^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82600.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donelin 10 mg Schmelztabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile: jede Tablette enthält 5,60 mg Aspartam (E951) und 88,85 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Schmelztablette.

Weiße, runde, bikonkave Tablette mit 9 mm Durchmesser und mit der Prägung „D” auf der einen Seite und „10” auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Donelin ist zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz bestimmt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung beginnt mit 5 mg/Tag (einmal pro Tag).

Die Dosis von 5 mg/Tag sollte mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, damit das früheste klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt und die Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreicht werden können.

Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag kann die Donelin-Dosis auf 10 mg/Tag (einmal pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 10 mg. Dosen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrungen mit der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz hat. Die Diagnose sollte nach den anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) erfolgen. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn eine Pfleger zur Verfügung steht, der die Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten regelmäßig überwacht. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie sie dem Patienten einen therapeutischen Nutzen bringt. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig überprüft werden. Ein Abbrechen der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die therapeutische Wirkung nicht mehr nachweisbar ist. Das individuelle Ansprechen auf Donepezil kann nicht vorausgesagt werden.

Nach dem Absetzen der Behandlung mit Donelin wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung der Behandlung beobachtet.

Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid durch diese Funktionsstörung nicht beeinträchtigt wird.

Leberfunktionsstörung:

Aufgrund der erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte die Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Kinder:

Die Anwendung von Donepezil wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Donelin wird abends vor dem Schlafengehen oral eingenommen. Die Tablette sollte auf die Zunge gelegt werden und sollte sich aufgelöst haben, bevor sie je nach Präferenz des Patienten mit oder ohne Wasser geschluckt wird.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Donelin ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivativen oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donelin bei Patienten mit schwerer Demenz, anderen Arten von Demenz oder anderen Arten von Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingte kognitive Beeinträchtigung) wurde nicht untersucht.

Anästhesie:

Als Cholinesterasehemmer kann Donelin eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während der Anästhesie verstärken.

Kardiovaskuläre Erkrankungen:

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann besonders bei Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“ oder anderen Störungen des Reizleitungssystems des Herzens wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block von Bedeutung sein.

Über Synkopen und Krampfanfälle wurde berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Erkrankungen:

Patienten mit einem erhöhten Risiko für Geschwüre wie z. B. mit Ulkuserkrankung in der Anamnese oder Patienten, welche gleichzeitig nicht steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) erhalten, sollten im Hinblick auf Symptome überwacht werden. In den klinischen Studien mit Donelin lag jedoch die Inzidenz der peptischen Ulzera oder der gastrointestinalen Blutungen nicht höher als bei der Placebo-Gruppe.

Urogenitalsystem:

Obwohl dies in klinischen Studien mit Donepezil nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika zu Blasenentleerungsstörungen führen.

Neurologische Störungen:

Krampfanfälle: es wird angenommen, dass Cholinomimetika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Krampfanfälle können allerdings auch ein Zeichen der Alzheimer-Erkrankung sein.

Cholinomimetika können möglicherweise extrapyramidale Symptome verstärken oder induzieren.

Erkrankungen der Atemwege:

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer nur mit Vorsicht an Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese verschrieben werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Donelin mit anderen Acetylcholinesterasehemmer, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung:

Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Mortalität in klinischen Studien zur vaskulären Demenz

Es wurden drei sechsmonatige klinische Studien mit Personen durchgeführt, welche die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN- Kriterien dienen dazu, Patienten zu identifizieren, deren Demenz ausschließlich auf vaskulären Ursachen zu beruhen scheint, und um Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung auszuschließen. In der ersten Studie lag die Mortalitätsrate in der Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 5 mg bei 2/198 (1,0%), bei 5/206 (2,4%) in der Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 10 mg und in der Placebo-Gruppe bei 7/199 (3,5%). In der zweiten Studie betrug die Mortalitätsrate 4/208 (1,9%) mit Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) mit Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5%) mit Placebo. In der dritten Studie war die Mortalitätsrate in der Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 5 mg 11/648 (1,7%) und in der Placebo-Gruppe 0/326 (0%). Die Mortalitätsrate war bei Zusammenlegung der Ergebnisse aus allen drei VaD-Studien in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7%) numerisch höher als in der Placebo-Gruppe (1,1%), auch wenn der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Der größte Teil der Todesfälle bei den Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo erhielten, scheint eine Folge von verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen zu sein, die in dieser älteren Population mit vaskulären Grundkrankheiten erwartet werden konnte. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-fatalen und fatalen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterscheid in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zum Placebo.

In gepoolten Alzheimer-Studien (n=4146) und wenn diese Alzheimer-Studien mit anderen Demenzstudien einschließlich der Studien zu vaskulärer Demenz (gesamt n=6888) gepoolt wurden, war die Mortalitätsrate in den Placebo-Gruppen numerisch höher als in den Donepezilhydrochlorid-Gruppen.

Donelin enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

Donelin enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Donelin nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten haben beim Menschen keine hemmende Wirkung auf den Metabolismus von Theophylin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin wird der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid nicht beeinflusst. In vitro-Studien haben bezeigt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und zu einem geringeren Anteil auch 2D6 im Metabolismus von Donepezil eine Rolle spielen. In vitro–Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln belegen, dass die CYP3A4- bzw. 2D6-Inhibitoen Ketoconazol und Chinidin den Metabolismus von Donepezil hemmen. Deshalb könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol und Erythromycin und CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Donepezil-Konzentrationen reduzieren. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion nicht bekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewendet werden. Es besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Donepezilhydrochlorid und Arzneimitteln mit anticholinerger Aktivität.

Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern, Cholinergika oder Betablockern, welche die kardiale Reizleitung beeinflussen.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donelin nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit:

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid auch beim Menschen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezil insbesondere zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung zu Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfen führen. Der behandelnde Arzt sollte routinemäßig beurteilen, ob Patienten, die Donepezil einnehmen, weiterhin die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von komplexen Maschinen besitzen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhöe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die öfter als nur vereinzelt beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan-klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinationen** Agitiertheit** Aggressives Verhalten**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfall*	Extrapyramidale Symptome
Herzerkrankungen			Bradykardie	Sinoatrialer Block Atrio-ventrikulärer Block
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Diarrhöe Übelkeit	Erbrechen Bauch-beschwerden	Gastro-intestinale Blutung Magen- und Zwölffinger-darm-geschwüre
Leber- und Gallen-erkrankungen				Leberfunktions-störung einschließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Ausschlag Pruritus
Skelettmuskulatur,- Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Kopf-schmerzen	Müdigkeit Schmerzen

Untersuchungen			Leicht erhöhte Serum-konzentration der muskulären Kreatinkinase
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Unfall

* Bei der Untersuchung von Patienten auf Synkope und epileptische Anfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Berichten zufolge besserten sich Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten bei Verringerung der Dosis oder Absetzen der Behandlung.

*** In Fällen von Leberfunktionsstörungen ungeklärten Ursprungs sollte ein Absetzen der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid in Erwägung gezogen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere Letaldosis bei einmaliger Verabreichung von Donepezilhydrochlorid liegt bei Mäusen bzw. Ratten bei 45 mg/kg bzw. 32 mg/kg, was einer ungefähr 225fachen bzw. 160fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis von 10 mg beim Menschen entspricht. Bei den Tieren waren die Zeichen von cholinerger Stimulierung dosisabhängig und es wurden reduzierte Spontanbewegungen, auf dem Bauch liegende Position, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, abgeschwächte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Faszikulation und eine herabgesetzte Temperatur der Körperoberfläche beobachtet.

Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann eine cholinerge Krise auslösen, die sich durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, abgeschwächte Atmung, Kollaps und Krämpfe auszeichnet. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen.

Wie bei allen Fällen von Überdosierung sollten allgemeinunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Überdosierung von Donepezilhydrochlorid eingesetzt werden. Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Atropinsulfat bis zur wirksamen Dosis zu titrieren. Die Anfangsdosis beträgt 1,0 bis 2,0 mg i.v., die nachfolgenden Dosen sollen auf Basis des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Cholinomimetika mit quaternären Anticholinergika wie Glykopyrrolat wurden atypische Reaktionen des Blutdruckes und der Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, peritoneale Dialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro über 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung des Enzyms Butyrylcholinesterase, welches in erster Linie außerhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Alzheimer-Patienten führte die Verabreichung einer einzelnen Tagesdosis von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid in klinischen Studien zu einer Steady-State-Hemmung der Aktivität der Acetylcholinesterase (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6% bzw. 77,3% bei Messung nach Dosisverabreichung. Die durch Donepezilhydrochlorid hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den Erythrozyten korreliert eng mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die ausgewählte kognitive Leistungen untersucht. Die Möglichkeit einer Änderung des Verlaufs der zugrundeliegenden neuropathologischen Vorgänge durch Donepezil wurde nicht untersucht. Somit kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid das Fortschreiten der Erkrankung beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Donepezilhydrochlorid wurde im Rahmen von vier placebokontrollierten Studien, davon 2 sechsmonatigen und 2 einjährigen Studien, untersucht.

Im Rahmen der sechsmonatigen klinischen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien herangezogen wurde: ADAS-Cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Maßstab der Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living, eine Unterskala der Clinical Dementia Rating Scale - ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die nachstehenden Kriterien erfüllten, galten hinsichtlich der Behandlung als Responder:

Response:

- Besserung der ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte

- Keine Verschlechterung des CIBIC+

% Response
	„Intent to Treat“-	Auswertbare
	Population n = 365	Population n = 352
Placebo-Gruppe	10 %	10 %
Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 5 mg	18 %*	18 %*
Gruppe mit Donepezilhydrochlorid 10 mg	21 %*	22 %**

*p < 0,05

**p < 0,01

Donepezilhydrochlorid bewirkte einen dosisabhängig statistisch signifikanten Anstieg des Anteils an Patienten, die als Responder bewertet wurden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr 3 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, sodass die Verabreichung mehrerer Einzeltagesdosen allmählich zum Erreichen der Steady-State-Plasmakonzentration führt. Diese wird annähernd innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des Steady-State schwanken die Donepezilhydrochlorid-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität im Tagesverlauf nur gering.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung:

Donepezil wird zu etwa 95% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschließend untersucht. In einer Massenbilanz-Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14Cmarkiertem Donepezilhydrochlorid ungefähr 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.

Stoffwechsel/Ausscheidung:

Donepezilhydrochlorid wird sowohl unverändert mit dem Urin ausgeschieden wie auch durch das Cytochrom P450-System zu einer Reihe von Abbauproduktenmetabolisiert, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach einmaliger Verabreichung von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid wurden 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis als unverändertes Donepezilhydrochlorid, 11% als 6-O-Desmethyldonepezil (der einzige Metabolit, welcher ähnliche Wirkung wie Donepezilhydrochlorid zeigt), 9 % als Donepezil-cis-N-Oxid, 7% als 5-O-Desmethyldonepezil und 3% als Glukuronidkonjugat von 5-O-Desmethyldonepezil im Plasma wiedergefunden. Ungefähr 57% der insgesamt verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin (17 % als unverändertes Donepezilhydrochlorid) und 14,5% im Stuhl ausgeschieden.

Dies lässt vermuten, dass Biotransformation und Ausscheidung mit dem Urin die wichtigsten Eliminationswege sind. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder einem seiner Metaboliten.

Die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid nimmt mit einer Halbwertszeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und Rauchen in der Anamnese haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde weder bei älteren gesunden Personen noch bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz formell untersucht. Allerdings waren die durchschnittlichen Plasmakonzentrationen von Patienten mit jenen von jungen gesunden Versuchspersonen vergleichbar.

Die Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid waren bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung erhöht, und zwar die Durchschnittswerte von AUC um 48% und C_maxum 39% (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezilhydrochlorid wirkt nicht mutagen in Bakterien- und Säuger-Zellmutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitrobei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady-state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivowurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.)

Siliciumdioxid-Hydrat

Crospovidon (Typ A)

Aspartam (E951)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid-Aluminium-PVC/Aluminiumfolie Blisterpackungen.

Packungsgrößen: 28, 56 oder 98 Schmelztabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

JACOBSEN PHARMA A/S

Nørre Havnegade 108

6400 Sønderborg

Dänemark

F5 8. Zulassungsnummer

82600.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig