^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 72844.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donepegamma 5 mg Filmtabletten

Donepegamma 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Donepegamma 5 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile

81 mg Lactose pro Tablette.

Donepegamma 10 mg Filmtabletten

Eine Filmtablette enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Sonstige Bestandteile

162,1 mg Lactose pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Donepegamma 5 mg Filmtabletten

Donepegamma 5 mg Filmtabletten sind weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten, auf beiden Seiten glatt und mit einem Durchmesser von ca. 7 mm.

Donepegamma 10 mg Filmtabletten

Donepegamma 10 mg Filmtabletten sind weiße bis cremefarbene, runde Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und einem Durchmesser von ca. 9 mm. Die Filmtabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Donepegamma ist angezeigt zur symptomatischen Behandlung von leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag begonnen (einmal täglich). Die Filmtabletten sollten abends direkt vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Dosis von 5 mg/Tag sollte für mindestens einen Monat beibehalten werden, um das früheste klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilen zu können und Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid erreichen zu können. Nach der klinischen Beurteilung der einmonatigen Behandlung mit 5 mg/Tag kann die Dosis von Donepezilhydrochlorid auf 10 mg/Tag (einmal täglich) erhöht werden. Die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 10 mg.

Dosierungen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Diagnose sollte nach anerkannten Leitlinien (z.B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Eine Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn eine Betreuungsperson die Medikamenteneinnahme des Patienten regelmäßig überwacht. Die Erhaltungstherapie kann fortgesetzt werden, solange für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig beurteilt werden. Ein Absetzen sollte in Erwägung gezogen werden, wenn keine therapeutische Wirkung mehr erkennbar ist. Das individuelle Ansprechen auf Donepezil kann nicht vorhergesagt werden. Nach Absetzen der Behandlung ist ein allmähliches Abklingen der günstigen Wirkungen von Donepezil zu beobachten.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen:

Ein ähnlicher Dosierungsplan kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht beeinflusst wird. Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollte eine Dosissteigerung aufgrund der möglicherweise erhöhten Exposition (siehe Abschnitt 5.2) entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche:

Donepezil wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Donepezil ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezil bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen (z.B. altersbedingter kognitiver Abbau), wurde nicht untersucht.

Anästhesie:

Donepezil, ein Cholinesterasehemmer, kann die Muskelrelaxation vom Succinylcholin-Typ während einer Narkose verstärken.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben (z.B. Bradykardie). Diese potenzielle Wirkung kann besonders für Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen wie sinuatrialem oder AV-Block von Bedeutung sein. Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung solcher Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder verlängerter Sinuspausen in Betracht gezogen werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Bei Patienten mit erhöhtem Ulkus-Risiko, z.B. mit Ulkusleiden in der Anamnese oder bei gleichzeitig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelten Patienten sollte auf Symptome geachtet werden. Allerdings war in den klinischen Studien mit Donepezil die Inzidenz peptischer Ulzera oder gastrointestinaler Blutungen im Vergleich zu Placebo nicht erhöht.

Urogenitale Erkrankungen:

Obwohl dies nicht in klinischen Studien mit Donepezil beobachtet wurde, können Cholinomimetika Blasenentleerungsstörungen verursachen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika generalisierte Krampfanfälle auslösen können. Allerdings können Krampfanfälle auch eine Manifestation der Alzheimer-Demenz sein. Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder induzieren.

Lungenerkrankungen:

Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungen sollten Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Anamnese mit Vorsicht verordnet werden. Die Gabe von Donepezil zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern, Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberfunktionsstörung:

Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Donepegamma enthält Lactose.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Donepegamma nicht einnehmen.

Mortaliät in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz

Es wurden drei klinische Studien von 6 Monaten Dauer mit Personen durchgeführt, die die NINDS-AIREN-Kriterien für eine wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Anhand der NINDS-AIREN-Kriterien lassen sich Patienten mit wahrscheinlich rein durch vaskuläre Ursachen bedingter Demenz erkennen und Patienten mit Alzheimer-Demenz ausschließen. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0%) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 5/206 (2,4%) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5%) unter Placebo. In der zweiten Studie betrugen die Mortalitätsraten 4/208 (1,9%) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg, 3/215 (1,4%) unter Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5%) unter Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7%) unter Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0%) unter Placebo. Die kombinierte Mortalitätsrate für die drei VaD-Studien in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7%) war zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe (1,1%), jedoch war dieser Unterschied statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle bei den mit Donepezilhydrochlorid oder Placebo behandelten Patienten scheint auf verschiedenen vaskulären Gründen zu basieren, was in dieser älteren Population mit zugrunde liegender Gefäßkrankheit zu erwarten ist. Eine Analyse aller schweren nicht tödlich und tödlich verlaufenden vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

In gepoolten Studien zur Alzheimer-Demenz (n = 4146) und wenn diese Alzheimer-Studien mit anderen Demenz-Studien gepoolt waren, einschließlich Studien zur vaskulären Demenz (insgesamt n = 6888), überstieg die Mortalität in der Placebo-Gruppe zahlenmäßig die in den Donepezilhydrochlorid-Gruppen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird durch gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass am Metabolismus von Donepezil die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und in geringerem Ausmaß 2D6 beteiligt sind. In vitro durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Chinidin, die CYP3A4- bzw. 2D6-Inhibitoren sind, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Deshalb könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie z.B. Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketocona­zol die mittleren Konzentrationen von Donepezil um etwa 30%. Enzyminduktoren, wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol, können die Donepezil-Spiegel senken. Da die Größenordnung des inhibierenden oder induzierenden Effekts nicht bekannt ist, ist bei der Anwendung solcher Arzneimittelkombinationen Vorsicht geboten. Donepezilhydrochlorid kann Wechselwirkungen mit anticholinerg wirkenden Arzneimitteln haben. Möglich ist auch eine synergistische Aktivität bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern sowie cholinergen Agonisten oder Betablockern mit Wirkungen auf die kardiale Erregungsleitung.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben keine teratogene Wirkung, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezil nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien mit stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

Fertilität

Einflüsse von Donepezil auf die Fertilität beim Menschen sind nicht bekannt. Bei Ratten wurden keine Einflüsse festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Eine Demenz kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe hervorrufen, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Dosiserhöhung. Der behandelnde Arzt sollte bei mit Donepezil behandelten Patienten routinemäßig beurteilen, ob diese in der Lage sind, weiterhin aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.
Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen angegeben wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.Folgende Häufigkeiten werden zugrunde gelegt:sehr häufig(≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥1/10.000 bis <1/1.000).

System-organklasse	sehr häufig	häufig	gelegentlich	selten
Infektionen und		Erkältung
parasitäre Erkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinationen** Agitiertheit**, Aggressives Verhalten**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfall*	Extra-pyramidale Symptome
Herz-erkrankungen			Bradykardie	SA-Block
				AV-Block
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts	Diarrhö	Erbrechen	Gastro-intestinale
	Übelkeit	Abdominale Beschwerden	Blutung
			Magen- und Zwölffinger-darm-geschwüre
Leber- und Gallen-erkrankungen				Leber-funktions- störung ein-schließlich Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag
		Pruritus
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Muskel-krämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-ort	Kopf-schmerzen	Müdigkeit
		Schmerzen
Untersuchungen			Geringe Erhöhung der Kreatinkinase-Serum-konzentration im Muskel
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		Unfall/Sturz

*Bei der Untersuchung von Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines AV-Blocks oder verlängerter Sinuspausen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Berichte über Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten waren nach Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung reversibel.
***Bei nicht erklärbarer Leberfunktionsstörung sollte das Absetzen von Donepezil erwogen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis an Mäuse und Ratten beträgt 45 bzw. 32 mg/kg oder das ca. 225- bzw. 160-fache der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis von 10 mg pro Tag. Bei Tieren wurden dosisabhängige Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet, die eine verminderte Spontanbewegung, Bauchlage, schwankenden Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, Atemdepression, Speichelfluss, Miosis, Faszikulationen und eine verminderte Körperoberflächentemperatur einschlossen.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Inhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist eine Möglichkeit und kann zum Tod führen, wenn die Atemmuskulatur betroffen ist. Wie bei jeder Überdosierung sollten allgemein unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Antidot bei einer Donepezil-Überdosierung eingesetzt werden. . Empfohlen wird die intravenöse Gabe von Atropinsulfat, das bis zum Eintreten der Wirkung titriert wird: eine Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. und weitere Gaben entsprechend dem klinischen Ansprechen. Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Cholinomimetika zusammen mit quaternären Anticholinergika wie Glycopyrrolat wurden atypische Reaktionen von Blutdruck und Herzfrequenz beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten mittels Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:Psychoanaleptika, Antidementiva, Cholinesterasehemmer

ATC-Code:N06DA02.

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezil­hydrochlorid hemmt in vitro dieses Enzym über 1000-mal stärker als die Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vor allem außerhalb des zentralen Nervensys­tems vorkommt.

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die an klinischen Studien teilnahmen, führten tägliche Einmaldosen von 5 mg oder 10 mg Donepezil zu einer Hemmung der nach der Verabreichung gemessenen Acetylcholinesteraseaktivität im Steady-State (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6% bzw. 77,3%. Die Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) durch Donepezilhydrochlorid in roten Blutkörperchen korreliert nachweislich mit Änderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala zur Untersuchung bestimmter Aspekte der kognitiven Leistungsfähigkeit. Ob Donepezilhydrochlorid den Verlauf der zugrunde liegenden Neuropathologie beeinflussen kann, wurde nicht untersucht. Deshalb kann nicht davon ausgegangen werden, dass Donepezil einen Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung hat.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezil wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht; davon hatten zwei Studien eine Dauer von 6 Monaten und zwei Studien eine Dauer von 1 Jahr.

In der 6-monatigen klinischen Studie wurde bei Abschluss der Behandlung mit Donepezil eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien ausgewertet: ADAS-Cog (ein Messinstrument für die kognitive Leistungsfähigkeit), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (ein Messinstrument für die globale Funktionsfähigkeit) und Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ein Messinstrument für die Alltagskompetenz im sozialen und häuslichen Bereich, bei Hobbys sowie bei der Selbstversorgung).

Als Responder auf die Behandlung galten diejenigen Patienten, welche die unten aufgeführten Kriterien erfüllten.
Response = Verbesserung in der ADAS-Cog um mindestens 4 Punkte
Keine Verschlechterung des CIBIC
Keine Verschlechterung der Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale.

	% Response
	behandelte Patientengruppe n=365	auswertbare Patientengruppe n=352
Placebogruppe	10%	10%
Donepezilhydrochlorid-5-mg-Gruppe	18%*	18%*
Donepezilhydrochlorid-10-mg-Gruppe	21%*	22%**

* p<0,05

** p<0,01

Donepezil führte zu einem dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des Prozentsatzes der Patienten, die als Responder definiert waren.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Merkmale

Resorption:

Maximale Plasmaspiegel wurden etwa 3 bis 4 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve steigen dosisproportional an. Die terminale Halbwertzeit beträgt etwa 70 Stunden, so dass bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung langsam der Steady-State erreicht wird. Ein näherungsweiser Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady-State verändert sich die Plasmakonzentration von Donepezilhydrochlorid und die entsprechende pharmakodynamische Aktivität im Tagesverlauf nur noch wenig.

Die Resorption von Donepezilhydrochlorid wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Verteilung:

Donepezilhydrochlorid wird beim Menschen zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in verschiedenen Körpergeweben wurde nicht endgültig untersucht. Jedoch wurden in einer Studie zum Massengleichgewicht bei gesunden männlichen Probanden 240 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg mit ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28% des Markers nicht wiedergefunden. Dies lässt darauf schließen, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten möglicherweise länger als 10 Tage im Körper verbleiben.

Metabolismus/Ausscheidung:

Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form im Urin ausgeschieden als auch durch das Cytochrom-P450-System zu mehreren Metaboliten abgebaut, von denen nicht alle identifiziert sind. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg mit ¹⁴C-markiertem Done­pezilhydrochlorid stammte die Radioaktivität im Plasma, angegeben als Prozentsatz der verabreichten Dosis, in erster Linie von unverändertem Donepezil­hydrochlorid (30%), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11% - der einzige Metabolit mit ähnlicher Aktivität wie Donepezilhydrochlorid), Donepezil-cis-N-Oxid (9%), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7%) und vom Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3%). Etwa 57% der verabreichten Gesamtmenge an Radioaktivität wurden im Urin (17% als unverändertes Donepezil) und 14,5% in den Fäzes wiedergefunden. Dies lässt darauf schließen, dass die primären Ausschei­dungswege die Biotransformation und die Ausscheidung im Urin sind.

Es gibt keine Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlo­rid und/oder eines seiner Metaboliten. Die Plasmakonzentration von Donepezil nimmt mit einer Halbwertzeit von etwa 70 Stunden ab. Weder Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit noch Raucherstatus haben einen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezil­hydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde weder bei gesunden älteren Personen noch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz oder vaskulärer Demenz speziell untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten eng mit denen bei gesunden jungen Probanden überein.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung waren die Steady-State-Konzentrationen von Donepezil erhöht: die mittlere AUC lag um 48% und die mittlere Cmax um 39% (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Umfangreiche tierexperimentelle Untersuchungen zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten

pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).. Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere gentoxische Effekte beobachtet.

Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlorid hatte bei Ratten keine Wirkung auf die Fertilität und war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen; es hatte jedoch einen geringfügigen Effekt auf Totgeburten und das frühe Überleben der Jungtiere, wenn die Substanz trächtigen Ratten in einer dem 50-Fachen der Dosis beim Menschen entsprechenden Dosierung verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hyprolose

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose

Talkum

Macrogol 6000

Titandioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Al/PVC-PE-PVdC Blisterpackungen mit 30, 56 oder 100 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Calwer Str. 7

71034 Böblingen

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer(n)

Donepegamma 5 mg Filmtabletten

72844.00.00

Donepegamma 10 mg Filmtabletten

72845.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig