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Donepezilhydrochlorid Renantos 5 Mg Schmelzfilm

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FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 76837.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Donepezilhydrochlorid Renantos 5 mg Schmelzfilm

Donepezilhydrochlorid Renantos 10mg Schmelzfilm


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Donepezilhydrochlorid Renantos 5 mg Schmelzfilm

Jeder Schmelzfilm enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.


Donepezilhydrochlorid Renantos 10mg Schmelzfilm

Jeder Schmelzfilm enthält 10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Schmelzfilm.


Donepezilhydrochlorid Renantos 5 mg Schmelzfilm

Weißer rechteckiger Schmelzfilm (Größe 3 cm²).


Donepezilhydrochlorid Renantos 10mg Schmelzfilm

Weißer rechteckiger Schmelzfilm (Größe 6 cm²).


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (Einmaldosis pro Tag) begonnen. Die 5 mg-Dosis sollte für mindestens einen Monat aufrechterhalten werden, um eine Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen und damit Steady-State-Konzentrationen von Donepezil zu erreichen. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg pro Tag kann die Dosis von Donepezilhydrochlorid Renantos auf 10 mg Donepezilhydrochlorid pro Tag (Einmaldosis pro Tag) erhöht werden. Die empfohlene Maximaldosis pro Tag beträgt 10 mg. Dosen, die 10 mg pro Tag überschreiten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.


Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden. Die Therapie mit Donepezil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient eine Bezugsperson hat, die die regelmäßige Arzneimitteleinnahme überwacht. Die Therapie kann fortgeführt werden, solange der Patient einen therapeutischen Nutzen davon hat. Der klinische Nutzen von Donepezil sollte daher regelmäßig beurteilt werden. Ein Abbruch der Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist. Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall nicht vorausgesagt werden. Nach Absetzen der Behandlung wird ein langsames Abklingen der günstigen Wirkung von Donepezilhydrochlorid Renantos.beobachtet.


Funktionsstörungen von Nieren und Leber

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Nieren kann das gleiche Dosierungsschema angewendet werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid hierdurch nicht beeinflusst wird.


Aufgrund der Möglichkeit erhöhter Wirkstoffspiegel bei leichten bis mittelschweren Funktionsstörungen der Leber (siehe Abschnitt 5.2) sollte eine Dosissteigerung entsprechend der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung liegen keine Daten vor.


Kinder und Jugendliche

Donepezilhydrochlorid Renantos wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.


Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Donepezilhydrochlorid Renantos sollte abends kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Der Schmelzfilm sollte auf die Zunge gelegt werden und sich dort aufgelöst haben, bevor er je nach Präferenz des Patienten mit oder ohne Wasser geschluckt wird.

Es ist nicht notwendig Donepezilhydrochlorid Renantos mit Flüssigkeit einzunehmen. Der Schmelzfilm löst sich rasch auf, sobald er auf die Zunge gelegt wurde und wird zusammen mit der Speichelflüssigkeit hinunter geschluckt. Diese Darreichungsform wird in Situationen, in denen keine Flüssigkeit vorhanden ist, angewendet. Diese Darreichungsform ist hilfreich bei erwachsenen Patienten mit Schluckstörungen (Einatmungsgefahr, Schwierigkeiten, größere Tabletten einzunehmen), wie z.B. bei Alzheimer-Patienten.


Entfernen Sie den Donepezilhydrochlorid Renantos Schmelzfilm auf eine der folgenden Arten aus dem Einzelbeutel:


Nur für nicht-trennbare Beutel:

Den Beutel nicht aufschneiden,

Sehr vorsichtig öffnen,

Nur entlang der Aufrissmarkierung öffnen,

Langsam aufreißen,

Schmelzfilm auf Schäden prüfen,

Nur unbeschädigte Schmelzfilme verwenden

Sofort nach Öffnen des Beutels einnehmen


bzw.

Nur für trennbare Beutel:

Den Beutel nicht aufschneiden

Sehr vorsichtig öffnen

Nur mit der Abstreiflasche öffnen

Langsam die beiden Seiten des Beutels auseinander ziehen.

Schmelzfilm auf Schäden prüfen

Nur unbeschädigte Schmelzfilme verwenden

Sofort nach Öffnen des Beutels einnehmen


Nur unbeschädigte Beutel verwenden.

Donezepilhydrochlorid Renantos nur bei leerem Mund mit trockenen Fingern auf die Zunge legen. Innerhalb weniger Sekunden löst sich der Schmelzfilm im Mund auf und kann ohne Zugabe von Flüssigkeiten eingenommen werden.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Donezepilhydrochlorid, Piperidin-Derivaten oder einen der sonstigen Bestandteile.


FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid Renantos bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau) wurde nicht untersucht.


Anästhesie: Da es sich bei Donepezilhydrochlorid Renantos um einen Cholinesterasehemmer handelt, ist es wahrscheinlich, dass während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs durch das Arzneimittel verstärkt wird.


Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinesterasehemmer vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit dieser Wirkungen kann insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.


Es liegen Berichte über Synkopen und Krampfanfälle vor. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden.


Gastrointestinale Erkrankungen: Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera, z. B. Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder gegenwärtig mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelte Patienten, sollte auf entsprechende Symptome geachtet werden. Mit Donepezilhydrochlorid Renantos durchgeführte klinische Studien zeigten jedoch im Vergleich mit Placebo keine erhöhte Inzidenzrate peptischer Ulcera oder gastrointestinaler Blutungen.


Urogenitalsystem: Obwohl entsprechende Nebenwirkungen in klinischen Studien zu Donepezilhydrochlorid Renantos nicht beobachtet wurden, können Cholinomimetika zu Blasenentleerungsstörungen führen.


Neurologische Störungen: Krampfanfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potential besitzen, generalisierte Krampfanfälle auszulösen. Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein. Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verstärken oder auslösen.


In Verbindung mit Donepezil kann es sehr selten zum Auftreten vom Malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) kommen, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig auch Antipsychotika einnehmen. Bei MNS handelt es sich um einen potentiell lebensbedrohlichen Zustand, der durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und einen erhöhten Serum-Wert der Creatin-Phosphokinase gekennzeichnet ist; weitere Anzeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome der NMS oder unklares hohes Fieber ohne eine zusätzliche klinische Erscheinungsform von MNS aufzeigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.


Erkrankungen der Atemwege: Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkungsweise sollten Cholinesterasehemmer Patienten mit Asthma oder obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese mit Vorsicht verschrieben werden.

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid Renantos zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.


Schwere Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.


Mortalität in klinischen Studien zu vaskulärer Demenz:

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0%) für Donepezihydrochlorid 5 mg, bei 5/206 (2,4%) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5%) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9%) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 3/215 (1,4%) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5%) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7%) für Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0%) für Placebo. Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7%) verglichen mit der Placebogruppe (1,1%).


Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei einer älteren Population mit vaskulärer Erkrankung zu erwarten ist.

Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil-Gruppe verglichen mit der Placebogruppe. In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n = 4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n = 6888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten hemmen beim Menschen nicht den Stoffwechsel von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin. Der Stoffwechsel von Donepezilhydrochlorid wird durch eine gleichzeitige Anwendung von Digoxin oder Cimetidin nicht beeinflusst.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und - in geringerem Maß - 2D6 am Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In-vitro-Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen haben gezeigt, dass Ketoconazol und Chinidin, die Inhibitoren für CYP3A4 und 2D6 darstellen, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Daher könnten diese und andere CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie mit gesunden Freiwilligen erhöhte Ketoconazol die mittleren Donepezil-Konzentrationen um etwa 30%. Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen. Da das Ausmaß der Hemmung oder Induktion unbekannt ist, sollten solche Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht angewandt werden.


Donepezilhydrochlorid verfügt über das Potential, die Wirkung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität zu beeinflussen.


Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuro-muskulärer Blockwirkung oder cholinergen Agonisten sowie Beta-Blockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung haben.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und postnatale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezilhydrochlorid Renantos nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.


Stillzeit:

Donepezil geht in die Milch von Ratten über.

Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Milch übergeht, und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.


FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Donepezil hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Alzheimer-Demenz kann zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, führen. Außerdem kann Donepezil Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe verursachen, am ehesten zu Beginn der Therapie oder bei Dosiserhöhung. Die Fähigkeit von mit Donepezil behandelten Alzheimer-Patienten, am Straßenverkehr teilzunehmen oder komplizierte Maschinen zu bedienen, sollte regelmäßig vom behandelnden Arzt überprüft werden.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit,Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nebenwirkungen, die häufiger als in Einzelfällen berichtet wurden, sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gelistet. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ( 1/10), Häufig ( 1/100, 1/10), Gelegentlich ( 1/1.000, 1/100), Selten ( 1/10.000, 1/1.000), Sehr selten ( 1/10.000) und unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Systemorgan-klassen

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Erkältung


Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Appetitlosigkeit


Psychiatrische Erkrankungen

Halluzinationen**

Agitiertheit**

Aggressives Verhalten**

Ungewöhnliche Träume und Albträume**


Erkrankungen des Nervensystems

Synkope*

Schwindelgefühl

Schlaflosigkeit

Krampfanfall*

Extrapyramidiale Symptome


Malignes neuroleptisches Syndrom

Herzerkrankungen

Bradykardie

Sino-atrialer Block

Atrioventrikulärer Block


Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Diarrhö

Übelkeit

Erbrechen
Magen-Darm-Beschwerden

Gastrointesti-nale Blutung

Magen- und Duodenalulcus



Leber- und Gallen-erkrankungen

Leberdysfunktion einschließlich Hepatitis ***


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

Ausschlag

Juckreiz


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen

Muskelkrämpfe


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Harninkontinenz


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Kopf-schmerzen

Müdigkeit

Schmerz


Untersuchungen

Geringe Erhöhung der Muskel-Kreatin-Kinase im Serum


Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Unfall



*Bei der Untersuchung von Patienten mit Synkopen oder Krampfanfällen sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer verlängerten Sinuspause berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.4).

**Halluzinationen, ungewöhnliche Träume und Albträume, Agitiertheit und aggressives Verhalten waren nach Dosisreduzierung oder Absetzen der Behandlung reversibel.

***In Fällen nicht erklärbarer Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlorid Renantos erwogen werden.


FO 4.9 Überdosierung


Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis an Mäuse und Ratten lag bei 45 bzw. 32 mg/kg oder etwa dem 225- bzw. 160fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis von 10 mg pro Tag. An Tieren wurden dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation beobachtet: dazu gehörten Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung, Faszikulationen und erniedrigte Oberflächentemperatur des Körpers.


Eine Überdosierung von Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüche, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Zunehmende Muskelschwäche ist möglich, was bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tode führen kann.


Wie bei allen anderen Überdosierungen sollten allgemeine Unterstützungsmaßnahmen zur Anwendung kommen. Tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin können als Antidot bei einer Überdosis von Donepezilhydrochlorid Renantos eingesetzt werden. Auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulphat wird empfohlen: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. mit nachfolgenden Dosen auf der Basis des klinischen Ansprechens. Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.


FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Psychoanaleptika; Antidementiva; Cholinesterasehemmer.

ATC-Code: N06DA02


Bei Donepezilhydrochlorid handelt es sich um einen spezifischen und reversiblen Inhibitor der Acetylcholinesterase, der im Gehirn überwiegenden Cholinesterase. Donepezilhydrochlorid ist als Hemmer dieses Enzyms in vitro 1000mal stärker wirksam als bei der Hemmung der Butyrylcholinesterase, eines Enzyms, das in erster Linie außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt.


Alzheimer-Demenz

Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz führte die Gabe einer einmal täglichen Dosis von 5 mg bzw. 10 mg Donepezil in klinischen Studien zu einer Steady–State-Inhibierung der Aktivität der Acetylcholinesterase (gemessen in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 % (Messung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die durch Donepezilhydrochlorid bewirkte Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutkörperchen mit den Veränderungen in der ADAS-cog, einer empfindlichen Skala, die bestimmte Bereiche der Wahrnehmung untersucht, korreliert. Das Potential von Donepezilhydrochlorid, die neuropathologische Grunderkrankung in ihrem Verlauf zu beeinflussen, ist nicht untersucht worden. Daher kann nicht der Schluss gezogen werden, dass Donepezilhydrochlorid Renantos eine Wirkung auf das Fortschreiten der Erkrankung hat.


Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid Renantos wurde in vier Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in 2 dieser Studien 6 Monate und in 2 Studien 1 Jahr.


Nach der 6-monatigen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).


Patienten, die die u. g. Kriterien erfüllten, galten als Responder.


Response = Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte

Keine Verschlechterung des CIBIC
Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale


% Response


Intent-to-Treat Population

Auswertbare Population


n=365

n=352

Placebo-Gruppe

10%

10%

Donepezilhydrochlorid 5 mg Gruppe

18%*

18%*

Donepezilhydrochlorid 10 mg Gruppe

21%*

22%**


* p < 0,05

** p < 0,01


Donepezilhydrochlorid bewirkte einen dosisabhängigen statistisch signifikanten Anstieg des Anteils an Patienten, die als Responder definiert waren.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption: Maximale Plasmaspiegel werden etwa 3 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Die terminale Halbwertszeit liegt etwa bei 70 Stunden, so dass die Gabe von je einer Tagesdosis über mehrere Tage langsam zu einem Steady-State führt. Ein näherungsweiser Steady-State wird innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Wenn der Steady-State einmal erreicht ist, zeigen die Donepezilhydrochlorid-Plasmakonzentrationen und die zugehörige pharmakodynamische Aktivität nur geringe Tagesschwankungen. Die Resorption von Donepezilhydrochlorid wurde durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.


Verteilung: Donepezilhydrochlorid ist beim Menschen zu etwa 95 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasma-Protein-Bindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Geweben des Körpers ist nicht endgültig untersucht worden. In einer an gesunden männlichen Probanden vorgenommenen Studie zum Substanzgleichgewicht konnten jedoch 240 Stunden nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden.


Dies legt den Schluss nahe, dass Donepezilhydrochlorid und/oder dessen Metaboliten möglicherweise für mehr als 10 Tage im Körper verbleiben.


Stoffwechsel/Ausscheidung: Donepezilhydrochlorid wird sowohl mit dem Urin in unveränderter Form ausgeschieden als auch durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, von denen nicht alle identifiziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C- markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Plasmaradioaktivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlorid vor (30 %), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 % - einziger Metabolit, der eine dem Donepezilhydrochlorid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Etwa 57 % der gesamten verabreichten Radioaktivität wurden aus dem Urin (17 % als unverändertes Donepezil) und 14,5 % aus den Fäzes wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Es bestehen keine Nachweise für die Annahme, dass eine enterohepatische Rezirkulation von Donepezilhydrochlorid und/oder irgendeines seiner Metaboliten stattfindet.


Der Abfall der Donepezil-Konzentrationen im Plasma erfolgt mit einer Halbwertszeit von etwa 70 Stunden.


Geschlecht, Rasse und Rauchgewohnheiten haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde nicht bei älteren gesunden Menschen oder bei Alzheimer-Patienten oder Patienten mit vaskulärer Demenz untersucht. Jedoch stimmen die mittleren Plasmaspiegel bei Patienten weitgehend mit denen von jungen gesunden Freiwilligen überein.


Patienten mit leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber wiesen im Steady state höhere Konzentrationen von Donepezil auf: Erhöhung der mittleren AUC um 48%, der mittleren Cmax um 39% (siehe Abschnitt 4.2).


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady-State. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).



FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Betadex

Hypromellose

Glycerol

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

Natriumedetat (Ph.Eur.)

Acesulfam-Kalium


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Nur für nicht-trennbare Beutel

Der Beutel besteht aus zwei Folien aus PE-Al-Ionomer-Papier.


bzw.

Nur für trennbare Beutel

Der Beutel besteht aus einer Folie aus PE-Al-Ionomer-Papier und einer Folie aus Ethylen Copolymer-Al-Klebstoff-PE-Papier (abziehbare Schicht).


Packungsgrößen: 28, 56 und 98 Schmelzfilme.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen



FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


Renantos Pharmavertriebsgesellschaft mbH

Beethovenstr. 10

89340 Leipheim

Deutschland


F5 8. ZULASSUNGSNUMMERN


Donepezilhydrochlorid Renantos 5 mg Schmelzfilm

76837.00.00


Donepezilhydrochlorid Renantos 10mg Schmelzfilm

76838.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION



F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig







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