxylierung von Domperidon beteiligt sind.
Elimination
Die Ausscheidung über Urin und Faeces beträgt 31 bzw. 66% der oralen Dosis. Nur ein kleiner Teil der Substanz wird unverändert ausgeschieden (10% der über die Faeces ausgeschiedenen Menge und etwa 1% der über den Urin ausgeschiedenen Menge).
Die Plasma-Halbwertszeit nach oraler Einmalanwendung beträgt 7-9 Stunden bei gesunden Probanden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert.
Leberfunktionsstörungen
Die AUC und Cmax von Domperidon sind bei Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Pugh-Score 7 bis 9, Child-Pugh-Wert B) im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,9- bzw. 1,5-Fache erhöht.
Der Anteil der ungebundenen Fraktion steigt um 25 % und die terminale Eliminationshalbwertszeit verlängert sich von 15 auf 23 Stunden. In Bezug auf Cmax und AUC sind Probanden mit einer leichten Leberfunktionsstörung einer etwas geringeren systemischen Exposition ausgesetzt als gesunde Testpersonen, wobei sich die Proteinbindung und terminale Halbwertszeit nicht ändern. Probanden mit einer schwerwiegenden Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Domperidon ist bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Probanden mit einer schwerwiegenden Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon von 7,4 auf 20,8 Stunden, jedoch sind die Plasmaspiegel im Vergleich zu Testpersonen mit einer normalen Nierenfunktion niedriger.
Da nur ein sehr geringer Teil des Arzneimittels (ca. 1 %) unverändert über die Nieren ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass die Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz bei einmaliger Verabreichung angepasst werden muss.
Bei wiederholter Gabe sollte jedoch die Einnahmehäufigkeit abhängig vom Schweregrad der Einschränkung auf ein- bis zweimal täglich reduziert werden und eine Verringerung
der Dosis könnte notwendig sein.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Elektrophysiologische in-vitro- und in-vivo-Studien weisen auf ein insgesamt moderates Risiko der Verlängerung des QTc-Intervalls beim Menschen durch Domperidon hin. Das Expositionsverhältnis zwischen dem IC50-Wert für die Hemmung des Stromes durch IKr-Ionenkanäle in In-vitro-Experimenten an isolierten, hERG-transfizierten Zellen bzw. an isolierten Meerschweinchen-Myozyten und der freien Plasmakonzentrationen beim Menschen nach Verabreichung der täglichen Maximaldosis von dreimal täglich 10 mg lag zwischen 26 und 47. Die Konzentrationen, die benötigt wurden für die Verlängerung der Aktionspotentialdauer in In-vitro-Experimenten an isoliertem Herzgewebe, überstiegen die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg um das 45-Fache. Die Sicherheitsabstände für die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis von dreimal täglich 10 mg gegenüber den Konzentrationen in in-vitro-Proarrhythmie-Modellen (isoliertes, perfundiertes Langendorff-Herz) lagen beim 9- bis zu 45-fachen. In in-vivo-Modellen übertrafen die höchsten Konzentrationen, bei denen keine Wirkung festgestellt wurde, für die QTc-Verlängerung beim Hund und die Induktion von Herzrhythmusstörungen beim Kaninchen, das für Torsade de pointes sensibilisiert war, die freien Plasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg) um mehr als das 22- bzw. 435-Fache. Im Tiermodell mit narkotisierten Meerschweinchen gab es nach langsamen intravenösen Infusionen keine Wirkungen auf die QTc-Dauer bei Gesamtplasmakonzentrationen von 45,4 ng/ml, also Werten, die dreimal so groß sind wie die Gesamtplasmakonzentrationen beim Menschen bei der maximalen Tagesdosis (dreimal täglich 10 mg). Die Bedeutung der letzteren Studie für den Menschen nach Exposition gegenüber oral verabreichtem Domperidon ist nicht bekannt.
Bei Vorliegen einer Hemmung der Verstoffwechselung über CYP3A4 können die freien Plasmakonzentrationen von Domperidon um bis auf das 3-Fache ansteigen.
Bei einer hohen, maternal-toxischen Dosis (mehr als das 40-Fache der beim Menschen empfohlenen Dosis) wurden bei der Ratte teratogene Effekte beobachtet. Bei Mäusen und Kaninchen wurde keine Teratogenität beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat Maisstärke Povidon K 30 Natriumdodecylsulfat mikrokristalline Cellulose hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30° C lagern!
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Alu-Blisterstreifen.
Packungsgrößen:
Packungen mit 20, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825 - 0 Telefax: 089/6138825 - 65 E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
59671.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 30. Juli 2004
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 22. Oktober 2009
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig