TEIL 1B1: ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Domperidon Accord 10 mg Tabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Tablette enthält eine Menge an Domperidonmaleat, die 10 mg Domperidon entspricht.

Enthält Lactose-Monohydrat (54,2 mg pro Tablette).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tablette mit der Aufschrift „I36A“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Kinder

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es wird empfohlen, Domperidon Accord 10 mg Tabletten vor den Mahlzeiten einzunehmen. Bei Einnahme nach den Mahlzeiten ist die Resorption des Arzneimittels etwas verzögert.

Die Dauer der Initialbehandlung beträgt vier Wochen. Danach sollte der Zustand des Patienten erneut bewertet und über die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung entschieden werden.

Erwachsene und Jugendliche (über 12 Jahre und mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr)

3- bis 4-mal täglich 10 – 20 mg Domperidon mit einer maximalen Tagesdosis von 80 mg.

Säuglinge und Kinder:

3- bis 4-mal täglich 0,25–0,5 mg/kg KG (Körpergewicht) mit einer maximalen Tagesdosis von 2,4 mg/kg KG (aber nicht mehr als 80 mg pro Tag).

Die Tabletten sind nicht geeignet zur Anwendung bei Kindern mit einem KG von weniger als 35 kg (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Domperidon Accord 10 mg Tabletten sind in folgenden Situationen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen Domperidon oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Prolaktin-produzierender Tumor der Hirnanhangsdrüse (Prolaktinom). Domperidon Accord 10 mg Tabletten sollte nicht angewendet werden, wenn eine Stimulierung der Magenmotilität gefährlich sein könnte: bei gastrointestinalen Blutungen, mechanischer Obstruktion oder Perforation.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Anwendung während der Stillzeit

Es wird davon ausgegangen, dass bei der höchsten empfohlenen Dosierung die in die Muttermilch ausgeschiedene Gesamtmenge von Domperidon weniger als 7 µg pro Tag beträgt. Es ist nicht bekannt, ob dies für das Neugeborene schädlich ist.

Daher wird stillenden Frauen Domperidon nicht empfohlen.

Anwendung bei Säuglingen

Neurologische Nebenwirkungen sind selten (siehe Abschnitt 4.8). Da die Stoffwechselfunktionen und die Blut-Hirn-Schranke in den ersten Lebensmonaten noch nicht voll entwickelt sind, besteht bei kleinen Kindern ein höheres Risiko für neurologische Nebenwirkungen. Es wird von daher empfohlen, die Dosis genau zu ermitteln und bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern strikt einzuhalten.

Eine Überdosierung kann bei Kindern extrapyramidale Symptome hervorrufen; es sollten jedoch auch andere Ursachen in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Leberfunktionsstörungen

Da Domperidon überwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte Domperidon nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >6 mg/100 ml, d. h. >0,6 mmol/l) wurde die Eliminationshalbwertszeit von Domperidon von 7,4 auf 20,8 Stunden erhöht, jedoch waren die Plasmaspiegel des Arzneistoffs niedriger als bei gesunden Probanden. Da nur sehr wenig an unverändertem Arzneistoff über die Nieren ausgeschieden wird, ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Dosis einer einzelnen Verabreichung angepasst werden muss. Bei wiederholter Gabe sollte jedoch die Einnahmehäufigkeit je nach Schwere der Beeinträchtigung auf 1- bis 2‑mal täglich reduziert werden. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Diese Patienten sollten bei Langzeittherapie regelmäßig überprüft werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen:
Einige epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Domperidon mit einem erhöhten Risiko für schwere ventrikuläre Arrhythmien oder plötzlichem Herztod assoziiert sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko kann bei Patienten über 60 Jahre und bei Tagesdosen von mehr als 30 mg höher sein. Domperidon ist bei Erwachsenen und Kindern in der niedrigsten wirksamen Dosis anzuwenden.

Die Anwendung von Domperidon und anderen Arzneimitteln, welche das QTc-Intervall verlängern, muss bei Patienten mit bestehenden QT-Verlängerungen, besonders QTc-Verlängerungen, bei Patienten mit signifikanten Elektrolytstörungen oder bestehenden Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht erfolgen.

Anwendung mit stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe mit oralem Ketoconazol, Erythromycin oder anderen starken CYP 3A4-Inhibitoren, die das QT-Intervall verlängern, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Domperidon wird hauptsächlich über das Cytochrom CYP3A4 metabolisiert. Nach in-vitro-Daten könnte die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die dieses Enzym in signifikantem Umgang inhibieren, in erhöhten Domperidon-Plasmaspiegeln resultieren.

Separate pharmakokinetische/pharmakodynamischeStudien zu in-vivo-Wechselwirkungen mit oralem Ketoconazol oder oralem Erythromycin bei gesunden Probanden bestätigten eine ausgeprägte Hemmung des über CYP3A4 vermittelten First-Pass-Metabolismus von Domperidon durch diese Arzneimittel.

Unter der Kombination von oralem Domperidon (10 mg, 4‑mal täglich) und Ketoconazol (200 mg, 2‑mal täglich) wurde eine mittlere QT‑Verlängerung von 9,8 msec über den Beobachtungszeitraum festgestellt, Hierbei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,2 bis 17,5 msec. Unter der Kombination von Domperidon (10 mg, 4-mal täglich) und oralem Erythromycin (500 mg, 3-mal täglich) wurde eine mittlere QT-Verlängerung von 9,9 msec über den Beobachtungszeitraum festgestellt. Hierbei reichten die Veränderungen zu individuellen Zeitpunkten von 1,6 bis 14,3 msec. In jeder dieser Interaktionsstudien waren sowohl C_maxals auch die AUC von Domperidon im Steady State ca. 3‑fach erhöht. In diesen Studien führte die Domperidon-Monotherapie mit oralem Domperidon (10 mg, 4‑mal täglich) zu Erhöhungen der mittleren QT-Zeit von 1,6 msec (Ketoconazol-Studie) und 2,5 msec (Erythromycin-Studie), während die Ketoconazol-Monotherapie (200 mg, 2‑mal täglich) und Erythromycin-Monotherapie (500 mg, 3-mal täglich) zu Erhöhungen der QT-Zeit von 3,8 bzw. 4,9 msec über die Beobachtungszeit führte.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen nur begrenzte Daten nach Markteinführung über die Anwendung von Domperidon bei schwangeren Frauen vor. Eine Studie an Ratten zeigte Reproduktionstoxizität bei einer hohen, maternal-toxischen Dosis. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daher soll eine Anwendung von Domperidon Accord 10 mg Tabletten während der Schwangerschaft nur erfolgen, wenn der erwartete therapeutische Nutzen dies rechtfertigt.

Das Arzneimittel wird bei laktierenden Ratten in die Milch ausgeschieden (überwiegend als Metaboliten: Spitzenkonzentration von 40 bzw. 800 ng/ml nach oraler bzw. intravenöser Gabe von 2,5 mg/kg). Die Domperidon-Konzentrationen in der Muttermilch stillender Frauen betragen 10 bis 50 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen und eine Überschreitung von 10 ng/ml wird nicht erwartet. Es wird davon ausgegangen, dass bei der höchsten empfohlenen Dosierung von Domperidon beim Menschen die absolute Menge von in die Muttermilch ausgeschiedenem Domperidon weniger als 7 Mikrogramm pro Tag beträgt. Es ist nicht bekannt, ob dies für das Neugeborene schädlich ist. Daher werden stillenden Frauen Domperidon Accord 10 mg Tabletten nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Domperidon hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), einschließlich mitgeteilter Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems: Sehr selten: allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme.

Endokrine Erkrankungen: Selten: erhöhte Prolaktin-Spiegel.

Psychiatrische Erkrankungen: Sehr selten: Agitiertheit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems: Sehr selten: extrapyramidale Nebenwirkungen, Krampfanfälle, Somnolenz, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen: QTc-Verlängerungen (Häufigkeit nicht bekannt). Sehr selten: ventrikuläre Arrhythmien:

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Selten: gastrointestinale Störungen, einschließlich vorübergehende Darmkrämpfe in sehr seltenen Fällen; sehr selten: Diarrhoe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Sehr selten: Urikaria, Pruritus, Hautausschlag

Reproduktionssystem und Brustdrüse: Selten: Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Amenorrhoe.

Laboruntersuchungen: Sehr selten: normabweichende Werte bei Leberfunktionstests.

Da sich die Hypophyse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke befindet, kann Domperidon eine Erhöhung der Prolaktin-Spiegel verursachen. In seltenen Fällen kann diese Hyperprolaktinämie zu neuroendokrinologischen Nebenwirkungen führen, wie z. B. Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Amenorrhoe.

Extrapyramidale Nebenwirkungen sind bei Neugeborenen und Säuglingen sehr selten und kommen bei Erwachsenen nur in Ausnahmefällen vor. Diese Nebenwirkungen klingen von selbst und vollständig wieder ab, sobald die Behandlung beendet wird.

Weitere zentralnervöse Erscheinungen wie Konvulsionen, Agitiertheit und Somnolenz sind sehr selten und werden vordringlich bei Säuglingen und Kindern mitgeteilt.

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierungen wurden vordringlich bei Säuglingen und Kindern mitgeteilt. Symptome einer Überdosierung können sein: Agitiertheit, veränderter Bewusstseinszustand, Konvulsionen, Desorientiertheit, Somnolenz und extrapyramidale Reaktionen.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Domperidon, jedoch können im Fall einer Überdosierung eine Magenspülung sowie die Gabe von Aktivkohle von Nutzen sein. Eine engmaschige medizinische Überwachung und unterstützende Therapie werden empfohlen. Anticholinergika und Anti-Parkinson-Präparate können bei der Behandlung extrapyramidaler Reaktionen hilfreich sein.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Prokinetika,

ATC-Code: A03F A03

Domperidon ist ein Dopamin-Antagonist mit antiemetischen Eigenschaften. Domperidon passiert kaum die Blut-Hirn-Schranke, weswegen bei Domperidon-Anwendern, insbesondere bei Erwachsenen, extrapyramidale Nebenwirkungen sehr selten sind. Da die Hirnanhangdrüse außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegt, resultiert Domperidon allerdings in der Ausschüttung von Prolaktin aus der Hypophyse. Seine antiemetische Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Kombination peripherer gastrokinetischer Wirkungen und einem Dopaminrezeptoren-Antagonismus in der Chemorezeptor-Triggerzone, die außerhalb der Blut-Hirn-Schranke in der Area postrema liegt. Tierstudien sowie die im Gehirn gefundenen geringen Domperidon-Konzentrationen deuten auf einen überwiegend peripheren Effekt von Domperidon auf Dopaminrezeptoren hin.

Nach Studien mit Freiwilligen verbessert oral verabreichtes Domperidon die Dauer der antro-duodenalen Kontraktionen. Ebenfalls bei Freiwilligen nahm die Entleerung des Magens von Flüssigkeiten und halbfesten Stoffen zu. Bei Patienten wurde nachgewiesen, dass die zuvor langsam verlaufende Entleerung von festen Stoffen nach der oralen Aufnahme von Domperidon beschleunigt wurde.

Studien mit gesunden Freiwilligen haben gezeigt, dass orales Domperidon den Druck im unteren Oesophagussphinkter erhöht.

Die Magensekretion wird durch Domperidon nicht beeinflusst.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Bei nüchternen Versuchspersonen wird Domperidon nach oraler Gabe rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von circa 1 Stunde. Die niedrige absolute Bioverfügbarkeit von oralem Domperidon (etwa 15 %) ist bedingt durch einen hohen First-Pass-Metabolismus in der Darmwand und der Leber. Obwohl die Bioverfügbarkeit von Domperidon bei Versuchspersonen bei Einnahme nach einer Mahlzeit ansteigt, sollten Patienten mit gastrointestinalen Beschwerden Domperidon 15–30 Minuten vor einer Mahlzeit einnehmen. Eine reduzierte Magenazidität hat keinen Einfluss auf die Resorption von Domperidonmaleat. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch vorausgegangene gleichzeitige Gabe von Cimetidin oder Natriumbicarbonat nicht verringert. Bei oraler Einnahme des Arzneimittels nach einer Mahlzeit ist das Resorptionsmaximum etwas verzögert und die AUC leicht erhöht.

Biotransformation:

Die niedrige absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Domperidon (circa 15 %) ist durch einen erheblichen First-Pass-Effekt in der Darmwand und in der Leber bedingt. Außerdem induziert das Arzneimittel nicht seinen eigenen Metabolismus. Domperidon unterliegt einer schnellen und vollständigen Biotransformation (Hydroxylation und N-Dealkylierung) in der Leber.

Verteilung:

Oral angewendetes Domperidon akkumuliert nicht. Nach zwei Wochen der oralen Anwendung von 30 mg pro Tag war der maximale Plasmaspiegel von 21 ng/ml nach 90 Minuten in etwa mit dem nach der ersten Dosis ermittelten Wert (18 ng/ml) vergleichbar.

Die Plasmaproteinbindung von Domperidon liegt bei 91 – 93 %.

Verteilungsstudien mit radioaktiv markierter Substanz bei Tieren ergaben eine gute Verteilung im Gewebe, jedoch niedrige Konzentrationen im Gehirn. Kleine Mengen von Domperidon durchtreten bei Ratten die Plazenta-Schranke. Die in Muttermilch nachgewiesene Konzentration von Domperidon liegt um das Vierfache niedriger als der zur gleichen Zeit bestimmte Plasmaspiegel.

Ausscheidung

Die renale und fäkale Ausscheidung beträgt 31 bzw. 66 % der oralen Dosis. Der proportionale Anteil an unverändert ausgeschiedenem Domperidon ist klein (10 % der fäkalen Ausscheidung und circa 1 % der renalen Ausscheidung).

Die Plasmahalbwertszeit nach einer oralen Einzeldosis beträgt bei gesunden Versuchspersonen 7 – 9 Stunden, ist jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung verlängert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Abgesehen von den in anderen Abschnitten vorgelegten Informationen stehen keine weiteren relevanten Daten zur Verfügung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Polyvidon

Natriumlaurylsulfat (Natriumdodecylsulfat)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesium-Stearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Kann bis zu dem nach dem Hinweis „Verwendbar bis“ (Verw. bis:) angegebenen Datum angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern. Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen aus PVC und Aluminiumfolie: 10 Tabletten pro Streifen, 2 oder 3 Streifen in einem Umkarton.

6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow

Middlesex HA1 4HF, Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

54018.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Ist national auszufüllen

10. STAND DER INFORMATION

Ist national auszufüllen