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Donepezilhydrochlorid Stada 10 Mg Schmelztabletten

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C O N F I D E N T I A L



Module 1.3.1.1 Summary of Product Characteristics – National version


Fachinformation



1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS


DonepezilhydrochloridYES10mgSchmelztabletten



2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG


DonepezilhydrochloridYES10mgSchmelztabletten

JedeSchmelztabletteenthält10mgDonepezilhydrochlorid.

JedeSchmelztabletteenthält10mgAspartam(E951)und249,39mgLactose-Monohydrat.


VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Schmelztablette


DonepezilhydrochloridYES10mgSchmelztabletten

Weißebiscremefarbene,runde,flacheSchmelztablettenmitabgerundetenKantenmitderPrägung

10“aufdereinenSeiteundkeinerPrägungaufderanderenSeite.



4. KLINISCHEANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


DonepezilhydrochloridYESSchmelztablettensindindiziertzursymptomatischenBehandlungder leichtenbismittelschwerenAlzheimer-Demenz.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Dosierung


Erwachsene/älterePatienten:

DieBehandlungwirdmit5mg/Tag(EinmaldosisproTag)begonnen.DonepezilhydrochloridYES SchmelztablettensolltenamAbendkurzvordemSchlafengeheneingenommenwerden.Die

SchmelztablettesollteaufdieZungegelegtwerdenundsolltesichaufgelösthaben,bevorsiemitoder ohneWasser,jenachWunschdesPatienten,geschlucktwird.Die5mg-Dosissolltefürmindestens einenMonataufrechterhaltenwerden,umeineBeurteilungdesfrühestenklinischenAnsprechensauf dieBehandlungzuermöglichenunddamitSteady-state-KonzentrationenvonDonepezilzuerreichen.

NacheinereinmonatigenklinischenBeurteilungderBehandlungmit5mgproTagkanndieDosisauf

10mgDonepezilhydrochloridproTag(EinmaldosisproTag)erhöhtwerden.Dieempfohlene MaximaldosisproTagbeträgt10mg.Dosen,die10mgproTagüberschreiten,wurdeninklinischen Studiennichtuntersucht.


DieBehandlungsolltedurcheineninderDiagnoseundTherapiederAlzheimer-Demenzerfahrenen Arztbegonnenundüberwachtwerden.DieDiagnosesolltegemäßanerkannterRichtlinien(z.B.DSM IV,ICD10)gestelltwerden.DieTherapiemitDonepezilsolltenurbegonnenwerden,wennder



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PatienteineBezugspersonhat,diedieregelmäßigeArzneimitteleinnahmeüberwacht.DieTherapie kannfortgeführtwerden,solangederPatienteinentherapeutischenNutzendavonhat.Derklinische NutzenvonDonepezilsolltedaherregelmäßigbeurteiltwerden.EinAbbruchderBehandlungsolltein Erwägunggezogenwerden,wenneintherapeutischerEffektnichtlängernachweisbarist.Ein AnsprechenaufdieBehandlungmitDonepezilkannimEinzelfallnichtvorausgesagtwerden.


NachAbsetzenderBehandlungwirdeinlangsamesAbklingendergünstigenWirkungvon

DonepezilhydrochloridYESbeobachtet.


EingeschränkteNierenfunktion:

BeiPatientenmitFunktionsstörungenderNierenkanndasgleicheDosierungsschemaangewendet werden,dadieClearancevonDonepezilhydrochloridhierdurchnichtbeeinflusstwird.


EingeschränkteLeberfunktion:

AufgrundderMöglichkeiterhöhterWirkstoffspiegelbeileichtenbismittelschweren FunktionsstörungenderLeber(sieheAbschnitt5.2)sollteeineDosissteigerungentsprechendder individuellenVerträglichkeiterfolgen.ZuPatientenmitschwererLeberfunktionseinschränkungliegen keineDatenvor.


KinderundJugendliche:

DonepezilhydrochloridYESwirdfürdenEinsatzbeiKindernundJugendlichenunter18Jahrennicht empfohlen.


Art der Anwendung


ZumEinnehmen.


DieSchmelztablettesollteaufdieZungegelegtwerdenundsolltesichaufgelösthaben,bevorsie mit oderohneWasser,jenachIhremWunsch,geschlucktwird.


DonepezilhydrochloridYESkannunabhängigvonderNahrungsaufnahmeeingenommenwerden, sollteabernichtzusammenmitAlkoholeingenommenwerden,daAlkoholdieWirkungvon Donepezilvermindernkann.


4.3 Gegenanzeigen


ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoff,Piperidinderivateodereinenderin Abschnitt 6.1 genanntensonstigenBestandteiledesArzneimittels.


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4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


DieAnwendungvonDonepezilbeiPatientenmitschwererAlzheimer-Demenz,anderenFormenvon DemenzoderanderenGedächtnisstörungen(z.B.altersbedingterkognitiverAbbau)wurdenicht untersucht.


Anästhesie:

DaessichbeiDonepezilumeinenCholinesterasehemmerhandelt,isteswahrscheinlich,dass währendeinerAnästhesiedieWirkungvonMuskelrelaxantiendesSuccinylcholin-Typsdurchdieses Arzneimittelverstärktwird.


KardiovaskuläreErkrankungen:

AufgrundihrerpharmakologischenWirkungsweisekönnenCholinesterasehemmervagotone WirkungenaufdieHerzfrequenzausüben(z.B.Bradykardie).DieMöglichkeitdieserWirkungenkann insbesonderebeiPatientenmitSinusknotensyndrom(Sick-Sinus-Syndrom)oderanderen supraventrikulärenStörungenderErregungsleitungdesHerzens,wiesinoatrialemoder atrioventrikuläremBlock,vonBedeutungsein.


EsliegenBerichteüberSynkopenundKrampfanfällevor.BeiderUntersuchungdieserPatienten solltedieMöglichkeiteinesHerzblocksodereinerverlängertenSinuspauseberücksichtigtwerden.


GastrointestinaleErkrankungen:

BeiPatientenmiteinemerhöhtenRisikozurBildungvonMagen-undDarmulcera,z.B.Patientenmit UlcerainderAnamneseodergegenwärtigmitnichtsteroidalenAntirheumatika(NSAR)behandelte Patienten,sollteaufentsprechendeSymptomegeachtetwerden.MitDonepezildurchgeführte

klinischeStudienzeigtenjedochimVergleichzuPlacebokeineerhöhteInzidenzratepeptischerUlcera odergastrointestinalerBlutungen.


Urogenitalsystem:

ObwohlentsprechendeNebenwirkungeninklinischenStudienzuDonepezilnichtbeobachtetwurden, könnenCholinomimetikazuBlasenentleerungsstörungenführen.


NeurologischeStörungen:

Krampfanfälle:Eswirdangenommen,dassCholinomimetikaeingewissesPotenzialbesitzen, generalisierteKrampfanfälleauszulösen.DieAnfallsaktivitätkannjedochaucheineManifestationder Alzheimer-Krankheitsein.

CholinomimetikannenextrapyramidaleSymptomeverstärkenoderauslösen. ErkrankungenderAtemwege:

AufgrundihrercholinomimetischenWirkungsweisesolltenCholinesterasehemmerPatientenmit

AsthmaoderobstruktivenLungenerkrankungeninderAnamnesemitVorsichtverschriebenwerden.


DieAnwendungvonDonepezilhydrochloridYESzusammenmitanderen AcetylcholinesterasehemmernsowiemitAgonistenoderAntagonistendescholinergenSystemssollte vermiedenwerden.


SchwereLeberfunktionsstörung:

EsliegenkeineDatenzuPatientenmitschwererLeberfunktionsstörungvor.


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DiesesArzneimittelenthältAspartam(E951)alsQuellefürPhenylalaninundkannschädlichseinfür

PatientenmitPhenylketonurie.


DiesesArzneimittelenthältLactose.PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz, Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenDonepezilhydrochloridYESnicht einnehmen.


MortalitätinklinischenStudienzuvaskulärerDemenz:

IndreisechsmonatigenklinischenStudienwurdenPatientenuntersucht,diedieNINDS-AIREN KriterienfürwahrscheinlicheodermöglichevaskuläreDemenz(VaD)erfüllten.DieNINDS-AIREN KriterienwurdenentwickeltzurIdentifikationvonPatienten,derenDemenzausschließlichvaskulär bedingtistundzumAusschlussderermitAlzheimerErkrankung.IndererstenStudielagendie Mortalitätsratenbei2/198(1,0%)fürDonepezihydrochlorid5mg,bei5/206(2,4%)für Donepezilhydrochlorid10mgund7/199(3,5%)fürPlacebo.InderzweitenStudielagendie Mortalitätsratenbei4/208(1,9%)fürDonepezilhydrochlorid5mg,bei3/215(1,4%)für Donepezilhydrochlorid10mgund1/193(0,5%)fürPlacebo.InderdrittenStudielagendie Mortalitätsratenbei11/648(1,7%)fürDonepezilhydrochlorid5mgund0/326(0%)fürPlacebo.Die MortalitätsratederdreiStudienzuvaskulärerDemenzzusammengefasstwarprozentualhöherinder Donepezilhydrochlorid-Gruppe(1,7%)verglichenmitderPlacebogruppe(1,1%).


DieserUnterschiedistjedochstatistischnichtsignifikant.DieMehrheitderTodesfällederPatienten, dieentwederDonepezilhydrochloridoderPlaceboerhielten,scheintinverschiedenenvaskulär bedingtenUrsachenbegründetzusein,wasbeieinerälterenPopulationmitvaskulärerErkrankungzu erwartenist.


EineAnalyseallerschwerwiegendennicht-tödlichenundtödlichenvaskulärenEreignissezeigtekeinen UnterschiedinderHäufigkeitdesAuftretensinderDonepezil-Gruppeverglichenmitder Placebogruppe.IngepooltenStudienzurAlzheimerErkrankung(n=4146),undwenndieseStudien zurAlzheimerErkrankunggepooltwurdenmitanderenDemenz-StudieninklusivederStudienzur vaskulärenDemenz(totaln=6888),wardieMortalitätsrateinderPlacebogruppeprozentualhöherals inderDonepezilhydrochlorid-Gruppe.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Donepezilhydrochloridund/oderdessenMetabolitenhemmenbeimMenschennichtdenStoffwechsel vonTheophyllin,Warfarin,CimetidinoderDigoxin.


DerStoffwechselvonDonepezilhydrochloridwirddurcheinegleichzeitigeAnwendungvonDigoxin oderCimetidinnichtbeeinflusst.


In-vitro-Untersuchungenhabengezeigt,dassdieCytochromP450-Isoenzyme3A4und-in geringeremMaß-2D6amMetabolismusvonDonepezilbeteiligtsind.In-vitro-Studienzu Arzneimittelwechselwirkungenhabengezeigt,dassKetoconazolundChinidin,dieInhibitorenfür CYP3A4und2D6darstellen,denMetabolismusvonDonepezilhemmen.Daherkönntendieseund andereCYP3A4-Inhibitoren,wieItraconazolundErythromycin,sowieCYP2D6-Inhibitoren,wie Fluoxetin,denMetabolismusvonDonepezilhemmen.IneinerStudiemitgesundenFreiwilligen erhöhteKetoconazoldiemittlerenDonepezil-Konzentrationenumetwa30%.Enzyminduktoren,wie Rifampicin,Phenytoin,CarbamazepinundAlkoholkönntendiePlasmaspiegelvonDonepezil erniedrigen.DadasAusmaßderHemmungoderInduktionunbekanntist,solltensolche ArzneimittelkombinationennurmitVorsichtangewandtwerden.


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DonepezilhydrochloridverfügtüberdasPotenzial,dieWirkungandererArzneimittelmit anticholinergerAktivitätzubeeinflussen.


DarüberhinausbestehtdieMöglichkeiteinersynergistischenWirkungbeigleichzeitigerBehandlung mitArzneimittelnwieSuccinylcholin,anderenArzneimittelnmitneuro-muskulärerBlockwirkung odercholinergenAgonistensowieBeta-Blockern,dieeineWirkungaufdiekardialeErregungsleitung haben.


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

EsliegenkeinehinreichendenDatenfürdieAnwendungvonDonepezilbeiSchwangerenvor.


TierexperimentelleStudienhabenkeinenteratogenenEffektgezeigt,jedocheineperi-undpostnatale

Toxizität(sieheAbschnitt5.3).DasmöglicheRisikofürMenschenistnichtbekannt.


WennkeineunbedingteNotwendigkeitbesteht,sollteDonepezilhydrochloridYESnichtwährendder

Schwangerschafteingenommenwerden.


Stillzeit

DonepezilgehtindieMilchvonRattenüber.Esistnichtbekannt,obDonepezilhydrochloridbeim MenschenindieMilchübergeht,undeswurdenkeineStudienanstillendenFrauendurchgeführt. DahersolltenFrauen,dieDonepezileinnehmen,nichtstillen.


4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen


DonepezilhatgeringenodermäßigenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

BedienenvonMaschinen.


Alzheimer-DemenzkannzueinerBeeinträchtigungderVerkehrstüchtigkeitundderFähigkeit, Maschinenzubedienen,führen.AußerdemkannDonepezilMüdigkeit,SchwindelundMuskelkrämpfe verursachen,amehestenzuBeginnderTherapieoderbeiDosiserhöhung.DieFähigkeitvonmitDonepezilbehandeltenAlzheimer-Patienten,amStraßenverkehrteilzunehmenoderkomplizierteMaschinenzubedienen,sollteregelmäßigvombehandelndenArztüberprüftwerden.


4.8 Nebenwirkungen


DiehäufigstenunerwünschtenEreignissesindDiarrhoe,Muskelkrämpfe,Müdigkeit,Übelkeit, ErbrechenundSchlaflosigkeit.


Nebenwirkungen,diehäufigeralsinEinzelfällenberichtetwurden,sindnachfolgendnach

SystemorganklassenundHäufigkeitgelistet


Systemorgan- klassen

Sehr häufig

(>1/10)

Häufig

(>1/100 bis

<1/10)

Gelegentlich

(>1/1.000 bis <

1/100)

Selten

(>1/10.000 bis

<1/1.000)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen


Erkältung



Stoffwechsel- und


Appetitlosigkeit




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Ernährungsstö- rungen





Psychiatrische

Erkrankungen


Halluzinationen**

, Erregungszu- stände**, Aggressives Verhalten**, ungewöhnliche Träume und Albträume



Erkrankungen des

Nervensystems


Synkope*,

Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit

Krampfanfall*

Extrapyramidale

Symptome

Herzerkrankungen



Bradykardie

Sinoatrialer Block, Atrioventrikulärer

Block

Erkrankungen des

Gastrointestinaltra kts

Diarrhoe,

Übelkeit

Erbrechen Magen-

Darm- Beschwerden

Gastrointestinale

Blutung Magen- und Duodenalulcus


Leber- und

Gallenerkran- kungen




Leberdysfunktion

einschließlich

Hepatitis***

Erkrankungen der

Haut und des Unterhautzell- gewebes


Ausschlag,

Juckreiz



Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Knochenerkrankun gen


Muskelkrämpfe



Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege


Harninkontinenz



Allgemeine

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Kopfschmerzen

Müdigkeit,

Schmerz



Untersuchungen



Geringe Erhöhung

der Muskel- Kreatin-Kinase im Serum


Verletzungen und

Vergiftungen


Unfall




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*BeiderUntersuchungvonPatientenmitSynkopenoderKrampfanfällensolltedieMöglichkeiteines

HerzblocksodereinerverlängertenSinuspauseberücksichtigtwerden(sieheAbschnitt4.4).

**Halluzinationen,ErregungszuständeundaggressivesVerhalten,ungewöhnlicheTräumeund

AlbträumewarennachDosisreduzierungoderAbsetzenderBehandlungreversibel.

***InFällennichterklärbarerLeberdysfunktionsollteeinAbsetzenvonDonepezilhydrochloridYES

erwogenwerden.


4.9 Überdosierung


DiegeschätztemittlereletaleDosisvonDonepezilhydrochloridnachVerabreichungeinereinzelnen oralenDosisanMäuseundRattenlagbei45bzw.32mg/kgoderetwadem225-bzw.160fachender fürdenMenschenempfohlenenMaximaldosisvon10mgproTag.AnTierenwurdendosisbezogene AnzeicheneinercholinergenStimulationbeobachtet:dazugehörtenHerabsetzungder Spontanbewegungen,Bauchlage,schwankenderGang,Tränenabsonderung,klonischeKonvulsionen, Atemdepression,Speichelfluss,Pupillenverengung,Faszikulationenunderniedrigte OberflächentemperaturdesKörpers.


EineÜberdosierungvonCholinesterasehemmernkannzueinercholinergenKriseführen,diedurch starkeÜbelkeit,Erbrechen,Speichelfluss,Schweißausbrüche,Bradykardie,Hypotonie, Atemdepression,KollapsundKrampfanfällegekennzeichnetist.ZunehmendeMuskelschwächeist möglich,wasbeiBeteiligungderAtemmuskulaturzumTodeführenkann.


WiebeiallenanderenÜberdosierungensolltenallgemeineUnterstützungsmaßnahmenzurAnwendungkommen.TertiäreAnticholinergikawiez.B.AtropinkönnenalsAntidotbeieinerÜberdosisvon DonepezilhydrochloridYESeingesetztwerden.AufWirkungtitriertesintravenösesAtropinsulphat wirdempfohlen:eineInitialdosisvon1,0bis2,0mgi.v.mitnachfolgendenDosenaufderBasisdesklinischenAnsprechens.BeianderenCholinomimetikawurdenatypischeReaktionendesBlutdrucks undderHerzfrequenzbeobachtet,wenndiesegleichzeitigmitquaternärenAnticholinergikawiez.B. Glycopyrrolatangewendetwurden.Esistnichtbekannt,obDonepezilhydrochloridund/oderdessen MetabolitedurchDialyse(Hämodialyse,Peritonealdialyseodermofiltration)entferntwerden können.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


PharmakotherapeutischeGruppe:Antidementiva,Cholinesterasehemmer

ATC-Code:N06DA02


BeiDonepezilhydrochloridhandeltessichumeinenspezifischenundreversiblenInhibitorder Acetylcholinesterase,derimGehirnüberwiegendenCholinesterase.Donepezilhydrochloridistals HemmerdiesesEnzymsinvitro1000malstärkerwirksamalsbeiderHemmungder Butyrylcholinesterase,einesEnzyms,dasinersterLinieaußerhalbdeszentralenNervensystems vorkommt.


Wirkmechanismus

Alzheimer-Demenz

BeiPatientenmitAlzheimer-DemenzführtedieGabeeinereinmaltäglichenDosisvon5mgbzw.10 mgDonepezilinklinischenStudienzueinerSteadystate-Inhibierung derAktivitätder Acetylcholinesterase(gemesseninErythrozytenmembranen)von63,6%bzw.77,3%(Messungnach


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Dosisapplikation).Eskonntegezeigtwerden,dassdiedurchDonepezil-hydrochloridbewirkte HemmungderAcetylcholinesterase(AChE)indenrotenBlutkörperchenmitdenVeränderungenin derADAS-cog,einerempfindlichenSkala,diebestimmteBereichederWahrnehmunguntersucht, korreliert.DasPotenzialvonDonepezilhydrochlorid,dieneuropathologischeGrunderkrankungin ihremVerlaufzubeeinflussen,istnichtuntersuchtworden.DaherkannnichtderSchlussgezogen werden,dassDonepezileineWirkungaufdasFortschreitenderErkrankunghat.


Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

DieWirksamkeitderBehandlungmitDonepezilwurdeinvierPlacebo-kontrolliertenStudien untersucht.DieBehandlungsdauerbetrugin2dieserStudien6Monateundin2Studien1Jahr.


Nachder6-monatigenStudiefandamEndederBehandlungmitDonepezileineAuswertungstatt,in dereineKombinationvondreiWirksamkeitskriterienbenutztwurde:ADAS-cog(einMaßstabfürdie kognitiveLeistung),CIBIC-plus(ClinicianInterviewBasedImpressionofChangewithCaregiver Input-einMaßstabfürdieGlobalfunktion)undADL(ActivitiesofDailyLivingSubscaleofthe ClinicalDementiaRatingScale-einMaßstabfürdieFähigkeit,inderGesellschaft,zuHause,bei HobbysundpersönlicherPflegezurechtzukommen).


Patienten,diedieu.g.Kriterienerfüllten,galtenalsResponder.


Response= VerbesserunginderADAS-cogummindestens4Punkte

KeineVerschlechterungdesCIBIC

KeineVerschlechterungderAktivitätendestäglichenLebens(ADL)anhandderSubskaladerClinical

DementiaRatingScale



% Response


Intent to Treat-Population

Auswertbare Population


n = 365

n = 352

Placebo-Gruppe

10%

10%

Donepezil 5 mg-Gruppe

18%*

18%*

Donepezil 10 mg-Gruppe

21%*

22%**

* p<0,05

**p<0,01


DonepezilhydrochloridbewirkteeinendosisabhängigenstatistischsignifikantenAnstiegdesAnteils anPatienten,diealsResponderdefiniertwaren.


5.2PharmakokinetischeEigenschaften


Resorption

MaximalePlasmaspiegelwerdenetwa3bis4StundennachoralerAnwendungerreicht.Die PlasmakonzentrationenunddieFlächeunterderKurvesteigenproportionalzurDosisan.Die terminaleHalbwertszeitliegtetwabei70Stunden,sodassdieGabevonjeeinerTagesdosisüber

mehrereTagelangsamzueinemSteadystateführt.EinnäherungsweiserSteadystatewirdinnerhalb

von3WochennachBeginnderTherapieerreicht.WennderSteadystateeinmalerreichtist,zeigen

dieDonepezilhydrochlorid-PlasmakonzentrationenunddiezugehörigepharmakodynamischeAktivität nurgeringeTagesschwankungen.DieResorptionvonDonepezilhydrochloridwurdedurch Nahrungsaufnahmenichtbeeinflusst.


Verteilung

DonepezilhydrochloridistbeimMenschenzuetwa95%anPlasmaproteinegebunden.DiePlasma- Protein-BindungdesaktivenMetaboliten6-O-Desmethyl-Donepezilistnichtbekannt.DieVerteilung


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vonDonepezilhydrochloridindenverschiedenenGewebendesKörpersistnichtendgültiguntersucht worden.IneinerangesundenmännlichenProbandenvorgenommenenStudiezum Substanzgleichgewichtkonntenjedoch240StundennachGabeeinereinmaligenDosisvon5mg14C- markiertemDonepezilhydrochloridetwa28%dermarkiertenSubstanznichtwiedergewonnenwerden.DieslegtdenSchlussnahe,dassDonepezilhydrochloridund/oderdessenMetabolitenmöglicherweise fürmehrals10TageimKörperverbleiben.


Stoffwechsel/Ausscheidung

DonepezilhydrochloridwirdsowohlmitdemUrininunveränderterFormausgeschiedenalsauchdurch dasCytochromP450-Systemzu mehrerenMetabolitenverstoffwechselt,vondenennichtalle identifiziertwurden.NachGabeeinereinmaligenDosisvon5mg14C- markiertem DonepezilhydrochloridlagdiePlasmaradioaktivität,ausgedrücktalsProzentsatzderapplizierten Dosis,inersterLiniealsunverändertesDonepezilhydrochloridvor(30%),6-O-Desmethyl-Donepezil (11%-einzigerMetabolit,dereinedemDonepezilhydrochloridähnlicheAktivitätzeigt),Donepezil- cis-N-oxid(9%),5-O-Desmethyl-Donepezil(7%)unddasGlucuronidkonjugatvon5-O-Desmethyl- Donepezil(3%).Etwa57%dergesamtenverabreichtenRadioaktivitätwurdenausdemUrin(17% alsunverändertesDonepezil)und14,5%ausdenFäzeswiedergewonnen.DieslegtdenSchlussnahe,

dassBiotransformationundAusscheidungüberdenUrindieprimärenEliminationswegedarstellen.Es bestehenkeineNachweisefürdieAnnahme,dasseineenterohepatischeRezirkulationvon Donepezilhydrochloridund/oderirgendeinesseinerMetabolitenstattfindet.


Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

DerAbfallderDonepezil-KonzentrationenimPlasmaerfolgtmiteinerHalbwertszeitvonetwa70

Stunden.


Geschlecht,RasseundRauchgewohnheitenhabenkeinenklinischsignifikantenEinflussaufdie PlasmakonzentrationenvonDonepezilhydrochlorid.DiePharmakokinetikvonDonepezilwurdenicht beiälterengesundenMenschenoderbeiAlzheimer-PatientenoderPatientenmitvaskulärerDemenz untersucht.JedochstimmendiemittlerenPlasmaspiegelbeiPatientenweitgehendmitdenenvon jungengesundenFreiwilligenüberein.


PatientenmitleichterbismittelschwererFunktionsstörungderLeberwiesenimSteadystatehöhere

KonzentrationenvonDonepezilauf:ErhöhungdermittlerenAUCum48%,dermittlerenCmaxum

39%(sieheAbschnitt4.2).


5.3 PräklinischeDaten zurSicherheit


BreitangelegteTestsanVersuchstierenzeigten,dassdieseSubstanznurwenigeWirkungenausübt, dievonderbeabsichtigtenpharmakologischenWirkungabweichenunddiemitseinerWirkungals cholinergesStimulansinZusammenhangstehen(sieheAbschnitt4.9).


DonepezilwirktnichtmutageninBakterien-oderSäuger-Zell-Mutationstests.KlastogeneEffekte konntenvereinzeltinvitrobeiKonzentrationenbeobachtetwerden,diebereitszelltoxischwirkenund mehrals3000malhöherlagenalsdiePlasma-KonzentrationenimSteadystate.ImMäuse- Mikronukleus-ModellinvivowurdenkeineklastogenenoderanderegenotoxischeEffektebeobachtet. Langzeit-KanzerogenitätsstudienanRattenundMäusenerbrachtenkeineHinweiseaufeinonkogenes Potenzial.


DonepezilhydrochloridzeigtekeineAuswirkungenaufdieFruchtbarkeitvonRattenunderwiessich beiRattenoderKaninchenalsnichtteratogen,hattejedocheineleichteAuswirkungaufTotgeburten undfrühesÜberlebenderJungen,wennesträchtigenRatteninder50fachenHumandosisverabreicht wurde(sieheAbschnitt4.6).


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6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Aspartam(E951)

MikrokristallineCellulose(E460) Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)[pflanzlich](E572) Natriumdihydrogencitrat(E331)

Polacrilin-Kalium

HochdispersesSiliciumdioxid(E551) Salzsäure36%(fürpH-Einstellung)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittelsind bezüglichder Temperaturkeine besonderenLagerungsbedingungen erforderlich.


InderOriginalblisterpackungaufbewahren,umdenInhaltvorFeuchtigkeitzuschützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/PCTFE/Aluminium-Blister oder Aluminium-Aluminium-Blister


Packungsgrößen: 28 und 98 Schmelztabletten


Es werden möglicherweise nicht allePackungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalenAnforderungen zubeseitigen.



7. INHABERDERZULASSUNG


YESPharmaceuticalDevelopmentServicesGmbH Bahnstrasse42-46

61381Friedrichsdorf


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Telefon:(06172)777474

Telefax:(06172)777457



8. ZULASSUNGSNUMMER(N)



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG



10. STAND DER INFORMATION


September2012



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig

September2012

Version 01

Mod. 1.3.1.1, Page 3