Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Donepezil-HCl-ratiopharm® 5 mg Schmelztabletten Donepezil-HCl-ratiopharm® 10 mg Schmelztabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Donepezil-HCl-ratiopharm® 5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil. Jede Schmelztablette enthält 183,82 mg wasserfreie Laktose und 0,14 mg Aspartam.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Donepezil-HCl-ratiopharm® 10 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Jede Schmelztablette enthält 183,82 mg wasserfreie Laktose und 0,14 mg Aspartam.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform Schmelztablette

Donepezil-HCl-ratiopharm® 5 mg Schmelztabletten

Weiße, runde Tablette mit abgeflachtem Rand, auf einer Seite mit der Prägung „L 5" versehen und glatt auf der anderen Seite.

Donepezil-HCl-ratiopharm® 10 mg Schmelztabletten

Gelbe, runde Tablette mit abgeflachtem Rand, auf einer Seite mit der Prägung „L 10" versehen und glatt auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlorid ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zum Einnehmen.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht realisierbar sind oder für die diese Stärke nicht praktikabel ist, steht eine andere Stärke des Arzneimittels zur Verfügung.

Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg pro Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen.

Die Schmelztablette sollte am Abend, kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Schmelztablette sollte auf die Zunge gelegt werden und sich aufgelöst haben, bevor sie mit oder ohne Wasser, je nach Wunsch des Patienten, geschluckt wird.

Die 5-mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen und Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid zu erreichen. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis auf 10 mg pro Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezilhydrochlorid sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Betreuungsperson hat, die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezilhydrochlorid sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezilhydrochlorid kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezilhydrochlorid beobachtet.

Funktionsstörungen von Nieren und Leber:

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinflusst wird.

Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche:

Donepezilhydrochlorid wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.

Anästhesie:

Da es sich bei Donepezilhydrochlorid um einen Cholinesterase-Hemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittel verstärkt wird.

Kardiovaskuläre Erkrankungen:

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterase-Hemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkungen kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-SinusSyndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.

Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.

Gastrointestinale Erkrankungen:

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezilhydrochlorid durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenz peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.

Urogenitalsystem:

Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezilhydrochlorid nicht beobachtet wurden, können Cholinomimetika zu Blasenentleerungsstörungen führen.

Neurologische Störungen:

Krampfanfälle:

Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen. Erkrankungen der Atemwege:

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungsweise sollten Cholinesterase-Hemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung:

Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.

Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz:

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN-Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN-Kriterien wurden zur Identifikation von Patienten entwickelt, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer-Erkrankung.

In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 5/206 (2,4 %) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5 %) für Placebo.

In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 3/215 (1,4 %) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5 %) für Placebo.

In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7 %) für Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0 %) für Placebo.

Fasst man alle drei VaD-Studien zusammen, war die Mortalitätsrate in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7 %) im Vergleich zur Placebogruppe (1,1 %) prozentual höher. Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei dieser älteren Population mit vaskulärer Erkrankung zu erwarten ist. Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe verglichen mit der Placebogruppe.

In gepoolten Studien zur Alzheimer-Krankheit (n=4.146) und nach Poolen dieser Studien zur Alzheimer-Krankheit mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (n=6.888 insgesamt) war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

Über MNS, einen potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der durch eine Erhöhung der Körpertemperatur, Muskelrigidität, autonome Instabilität, wechselnde Bewusstseinslagen und erhöhte Kreatininphosphokinase-Spiegel im Blut charakterisiert ist, wurde in Verbindung mit Donepezil, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Antipsychotika erhalten haben, sehr selten berichtet. Weitere Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oder unklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS, muss die Behandlung abgesetzt werden.

Sonstige Bestandteile:

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam als Quelle für Phenylalanin und kann schädlich sein für Patienten mit Phenylketonurie.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoffwechsel von

Donepezilhydrochlorid wird durch die gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und -in geringerem Maß - 2D6 am Metabolismus von Donepezilhydrochlorid beteiligt sind. In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin, die Inhibitoren für CYP3A4 und 2D6 darstellen, den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezilhydrochlorid hemmen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezilhydrochlorid-Konzentrationen um etwa 30 %. Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, könnten die Plasmaspiegel von Donepezilhydrochlorid erniedrigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Kombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.

Donepezilhydrochlorid verfügt über das Potenzial, die Wirkung anderer Substanzen mit anticholinerger Aktivität zu beeinflussen. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Substanzen wie Succinylcholin, anderen Substanzen mit neuromuskulärer Blockwirkung oder cholinergen Agonisten sowie Beta-Blockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung haben.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Donepezilhydrochlorid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Donepezilhydrochlorid darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit:

Donepezilhydrochlorid geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen unter Donepezilhydrochlorid nicht stillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezilhydrochlorid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Fahrleistung und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Außerdem kann Donepezilhydrochlorid Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, am ehesten zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Die Fähigkeit von mit Donepezilhydrochlorid behandelten Patienten, am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit,

Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Unerwünschte Wirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10) häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgankl asse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungsstö rungen		Appetitlosigkei t
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinatione n** Erregungszustände** Aggressives Verhalten** Ungewöhnlich e Träume und Albträume**
Erkrankungen des Nervensystem s		Synkope* Schwindelgefü hl Schlaflosigkeit	Krampfanfall*	Extrapyramida le Symptome	Malignes neuroleptische s Syndrom
Herzerkrankun gen			Bradykardie	Sinoatrialer Block Atrioventrikulä rer Block
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Diarrhoe Übelkeit	Erbrechen Magen-Darm Beschwerden	Gastrointestinale Blutung Magen- und Duodenal-ulcus
Leber- und Gallenerkrank ungen				Leberdysfunkti on einschließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes		Ausschlag Juckreiz
Skelettmuskul		Muskelkrämpf

Systemorgankl asse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
atur-, Bindegewebs- und Knochenerkra nkungen		e
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontine nz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort:	Kopf schmerzen	Müdigkeit Schmerz
Untersuchung en			Geringe Erhöhung der MuskelKreatinKinase im Serum
Verletzungen und Vergiftungen		Unfall

Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen so Ite die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Halluzinationen, Erregungszustände und aggressives Verhalten, ungewöhnliche Träume und Albträume waren nach Dosisreduzierung oder Absetzen der Behandlung reversibel. In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlorid erwogen werden.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Die geschätzte mediane letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäusen und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225- bzw. 160-fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet: dazu gehörten verminderte Spontanbewegung, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speicheln, Pupillenverengung, Faszikulationen und erniedrigte Oberflächen-temperatur des Körpers.

Eine Überdosierung von Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.

Behandlung:

Allgemeine Unterstützungsmaßnahmen sind anzuwenden. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Donepezilhydrochlorid eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulphat wird empfohlen: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg intravenös (i.v.) mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva, Cholinesterasehemmer ATC-Code:    N06DA02

Bei Donepezilhydrochlorid handelt es sich um einen spezifischen und reversiblen Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro 1000-mal stärker wirksam als bei der Hemmung der Butyrylcholinesterase, eines Enzyms, das in erster Linie außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt.

Alzheimer-Demenz:

In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Gabe von 5 mg bzw. 10 mg Donepezilhydrochlorid unter Steady-State-Bedingungen zu einer Hemmung der Aktivität der Acetylcholinesterase (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlorid bewirkte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in Erythrozyten mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala zur Untersuchung bestimmter kognitiver Funktionen, übereinstimmt. Das Potenzial von Donepezilhydrochlorid, die neuropathologische Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass Donepezilhydrochlorid eine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung hat.

Die Wirksamkeit von Donepezilhydrochlorid zur Behandlung der Alzheimer-Demenz wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.

Nach einer der 6-monatigen Studien fand am Ende der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und der persönlichen Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die u. g. Kriterien erfüllten, galten als Responder.

Response = Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte Keine Verschlechterung des CIBIC +

Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	% Response
	Intent-to-Treat- Population n=365	Auswertbare Population n=352
Placebo-Gruppe	10 %	10 %
Donepezil-HCl 5-mg-Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezil-HCl 10-mg-Gruppe	21 %*	22 %**

* p<0,05; ** p<0,01

Donepezilhydrochlorid bewirkte einen dosisabhängigen, statistisch signifikanten Anstieg des Anteils an Patienten, die als Responder definiert waren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an.

Die terminale Halbwertszeit liegt bei etwa 70 Stunden, sodass die Verabreichung von je einer Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu einem Steady State führt. Ein näherungsweiser Steady State wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Wenn der Steady State einmal erreicht ist, zeigen die Donepezilhydrochlorid-Plasmakonzentrationen und die entsprechende pharmakodynamische Aktivität nur geringe Tagesschwankungen.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung:

Donepezilhydrochlorid ist beim Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezilhydrochlorid ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In einer an gesunden männlichen Probanden durchgeführten Massenbilanzstudie konnten jedoch 240 Stunden nach Verabreichung einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28 % der markierten Substanz nicht wieder gewonnen werden. Dies legt den Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.

Stoffwechsel/Ausscheidung:

Donepezilhydrochlorid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden.

Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezil-hydrochlorid lag die Plasmaradioaktivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlorid vor (30 %) sowie als 6-O-Desmethyl-Donepezilhydrochlorid (11 % - einziger Metabolit, der eine dem Donepezilhydrochlorid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezilhydrochlorid-cis-W-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-

Donepezilhydrochlorid (7 %) und als Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezilhydrochlorid (3 %). Etwa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als unverändertes Donepezilhydrochlorid) und 14,5 % aus den Fäzes wieder gewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es bestehen keine Nachweise für die Annahme, dass eine enterohepatische Rezirkulation von Donepezilhydrochlorid und/oder irgendeines seiner Metaboliten stattfindet.

Der Abfall der Donepezilhydrochlorid-Konzentrationen im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.

Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezilhydrochlorid wurde bei älteren gesunden Probanden, bei Alzheimer-Patienten und bei Patienten mit vaskulärer Demenz nicht formal untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Probanden überein.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber wiesen im Steady State höhere Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid auf: Erhöhung der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) um 48 %, der mittleren Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) um 39 % (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung als cholinerges Stimulans abweichen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezilhydrochlorid wirkt in Mutationstests an Bakterien oder Säugerzellen nicht mutagen. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und über 3.000-mal höher waren als die Plasmakonzentrationen im Steady State. In vivo wurden im Mäuse-Mikronukleus-Modell keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potenzial.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50-fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Hypromellose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Crospovidon

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Aspartam (E951)

Magnesiumstearat

Donepezil-HCl-ratiopharm® 10 mg Schmelztabletten zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid xH₂O (E172)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (OPA/Alu/PVC-Aluminium-Blister (mit Abziehfolie)), Normal- und Kalenderpackungen

Packungsgrößen: 28 oder 98 Schmelztabletten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8.    Zulassungsnummern

Donepezil-HCl-ratiopharm® 5 mg Schmelztabletten

75609.00. 00

Donepezil-HCl-ratiopharm® 10 mg Schmelztabletten

75610.00. 00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 9. Juli 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Juni 2013

10.    Stand der Information Juli 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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