Donepezil-Hcl-Ct 5 Mg Schmelztabletten

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Schmelztablette

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten

Weiße, runde bikonvexe Tablette, mit der Prägung „D“ auf einer Seite. Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde bikonvexe Tablette, mit der Prägung „D“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Donepezil ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene/ältere Patienten

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die Schmelztablette sollte am Abend kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Tablette sollte auf die Zunge gelegt und zerfallengelassen werden, bevor sie je nach Vorliebe des Patienten mit oder ohne Wasser hinuntergeschluckt wird.

Die Dosierung von 5 mg pro Tag sollte für mindestens einen Monat aufrecht erhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung und die Einstellung einer Steady-state-Konzentration von Donepezilhydrochlorid zu ermöglichen.

Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag kann die Dosis auf 10 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien (wie z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezil beobachtet.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Donepezil wird nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Donepezil-HCl-CT ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidin-Derivaten oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie

Da es sich bei Donepezil um einen Cholinesterasehemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittel verstärkt wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase-Inhibitoren vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz (z. B. Bradykardie) ausüben. Die Möglichkeit dieser Wirkungen kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfalle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Gastrointestinale Erkrankungen

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezil durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.

Urogenitalsystem

Obwohl dies in klinischen Studien zu Donepezil nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Neurologische Störungen

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS): Über MNS, einen potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der durch eine Erhöhung der Körpertemperatur, Muskelrigidität, autonome Instabilität, wechselnde Bewusstseinslagen und erhöhte Kreatininphosphokinase-Spiegel im Blut charakterisiert ist, wurde in Verbindung mit Donepezil, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika erhalten haben, sehr selten berichtet. Weitere Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oder unklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS, muss die Behandlung abgesetzt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungsweise sollten Cholinesterase-Hemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden. Die Anwendung von Donepezil zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 5/206 (2,4 %) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 3/215 (1,4 %) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5 %) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) für Placebo. Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7 %) verglichen mit der Placebogruppe (1,1 %).

Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei einer älteren Population mit vaskulärer

Erkrankung zu erwarten ist. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil- Gruppe verglichen mit der Placebogruppe. In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n=4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wur- den mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n=6888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Weder Donepezilhydrochlorid noch einer seiner Metaboliten hemmen beim Menschen den Abbau von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro-Studien ergaben, dass die Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme 3A4 und, in geringerem Maße, 2D6 am Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In vitro durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien haben gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin als Inhibitoren von CYP3A4 bzw. 2D6 den Abbau von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, z. B. Fluoxetin, den Abbau von Donepezil hemmen.

In einer Studie mit gesunden Probanden führte Ketoconazol zu einem Anstieg der mittleren Donepezil-Konzentration um ca. 30 %.

Enzyminduktoren wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol können die Plasmaspiegel von Donepezil senken. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombination nur mit Vorsicht angewendet werden.

Donepezilhydrochlorid kann die Wirkung von Arzneimitteln mit anticholinerger Aktivität potentiell beeinflussen. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln, die die neuromuskuläre Überleitung blockieren oder cholinergen Agonisten sowie Betablockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung haben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Donepezil sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, hauptsächlich zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Der behandelnde Arzt sollte regelmäßig überprüfen, ob Patienten, die mit Donepezil behandelt werden, noch fähig sind, ein Fahrzeug zu lenken oder komplizierte Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als in einem Einzelfall auftraten, sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgelistet.

Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Systemorgank lasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankunge n		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungsst örungen		Appetitlosigkei t
Psychiatrische Erkrankunge n		Halluzinatione n Erregungszustä nde Aggressives Verhalten**
Erkrankunge n des Nervensystem s		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfälle _*	Extrapyramidal e Symptome	Malignes neuroleptisches Syndrom
Herzerkranku ngen			Bradykardie	Sinuatrialer Block Atrioventrikulä rer Block
Erkrankunge n des Gastrointestin altrakts	Diarrhoe Übelkeit	Erbrechen Magen-Darm Beschwerden	Gastrointestina le Blutungen Magen- und Duodenalulzer a
Leber- und Gallenerkran kungen				Leberfunktions -störungen, einschließlich

				Hepatitis* * *
Erkrankunge n der Haut und des Unterhautzell gewebes		Ausschlag Juckreiz
Skelettmuskul atur-, Bindegewebs- und Knochenerkra nkungen		Muskelkrämpf e
Erkrankunge n der Nieren und Harnwege		Harninkontinen z
Allgemeine Erkrankunge n und Beschwerden am Verabreichun gsort	Kopfschmerze n	Müdigkeit Schmerz
Untersuchung en			Geringfügiger Anstieg der MuskelKreatinkinase im Serum
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikation en		Unfall

* Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkope oder Krampfanfall sollte an die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause gedacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Halluzinationen, Erregungszustände und aggressives Verhalten verschwanden in den berichteten Fällen nach Dosisreduzierung oder Beendigung der Behandlung.

*** In Fällen nicht erklärbarer Leberfunktionsstörungen sollte ein Absetzen von Donepezil erwogen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäuse und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225- bzw. 160fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag.

An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet: dazu gehörten Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulationen und erniedrigte Oberflächentemperatur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Donepezil eingesetzt werden. Es wird empfohlen, intravenöses Atropinsulfat bis zum Wirkungseintritt aufzutitrieren: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer ATC-Code: N06DA02

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der überwiegenden Cholinesterase im Gehirn. Donepezilhydrochlorid hemmt dieses Enzym in vitro mehr als 1000-mal stärker als das Enzym Butyrylcholinesterase, das hauptsächlich außerhalb des Zentralnervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, führte eine Einzeldosis von 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid im Steady state zu einer Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (gemessen in Erythrozytenmembranen) um 63,6 % bzw. 77,3 % bei Messung nach Verabreichung der Dosis. Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlorid bewirkte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutkörperchen mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die bestimmte Bereiche der Wahrnehmung untersucht, korreliert. Welches Potential Donepezilhydrochlorid für die Veränderung des Verlaufs der zugrunde liegenden Neuropathologie aufweist, wurde nicht untersucht. Es kann daher nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezilhydrochlorid einen Einfluss auf das Fortschreiten der Krankheit hat.

Die Wirksamkeit von Donepezil bei der Behandlung der Alzheimer-Demenz wurde in 4 plazebokontrollierten Studien untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.

Nach der 6-monatigen klinischen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien benutzt wurde: ADASCog (ein Maß für die kognitive Leistung), CIBIC-Plus (Clinician Interview Based

Impression of Change with Caregiver Input - ein Maß für die Gesamtfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - eine Maß für die Fähigkeiten, in gesellschaftlichen Angelegenheiten, zu Hause, bei Hobbys und mit der Körperpflege zurechtzukommen).

Patienten, die nachstehend aufgeführte Kriterien erfüllten, wurden als Responder eingestuft.

Response = Verbesserung des ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung des CIBIC-Plus

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	% Response
	Intention to Treat Population n = 365	Auswertbare Population n = 352
Plazebogruppe	10 %	10 %
Donepezilhydrochlorid 5 mg Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezilhydrochlorid 10 mg Gruppe	21 %*	22 %**

*p < 0,05

**p < 0,01

Donepezil führte zu einem dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg der Anzahl an Patienten, die als Responder eingestuft wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme werden die maximalen Plasmaspiegel innerhalb von ca. 3 bis 4 Stunden erreicht. Plasmakonzentration und Fläche unter der Kurve (AUC) steigen proportional zur verabreichten Dosis an. Die terminale Halbwertzeit liegt bei 70 Stunden; daher führt die wiederholte einmal tägliche Verabreichung allmählich zum Steady state. Ein näherungsweiser Steady state wird innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady state sind nur geringe zirkadiane Schwankungen der Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid und der damit verbundenen pharmakodynamischen Aktivität zu beobachten.

Nahrungsaufnahme beeinflusste die Resorption von Donepezilhydrochlorid nicht.

Verteilung

Donepezilhydrochlorid wird zu ca. 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Geweben des menschlichen Körpers wurde noch nicht abschließend untersucht. Jedoch wurden in einer Massenbilanzstudie mit gesunden männlichen Probanden innerhalb von 240 Stunden nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid ca. 28 % der markierten Substanz nicht zurückgewonnen. Dies lässt auf ein mehr als 10-tägiges Verbleiben von Donepezilhydrochlorid und/oder seinen Metaboliten im Körper schließen.

Stoffwechsel/Ausscheidung

Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form in den Urin ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die noch nicht alle identifiziert wurden. Nach Verabreichung einer Einmaldosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Radioaktivität im Plasma, ausgedrückt als prozentualer Anteil der verabreichten Dosis, hauptsächlich in Form von unverändertem Donepezilhydrochlorid (30 %), 6-O-Desmethyldonepezil (11 % - einziger Metabolit mit ähnlicher Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyldonepezil (7 %) und dem

Glukuronidkonjugat 5-O-Desmethyldonepezil (3 %) vor. Etwa 57 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität wurden im Urin (17 % in unveränderter Form) und 14,5 % im Stuhl wiedergewonnen; Biotransformation und Ausscheidung in den Urin scheinen also die Haupteliminationsrouten zu sein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Donepezilhydrochlorid und/oder einer seiner Metaboliten einen enterohepatischen Kreislauf durchläuft.

Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertzeit von ca. 70 Stunden ab.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Raucheranamnese haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde bislang nicht systematisch an gesunden älteren Probanden oder bei Alzheimeroder vaskulärer Demenz untersucht. Die mittleren Plasmaspiegel der Patienten stimmten jedoch weitgehend mit denen von jungen gesunden Probanden überein.

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz waren die Steady-state-Konzentrationen von Donepezil erhöht: die mittlere AUC um 48 % und der mittlere C_max-Wert um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche Tierversuche zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen außer den beabsichtigten pharmakologischen Wirkungen aufweist, die seiner Wirkung als cholinerges Stimulans entsprechen (siehe Abschnitt 4.9). Donepezil ist in Mutationstests mit Bakterien- und Säugetierzellen nicht mutagen. Gewisse klastogene Wirkungen wurden in vitro bei Konzentrationen beobachtet, die deutliche toxische Wirkungen auf die Zellen hatten und um mehr als 3000-mal über den Steady-state-Plasmakonzentrationen lagen. Im MäuseMikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder anderen gentoxischen Effekte beobachtet.

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden weder bei Ratten noch bei Mäusen Hinweise auf ein onkogenes Potential gefunden.

Donepezilhydrochlorid hatte weder Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten noch wirkte es teratogen bei Ratten oder Kaninchen, jedoch wurde ein leichter Einfluss auf die Rate der Totgeburten und die neonatale Überlebensrate festgestellt, wenn trächtige Rattenweibchen mit dem 50fachen der für den Menschen empfohlenen Dosis behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Pfefferminzaroma (enthält Levomenthol, Thymol, 2-Methoxy-2-methylpropan, Maltodextrin und Stärke, modifiziert [Mais])

Mentholaroma (enthält Levomenthol und Arabisches Gummi)

Saccharin-Natrium

Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Pfefferminzaroma (enthält Levomenthol, Thymol, 2-Methoxy-2-methylpropan, Maltodextrin und Stärke, modifiziert [Mais])

Mentholaroma (enthält Levomenthol und Arabisches Gummi)

Saccharin-Natrium Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂0

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten 3 Jahre

Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten 30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung: Aluminium (bestehend aus Polyamidfilm/Aluminiumfolie/festem PVC Film) / Aluminium Folie

Packungen mit 28, 56 und 98 Schmelztabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Donepezil-HCl-CT 5 mg Schmelztabletten

77969.00. 00

Donepezil-HCl-CT 10 mg Schmelztabletten

77970.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. November 2010

10. STAND DER INFORMATION

März 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig