FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80172.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Donepezilhydrochlorid Wockhardt 5 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.

Sonstiger Bestandteil: Jede Filmtablette enthält 83 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette.

Weiße bis weißliche, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit Prägung „W“ auf der einen Seite und „3II“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Donepezilhydrochlorid Wockhardt ist zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene/ältere Patienten:

Die Behandlung wird mit 5 mg/Tag (einmal tägliche Dosis) begonnen. Donepezilhydrochlorid Wockhardt sollte am Abend direkt vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Die Dosis von 5 mg/Tag sollte über mindestens einen Monat beibehalten werden, um eine des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen und um Steady-State-Konzentrationen von Donepezilhydrochlorid zu erreichen. Nach einer einmonatigen klinischen Beurteilung der Behandlung mit 5 mg/Tag kann die Dosis von Donepezilhydrochlorid Wockhardt auf 10 mg/Tag (einmal tägliche Dosierung) erhöht werden.

Die maximal empfohlene tägliche Dosis beträgt 10 mg. Dosierungen von mehr als 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden. Die Diagnose sollte gemäß anerkannten Richtlinien erfolgen (z. B. DSM IV, ICD 10). Eine Therapie mit Donepezil sollte nur eingeleitet werden, wenn eine Betreuungsperson zur Verfügung steht, welche die regelmäßige Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten überwacht. Die Erhaltungstherapie kann solange fortgesetzt werden, solange für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Daher sollte der klinische Nutzen von Donepezil regelmäßig erneut beurteilt werden. Bei Nachweis, dass kein therapeutischer Nutzen mehr gegeben ist, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden. Das individuelle Ansprechen auf Donepezil kann nicht vorhergesagt werden.

Nach Absetzen der Behandlung wird eine allmähliche Abnahme der positiven Effekte von Donepezilhydrochlorid Wockhardt beobachtet.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion:

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann ein vergleichbares Dosierungsschema befolgt werden, da die Clearance von Donepezilhydrochlorid von dieser Erkrankung nicht beeinflusst wird.

Aufgrund einer möglichen erhöhten Exposition bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 5.2), sollte eine Dosissteigerung gemäß der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Daten über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Kinder und Jugendliche:

Donepezilhydrochlorid Wockhardt wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Donepezilhydrochlorid Wockhardt darf nicht angewendet werden bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Donepezilhydrochlorid Wockhardt bei Patienten mit schwerer Demenz vom Alzheimer-Typ, anderen Formen der Demenz oder sonstigen Störungen der Gedächtnisleistung (z. B. einem altersbedingten kognitiven Leistungsabbau) wurde nicht untersucht.

Narkose: Donepezilhydrochlorid Wockhardt, ein Cholinesterase-Hemmer, verstärkt vermutlich die während einer Narkose auftretende muskelentspannende Wirkung eines Muskelrelaxans vom Succinylcholin-Typ.

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterase-Hemmer einen vagotonen Effekt auf die Herzfrequenz haben (z. B. Bradykardie). Diese mögliche Wirkung ist von besonderer Bedeutung für Patienten mit einem „Sick-Sinus-Syndrom“ oder einer anderen supraventrikulären Erkrankung des Erregungsleitungssystems des Herzens, wie einem sinuartrialem oder atrioventrikulärem Block.

Synkope und Krampfanfälle wurden berichtet. Bei der Untersuchung dieser Patienten sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer langen Sinuspause in Betracht gezogen werden.

Gastrointestinale Erkrankungen: Patienten mit einem erhöhten Risiko einen Ulkus zu entwickeln, d. h. Patienten mit einer Ulkuskrankheit als Vorerkrankung oder Patienten, die nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) als Begleitmedikation erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Allerdings haben klinische Studien mit Donepezil im Vergleich zu Placebo bei der Inzidenz von entweder Ulkuskrankheiten oder gastrointestinalen Blutungen keine Steigerung nachgewiesen.

Urogenitaltrakt: Auch wenn dies in klinischen Studien mit Donepezil nicht beobachtet wurde, können Cholinomimetika zu einer Blasenauslassobstruktion führen.

Neurologische Erkrankungen: Krampfanfälle: Man nimmt an, dass Cholinomimetika möglicherweise generalisierte Krämpfe auslösen. Allerdings kann die Anfallsaktivität auch eine Manifestation der Alzheimer Krankheit sein.

Cholinomimetika können extrapyramidale Symptome verschlimmern oder auslösen.

Pulmonale Erkrankungen: Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer mit Vorsicht an Patienten mit einer asthmatischen Vorerkrankung oder einer obstruktiven Lungenerkrankung verschrieben werden.

Die gemeinsame Gabe von Donepezilhydrochlorid Wockhardt zusammen mit anderen Acetylcholinesterase-Hemmern sowie Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems sollte vermieden werden.

Schwere Leberinsuffizienz: Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht vor.

Mortalität in klinischen Studien zur vaskulären Demenz

In drei sechsmonatigen klinischen Studien wurden Patienten untersucht, die die NINDS-AIREN Kriterien für wahrscheinliche oder mögliche vaskuläre Demenz (VaD) erfüllten. Die NINDS-AIREN Kriterien wurden entwickelt zur Identifikation von Patienten, deren Demenz ausschließlich vaskulär bedingt ist und zum Ausschluss derer mit Alzheimer Erkrankung. In der ersten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 2/198 (1,0%) für Donepezihydrochlorid 5 mg, bei 5/206 (2,4%) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 7/199 (3,5%) für Placebo. In der zweiten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 4/208 (1,9%) für Donepezilhydrochlorid 5 mg, bei 3/215 (1,4%) für Donepezilhydrochlorid 10 mg und 1/193 (0,5%) für Placebo. In der dritten Studie lagen die Mortalitätsraten bei 11/648 (1,7%) für Donepezilhydrochlorid 5 mg und 0/326 (0%) für Placebo.

Die Mortalitätsrate der drei Studien zu vaskulärer Demenz zusammengefasst war prozentual höher in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe (1,7%) verglichen mit der Placebogruppe (1,1%).

Dieser Unterschied ist jedoch statistisch nicht signifikant. Die Mehrheit der Todesfälle der Patienten, die entweder Donepezilhydrochlorid oder Placebo erhielten, scheint in verschiedenen vaskulär bedingten Ursachen begründet zu sein, was bei einer älteren Population mit vaskulärer Erkrankung zu erwarten ist.

Eine Analyse aller schwerwiegenden nicht-tödlichen und tödlichen vaskulären Ereignisse zeigte keinen Unterschied in der Häufigkeit des Auftretens in der Donepezil-Gruppe verglichen mit der Placebogruppe. In gepoolten Studien zur Alzheimer Erkrankung (n = 4146), und wenn diese Studien zur Alzheimer Erkrankung gepoolt wurden mit anderen Demenz-Studien inklusive der Studien zur vaskulären Demenz (total n = 6888), war die Mortalitätsrate in der Placebogruppe prozentual höher als in der Donepezilhydrochlorid-Gruppe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Donepezilhydrochlorid Wockhardt nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Donepezilhydrochlorid und/oder irgendeiner seiner Metaboliten hemmen nicht den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin oder Digoxin beim Menschen. Der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid wird nicht von einer gleichzeitigen Gabe von Digoxin oder Cimetidin beeinflusst. In-vitro-Studien haben nachgewiesen, dass die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4 und zu einem geringeren Ausmaß 2D6 beim Metabolismus von Donepezil beteiligt sind. In-vitro-Untersuchungen zu Wechselwirkungen des Arzneimittels haben gezeigt, dass Ketoconazol und Quinidin, CYP3A4- bzw. 2D6-Hemmer, den Metabolismus von Donepezil hemmen. Deshalb können diese und andere CYP3A4-Hemmer, wie z. B. Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Hemmer, wie z. B. Fluoxetin, den Metabolismus von Donepezil hemmen. In einer Studie an gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol die mittlere Donepezil-Konzentration um ungefähr 30 %. Enzyminduktoren, wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten den Donepezil-Spiegel reduzieren. Da das Ausmaß des hemmenden oder auslösenden Effekts unbekannt ist, sollte die Kombination solcher Medikamente mit Vorsicht angewendet werden. Donepezilhydrochlorid verfügt über das Potenzial die Wirkung anderer anticholinerger Arzneimittel zu beeinflussen. Möglicherweise ergibt sich aus einer Begleittherapie, mit Medikamenten wie z. B. Succinylcholin, anderen neuromuskulären Blockern oder cholinergen Agonisten oder Beta-Blockern mit einer Wirkung auf die Erregungsleitungen des Herzens, eine synergistische Wirkung.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen für die Anwendung von Donepezil bei Schwangeren vor.

Tierstudien haben keinen teratogenen Effekt gezeigt, jedoch eine peri- und post-natale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Wenn keine unbedingte Notwendigkeit besteht, sollte Donepezilhydrochlorid Wockhardt nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Stillzeit:

Donepezil geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid beim Menschen in die Milch übergeht und es wurden keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt. Daher sollten Frauen, die Donepezil einnehmen, nicht stillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Donepezil hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Demenz kann die Verkehrstüchtigkeit verschlechtern oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Außerdem kann Donepezil vor allem bei Einleitung der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis Müdigkeit, Schwindel und Muskelkrämpfe auslösen. Der behandelnde Arzt sollte die weiterhin bestehende Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten unter Donepezil regelmäßig beurteilen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Nachfolgend werden außer in Einzelfällen berichtete Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und nach Häufigkeiten genannt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig

(>1/10) häufig (>1/100 bis < 1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100), selten

(>1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Erkältung
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzinationen** Agitiertheit** Agressives Verhalten**
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope* Schwindel Schlaflosigkeit	Krampfanfälle*	Extra-pyramidale Symptome
Herzerkrankungen			Bradykardie	Sinuatrialer Block Atrio-ventrikulärer Block
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Diarrhö Übelkeit	Erbrechen Erkrankungen des Abdomens	Gastro-intestinale Blutungen Magen-geschwüre und Geschwüre des Zwölffinger-darms
Leber- und Gallen-erkrankungen				Leberfunktions-störungen einschließlich einer Hepatitis***
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Kopf-schmerzen	Müdigkeit Schmerzen
Untersuchungen			Geringfügiger Anstieg der Konzentration von Muskelkreatin-kinase im Serum
Verletzungen und Vergiftungen		Unfall

*Bei der Untersuchung dieser Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder einer langen Sinuspause in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

** Zuvor berichtete Halluzinationen, Agitiertheit und aggressives Verhalten gingen nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen der Therapie zurück.

*** In Fällen nicht geklärter Leberfunktionsstörungen, sollte ein Absetzen von Donepezilhydrochlorid Wockhardt erwogen werden.

FO 4.9 Überdosierung

Die geschätzte mittlere letale Dosis von Donepezilhydrochlorid beträgt nach Gabe einer einzelnen oralen Dosis bei Mäusen und Ratten 45 bzw. 32 mg/kg oder ungefähr das 225-fache bzw. 160-fache der maximal für den Menschen empfohlenen Dosis von 10 mg pro Tag. Dosisbedingte Anzeichen einer cholinergen Stimulation wurde bei Tieren beobachtet. Dazu gehörten reduzierte spontane Bewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränensekretion, klonische Krampfanfälle, Atemdepression, Speichelbildung, Miosis, Faszikulation und erniedrigte Oberflächentemperatur des Körpers.

Eine Überdosierung mit Cholinesterase-Hemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle gekennzeichnet ist. Es besteht die Möglichkeit einer zunehmenden Muskelschwäche, die zum Tod führen kann, wenn die Atemmuskulatur betroffen ist.

Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollten allgemeine supportive Maßnahmen ergriffen werden. Tertiäre Anticholinergika, wie z. B. Atropin können als Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Donepezilhydrochlorid Tabletten angewendet werden. Empfohlen wird eine intravenöse Dosistitration von Atropinsulphat bis zum Wirkungseintritt: eine Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. und nachfolgende Dosen in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen. Atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden bei der gleichzeitigen Gabe von anderen Cholinomimetika zusmmen mit quaternären Anticholinergika, wie z. B. Glycopyrrolat, berichtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) eliminiert werden können.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA02.

Donepezilhydrochlorid ist ein spezifischer und reversibler Hemmer der Acetylcholinesterase, der im Gehirn vorwiegenden Cholinesterase. In vitro erwies sich die Hemmwirkung von Donepezilhydrochlorid auf dieses Enzym um mehr als das 1000-fache stärker, als auf Butyrylcholinesterase, ein Enzym, das vorwiegend außerhalb des zentralen Nervensystems auftritt.

Demenz vom Alzheimer-Typ

In klinischen Studien an Patienten mit Demenz von Alzheimer-Typ bewirkte eine tägliche Einzeldosis Donepezilhydrochlorid Tabletten 5 mg oder 10 mg eine Steady-State-Hemmung der Aktivität der Acetylcholinesterase von 63,6 % bzw. 77,3 % (gemessen in Erythrozytenmembranen) (Messung nach Dosisapplikation). Es konnte gezeigt werden, dass die Hemmung von Acetylcholinesterase (AChE) in den Erythrozyten durch Donepezilhydrochlorid in einem Zusammenhang mit einer Veränderung des ADAS-Cog, einer empfindlichen Skala zur Untersuchung ausgewählter Aspekte der Gedächtnisleistung stand. Das Potenzial von Donepezilhydrochlorid, den Verlauf der zugrunde liegenden Neuropathologie zu beeinflussen, wurde nicht untersucht. Daher kann nicht angenommen werden, dass Donepezilhydrochlorid Tabletten das Fortschreiten der Erkrankung beeinflusst.

Die Wirksamkeit einer Behandlung mit Donepezilhydrochlorid Tabletten wurde in vier placebokontrollierten Studien untersucht (zwei Studien mit einer Laufzeit von sechs Monaten und zwei Studien mit einer Laufzeit von einem Jahr).

Nach der 6-monatigen Studie fand am Ende der Behandlung mit Donepezil eine Auswertung statt, in der eine Kombination von drei Wirksamkeitskriterien benutzt wurde: ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input - ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale - ein Maßstab für die Fähigkeit, in der Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Patienten, die die u. g. Kriterien erfüllten, galten als Responder:

Response =

- Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte

- Keine Verschlechterung des CIBIC
- Keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale

	Therapieansprechen (in %)
	Intent-to-Treat-Population n = 365	Auswertbare Population n = 352
Placebo-Gruppe	10 %	10 %
Donepezilhydrochlorid 5 mg Gruppe	18 %*	18 %*
Donepezilhydrochlorid 10 mg Gruppe	21 %*	22 %*

* p < 0,05

* p < 0,01

Donepezilhydrochlorid Tabletten bewirkten eine dosisabhängige, statistisch signifikante Erhöhung des Prozentsatzes an Patienten, bei denen ein Therapieansprechen festgestellt wurde.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Maximale Plasmaspiegel werden ungefähr drei bis vier Stunden nach der oralen Gabe erzielt. Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Kurve erhöhen sich in dosisproportionaler Weise. Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 70 Stunden, sodass bei mehrmaliger, einmal täglicher Gabe allmählich ein Steady-State erreicht wird. Ein annähernder Steady-State wird innerhalb von drei Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Nach Erreichen des Steady-State lassen sich für die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid und seine pharmakodynamische Aktivität nur geringe Schwankungen im Tagesverlauf feststellen.

Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption von Donepezilhydrochlorid.

Verteilung:Donepezilhydrochlorid wird zu ungefähr 95 % an humane Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyldonepezil ist nicht bekannt. Die Verteilung von Donepezilhydrochlorid in den verschiedenen Körpergeweben wurde nicht abschließend untersucht. In einer an gesunden männlichen Probanden vorgenommenen Studie zum Substanzgleichgewicht konnten jedoch 240 Stunden nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C-markiertem Donepezilhydrochlorid etwa 28 % der markierten Substanz nicht wiedergewonnen werden. Dies deutet darauf hin, dass Donepezilhydrochlorid und/oder seine Metaboliten für mehr als 10 Tage im Körper verweilen können.

Metabolismus/Ausscheidung:Donepezilhydrochlorid wird sowohl in unveränderter Form über den Harn als auch in Form multipler Metaboliten nach Verstoffwechselung über das Cytochrom P450-System ausgeschieden, wobei nicht alle Metaboliten identifiziert wurden. Nach Gabe einer einmaligen Dosis von 5 mg ¹⁴C- markiertem Donepezilhydrochlorid lag die Plasmaradioaktivität, ausgedrückt als Prozentsatz der applizierten Dosis, in erster Linie als unverändertes Donepezilhydrochlorid vor (30 %), 6-O-Desmethyl-Donepezil (11 % - einziger Metabolit, der eine dem Donepezilhydrochlorid ähnliche Aktivität zeigt), Donepezil-cis-N-oxid (9 %), 5-O-Desmethyl-Donepezil (7 %) und das Glucuronidkonjugat von 5-O-Desmethyl-Donepezil (3 %). Ungefähr 57 % der verabreichten Gesamtradioaktivität wurden aus dem Harn (17 % als unverändertes Donepezil) und 14,5 % aus dem Stuhl wiedergewonnen. Dies legt den Schluss nahe, dass Biotransformation und Ausscheidung über den Urin die primären Eliminationswege darstellen. Auf einen enterohepatischen Kreislauf von Donepezilhydrochlorid und/oder eines seiner Metaboliten gibt es keinen Hinweis.

Die Plasmakonzentrationen von Donepezil nehmen mit einer Halbwertszeit von ungefähr 70 Stunden ab.

Geschlecht, Rasse und eine Vorgeschichte als Raucher haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Donepezilhydrochlorid. Die Pharmakokinetik von Donepezil wurde formell in Studien an gesunden, älteren Probanden oder Alzheimer-Patienten oder bei Patienten mit vaskulärer Demenz nicht untersucht. Die mittleren Plasmaspiegel bei den Patienten entsprachen jedoch weitgehend denen junger, gesunder Probanden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz zeigten sich erhöhte Donepezil-Konzentrationen im Steady-State; die mittlere AUC war um 48 %, und die mittlere C_maxum 39 % erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Breit angelegte Tests an Versuchstieren zeigten, dass diese Substanz nur wenige Wirkungen ausübt, die von der beabsichtigten pharmakologischen Wirkung abweichen und die mit seiner Wirkung als cholinerges Stimulans in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitt 4.9).

Donepezil wirkt nicht mutagen in Bakterien- oder Säuger-Zell-Mutationstests. Klastogene Effekte konnten vereinzelt in vitro bei Konzentrationen beobachtet werden, die bereits zelltoxisch wirken und mehr als 3000mal höher lagen als die Plasma-Konzentrationen im Steady state. Im Mäuse-Mikronukleus-Modell in vivo wurden keine klastogenen oder andere genotoxische Effekte beobachtet. Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen erbrachten keine Hinweise auf ein onkogenes Potential.

Donepezilhydrochlorid zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von Ratten und erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen, hatte jedoch eine leichte Auswirkung auf Totgeburten und frühes Überleben der Jungen, wenn es trächtigen Ratten in der 50fachen Humandosis verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.6).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Talkum

Macrogol (8000)

Titaniumdioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tablettenbehältnis (HDPE) mit 28, 30 und 100 Tabletten

Blisterpackungen (PVC/PVdC/Aluminium)

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 112 oder 120 Tabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North - Wrexham Industrial Estate

LL13 9UF Wrexham, Clwyd

Vereinigtes Königreich

F5 8. Zulassungsnummer

80172.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig