Document: 07.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 07.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 20.06.2013   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

dopadura B 200 mg/50 mg Tabletten

Für Erwachsene ab 25 Jahre

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 200 mg Levodopa und 50 mg Benserazid (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Rötliche, runde, bikonvexe Tablette mit Bruchrille.

Die Tablette kann in gleicche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

dopadura B wird angewendet bei Erwachsenen über 25 Jahre:

-    Parkinson-Krankheit (Schüttellähmung, eine Erkrankung mit grobschlägigem Zittern, Bewegungsverlangsamung und Starre der Muskeln).

-    Symptomatische Parkinson-Syndrome. (Krankheitserscheinungen, die der Parkinsonschen

Krankheit entsprechen, aber infolge von Vergiftungen, Hirnentzündungen und arteriosklerotischen Hirnveränderungen auftreten). Ausgenommen hiervon ist das medikamentös    induzierte    Parkinson-Syndrom.    (Parkinson-ähnliche

Krankheitserscheinungen, die durch bestimmte Arzneimittel ausgelöst werden).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung richtet sich nach der Schwere der extrapyramidalen Symptomatik und der Verträglichkeit im Einzelfall. Hohe Einzeldosen sollten vermieden werden. Die Behandlung wird mit langsam ansteigender Dosierung durchgeführt.

Die Behandlung muss langsam einschleichend erfolgen, um das Ausmaß der Nebenwirkungen gering zu halten und einen möglichen Behandlungserfolg nicht zu gefährden

Standarddosierung

Bei bisher unbehandelten Kranken wird mit einer Tagesdosis von % bis 1 Tablette dopadura B 200mg/ 50 mg (100 mg bis 200 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg bis 50 mg Benserazid) begonnen.

Eine Dosissteigerung kann um 50 mg bis 100 mg Levodopa und 12,5 mg bis 25 mg Benserazid jeden 3. bis 7. Tag vorgenommen werden.

Für niedrigere Dosierungen, die mit dopadura B 200mg/50 mg Tabletten nicht erreichbar sind, sind dopadura B 50mg/12,5 mg oder dopadura B 100mg/25 mg Tabletten erhältlich.

Tagesdosen von 4 Tabletten dopadura B 200 mg / 50 mg (800 mg Levodopa und 200 mg Benserazid) sollen in der Regel nicht überschritten werden.

Anfangs wird die Tagesdosis auf 1 bis 4 Einzelgaben verteilt. Später soll die Tagesdosis in wenigstens 4 Einzeldosen genommen werden.

Bei Auftreten von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) wird die Dosissteigerung zunächst unterbrochen oder die Dosis vorübergehend gesenkt und die weitere Erhöhung langsamer vorgenommen. Bei gastrointestinalen Beschwerden können Antiemetika wie z.B. Domperidon verabreicht werden.

Bei der Umstellung von einem reinen Levodopa-Arzneimittel Präparat ist zu berücksichtigen, dass zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte mit der Kombination Levodopa und Benserazid nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt werden. Ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden ist einzuhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen:

Bei älteren Patienten muss die Behandlung langsam und einschleichend erfolgen.

Parkinson-Patienten, die bereits mit einem anderen Antiparkinson- Präparat behandelt werden, können zusätzlich dopadura B einnehmen. Sobald jedoch der Wirkungseintritt von dopadura B ersichtlich ist, sollte die Dosierung der anderen Medikamente überprüft und gegebenenfalls langsam reduziert und dann abgesetzt werden.

Patienten, die unter schweren Fluktuationsschwankungen während des Tages leiden („ON-OFF“-Phänomene), sollten öfters geringere Einzelgaben erhalten oder auf retardierte Darreichungsformen umgestellt werden.

Art der Anwendung:

dopadura B sollte, wenn möglich, mindestens 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die hauptsächlich in einem frühen Stadium der Behandlung auftreten, können durch Einnahme von dopadura B mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit, oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

dopadura B Tabletten dürfen geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken oder die Feindosierung zu erleichtern.

dopadura B wird in der Regel über einen längeren Zeitraum eingenommen (Substitutionstherapie). Die Anwendung ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Patienten unter 25 Jahren (die Skelettentwicklung muss abgeschlossen sein),

-    dekompensierte Stoffwechselerkrankungen (z. B. Phäochromozytom, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom), Nieren- (außer dialysepflichtige RLS-Patienten) oder Leberinsuffizienz. Herzerkrankungen (z. B. schwere Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz)

-    Knochenmarkserkrankungen

-    psychiatrische Erkrankungen mit einer psychotischen Komponente

schwere Schilddrüsenüberfunktion, Tachykardien und Phäochromozytom,

—schwere Stoffwechsel , Herz , Leber , Nieren und Knochenmarkserkrankungen,

—endogene und exogene Psychosen,

-    Gleichzeitiger Behandlung mit Reserpin oder nicht selektiven MAQMonoaminoxidase-

Hemmern    (MAO-Hemmern)

Selektive MAO-B-Hemmer, wie Selegilin und Rasagilin oder selektive MAO-A-Hemmer, wie Moclobemid sind jedoch nicht kontraindiziert. Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht-selektiven MAO-Hemmung und darf daher nicht gleichzeitig mit Levodopa/Benserazid verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5),

-    Engwinkelglaukom.

dopadura B darf von Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne gesicherten Empfängnisschutz nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.6). Wenn es bei einer Frau, die mit dopadura B behandelt wird, zu einer Schwangerschaft kommt, muss das Arzneimittel nach Anweisung des verschreibenden Arztes abgesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei empfindlichen Personen können allergische Reaktionen auftreten.

Von dopadura B wurde berichtet, dass es zu einer verminderten Anzahl von Blutzellen führt (z. B. hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie). In einigen wenigen Fällen wurde über Agranulozytose und Panzytopenie berichtet. Eine Verbindung mit Levodopa/Benserazid konnte weder festgestellt, noch völlig ausgeschlossen werden. Daher sollte während der Behandlung regelmäßig das Blutbild bestimmt werden.

In seltenen Fällen wurde über eine hämolytische Anämie, vorübergehende Leukopenie und Thrombozytopenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Leber und Nierenfunktion sowie das Blutbild der Patienten sollten deshalb in der Einstellungsphase häufig und während der Dauer der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.

Vorsicht ist geboten Bei-bei Patienten mit Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen (siehe auch Abschnitt 4.3). Bei diesen Patienten sollen zu Behandlungsbeginn mit besonderer Sorgfalt und danach regelmäßig während der Behandlung regelmäßige Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden.

Patienten mit Magen-Darm-Ulcera in der Vorgeschichte sowie Osteomalazie sollten ärztlich besonders beobachtet werden.

Bei Patienten mit Weitwinkelglaukom sind regelmäßige Kontrollen des intraokulären Druckes angezeigt, da Levodopa theoretisch das Potenzial zur Steigerung des intraokularen Druckes besitzt..

Bei—Diabetikern—sollen—die—Blutzuckerwerte—öfter—überprüft—und—die—Dosierung—der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen (z. B. ältere Patienten, gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva oder anderen

Arzneimitteln mit orthostatischem Potential) oder mit einer hypotonen orthostatischen Kreislaufregulationsstörung in der Anamnese, ist insbesondere bei Behandlungsbeginn oder bei Dosiserhöhungen eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, die gelegentlich auftreten können (siehe Abschnitt 4.8), können in der Regel durch Dosisreduktion von dopadura B beherrscht werden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8), die vor allem bei Behandlungsbeginn auftreten, können weitgehend durch Einnahme von dopadura B mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsamere Dosissteigerung beherrscht werden.

Depressionen können Teil des klinischen Krankheitsbildes bei Patienten mit ParkinsonKrankheit und RLS sein und können auch bei Patienten, die mit dopadura B behandelt werden auftreten. Unter der Behandlung mit dopadura B können Depressionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese können jedoch bei Patienten mit Parkinson Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein. Alle Patienten sollten deshalb sorgfältig auf psychische Veränderungen und Depressionen mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden.

dopadura B kann ein Dopamin-Dysregulations-Syndrom induzieren, das zu einem übermäßigen Gebrauch des Arzneimittels führt. Eine kleine Untergruppe von Patienten mit ParkinsonKrankheit leidet unter kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen, die direkt der Einnahme von immer größeren Mengen Arzneimittel zugeschrieben werden können, die gegen den ärztlichen Rat und weit über die Dosen hinausgehend eingenommen werden, die zur Behandlung ihrer motorischen Behinderungen erforderlich sind.

dopadura B darf nicht abrupt abgesetzt werden. Nach langjähriger Behandlung mit Präparaten, die Levodopa enthalten, kann ein plötzliches Absetzen von dopadura B zu einem neuroleptischen malignen Levodopa-Entzugssyndrom (mit Hyperpyrexie, Muskelrigidität, gegebenenfalls psychischen Auffälligkeiten und einem Anstieg der Serumkreatin-Phosphokinase; zusätzliche Anzeichen in schweren Fällen können Myoglobinurie, Rhabdomyolyse und akutes Nierenversagen sein) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Zustände sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Pausen dürfen daher nur in der Klinik durchgeführt werden. Sollte eine Kombination der genannten Symptome und Anzeichen auftreten, sollte der Patient unter ärztlicher Beobachtung gehalten werden, wenn nötig im Krankenhaus, und es sollte eine schnelle und geeignete symptomatische Behandlung erfolgen. Dies kann die Wiederaufnahme der dopadura B-Therapie nach einer entsprechenden Evaluierung beinhalten.

Dyskinesien (z.B. choreiform oder athetotisch; siehe Abschnitt 4.8) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung können in der Regel durch Dosisreduktion beherrscht werden.

Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene; siehe Abschnitt 4.8) können nach Langzeitbehandlung auftreten und werden gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen vermindert oder tolerabel. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer Allgemeinanästhesie soll die Behandlung mit dopadura B so weit wie möglich bis zum Zeitpunkt der Operation fortgesetzt werden, außer wenn Halothan gegeben wird. Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss dopadura B 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es bei der gleichzeitigen Verabreichung von dopadura B und Halothan zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann. Nach der Operation kann die Therapie mit dopadura B wieder, mit langsam ansteigender Dosierung bis auf die Ausgangswerte vor der Operation, aufgenommen werden.

Levodopa wurde mit Somnolenz und plötzlich auftretenden Schlafattacken in Verbindung gebracht. In sehr seltenen Fällen wurde über plötzlich auftretende Schlafattacken während der Aktivitäten des täglichen Lebens berichtet, welche in manchen Fällen unbewusst oder völlig unerwartet auftraten. Patienten müssen darüber informiert und darauf hingewiesen werden, während einer Behandlung mit Levodopa im Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein. Patienten, bei denen Somnolenz und/oder plötzlich auftretende Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.7).

Dopaminerge Arzneimittel:

Spielsucht/ pathologisches Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität wurde bei Patienten, die Dopaminagonisten und andere dopaminerge Substanzen, einschließlich Levodopa, zur Behandlung der Parkinson-Krankheit angewendet haben, berichtet.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich dopadura B, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

Labortests

Die Herz-Kreislauf-, Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild der Patienten sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Bei Diabetikern sollen die Blutzuckerwerte öfter überprüft und die Dosierung der antidiabetischen Therapie an die Blutzuckerwerte angepasst werden.

Malignes Melanom

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit der Parkinson-Krankheit ein höheres Risiko für die Entwicklung von Melanomen haben als die allgemeine Bevölkerung (ca. 2-6-mal höher). Es ist unklar, ob das beobachtete erhöhte Risiko eine Folge der ParkinsonKrankheit oder anderer Faktoren, wie Levodopa zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, war. Daher wird Patienten und Verschreibern geraten, bei Anwendung von dopadura B für jede Indikation, regelmäßig auf Melanomentstehung zu kontrollieren. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch entsprechend qualifizierte Personen (z. B. Dermatologen) durchgeführt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von dopadura B mit dem anticholinerg wirksamen Trihexyphenidyl wird die Geschwindigkeit, jedoch nicht das Ausmaß der Levodopa-Resorption reduziert.

Eisensulfat erniedrigt die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Levodopa um 30 bis 50 %. Die pharmakokinetischen Veränderungen, die während einer gleichzeitigen Behandlung mit Eisensulfat beobachtet wurden, scheinen bei einigen, aber nicht bei allen Patienten, klinisch signifikant zu sein.

Metoclopramid erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption.

Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Levodopa und Bromocriptin, Amantadin, Selegilin bzw. Domperidon.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel mit Wirkung auf das extrapyramidalmotorische System:

Die Wirkung von dopadura B wird eingeschränkt durch Opioide, reserpinhaltige Antihypertensiva und Neuroleptika.

Die gleichzeitige Gabe von Neuroleptika mit Dopamin-Rezeptor-blockierenden Eigenschaften, insbesondere D2-Rezeptor-Antagonisten, könnte die Anti-Parkinson-Wirkung von dopadura B antagonisieren. Dies sollte daher mit Vorsicht durchgeführt werden und der Patient sorgfältig auf Verlust der Anti-Parkinson-Wirkung und eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome hin beobachtet werden.

MAO-Hemmstoffe:

Zwischen dem Absetzen einer Therapie mit einem nicht-selektiven MAO-Hemmer und dem Beginn einer Behandlung mit dopadura B muss ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen. Andernfalls ist das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wie z.B. hypertensiven Krisen wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.3).

dopadura B darf nicht gleichzeitig mit einem nicht selektiven Monoaminoxidase Hemmer verabreicht werden. Die Gabe eines reinen selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin, bis zu 10 mg täglich, oder Rasagilin) oder eines selektiven MAO-A-Hemmers (z. B. Moclobemid) ist nicht kontraindiziert. Selegilin kann unter Umständen die Antiparkinson-Wirkung von Levodopa verstärken, ohne gefährliche Interaktionen auszulösen.

Es wird empfohlen, die Levodopa-Dosis entsprechend der Bedürfnisse des einzelnen Patienten anzupassen, sowohl in Bezug auf Wirksamkeit als auch auf Verträglichkeit.

Die gleichzeitige Gabe von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht in der Wirkung einer nicht-selektiven MAO-Hemmung. Aus diesem Grund darf diese Kombination nicht gleichzeitig mit dopadura B verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei—gleichzeitiger—Gabe—eines—nicht-selektiven,—irreversiblen—MAO-Hemmers—(z—B.

Tranylcypromin) kann es-unter Umständen bis zu 2 Wochen nach Absetzen des MAO-

Hemmstoffes—zu hypertensiven Krisen kommen.

Zwischen dem Absetzen einer Therapie mit einem nicht selektiven MAO Hemmer und dem Beginn einer Behandlung mit dopadura B muss deshalb ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 2 Wochen liegen.

Sympathomimetika:

Die gleichzeitige Einnahme von dopadura B und Sympathomimetika (Substanzen wie Adrenalin, Noradrenalin, Isoproterenol oder Amphetamin, die das sympathische Nervensystem stimulieren) kann deren Wirkung verstärken, weshalb diese Kombination nicht empfohlen wird. und eine Dosisreduktion der Sympathomimetika erfordern. Falls die gleichzeitige Einnahme von dopadura B und Sympathomimetika erforderlich ist, sollte muss das Herz-Kreislauf-System engmaschig überwacht und die Dosis der Sympathomimetika eventuell reduziert werden.

Andere Antiparkinsonmittel:

Es ist möglich, dopadura B mit allen bekannten Antiparkinsonmitteln (z. B. Dopaminagonisten, Amantadin, Anticholinergika) zu kombinieren, allerdings können sowohl die gewünschten, als auch die unerwünschten Wirkungen der Behandlung verstärkt werden. wobei eEine eventuell notwendige Dosisverminderung von dopadura B oder der anderen Substanzen kann erforderlich seinzu beachten ist. Wenn eine adjuvante Therapie mit einem COMT-Hemmer begonnen wird, kann eine Reduzierung der Dosis von dopadura B notwendig werden. Bei Ergänzung einer

Therapie um den Bestandteil dopadura B sollte die vorbestehende Behandlung mit Anticholinergika nicht abrupt beendet werden, da die Levodopa-Wirkung nicht sofort einsetzt.

Antihypertensiva:

Symptomatische hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen traten bei Patienten auf, die zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Antihypertensiva Kombinationspräparate mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer erhielten. dopadura B muss bei Patienten, die Antihypertensiva erhalten, mit Vorsicht eingeführt werden. Der Blutdruck muss regelmäßig kontrolliert werden, um eine mögliche Anpassung der Dosierung des einen oder des anderen Arzneimittels zu ermöglichen, falls erforderlich.

Da es zu einer verstärkten Wirkung von Antihypertensiva kommen kann, muss der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden.

Proteinreiche Mahlzeiten:

Die gleichzeitige Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit kann zu einer Wirkungsverminderung von dopadura B führen.

Veränderungen von labordiagnostischen Messungen:

Es können verschiedene labordiagnostische Messungen gestört sein:

-    Levodopa kann die labordiagnostischen Messergebnisse von Katecholaminen, Creatinin, Harnsäure und Glucose beeinflussen;

-    falsch-positiver Ketonnachweis bei Verwendung von Teststreifen (durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert);

-    falsch-negativer Harnzuckernachweis bei Verwendung der Glucose-Oxidase-Methode;

-    falsch-positiver Coombs-Test.

Hinweis:

Allgemeinanästhesie mit Halothan: Falls eine Allgemeinanästhesie mit Halothan benötigt wird, muss dopadura B 12 bis 48 Stunden vor der Operation abgesetzt werden, da es zu Blutdruckschwankungen und/oder zu Arrhythmien kommen kann.

Zur Allgemeinanästhesie mit anderen Narkotika siehe Abschnitt 4.4.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

dopadura B darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3), da keine Erfahrungen beim Menschen vorliegen und in Tierversuchen für beide Wirkstoffe Reproduktionstoxizität beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit dopadura B geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen. Bei Eintreten einer Schwangerschaft muss dopadura B unter schrittweiser Dosisreduktion abgesetzt werden.

Stillzeit:

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation. Da nicht bekannt ist, ob Benserazid in die Muttermilch übergeht, und da bei heranwachsenden Tieren nach Gabe von Benserazid degenerative Skelettveränderungen beobachtet wurden, dürfen Frauen während der Behandlung mit dopadura B nicht stillen. Ist eine Behandlung mit dopadura B während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wenn es bei Patienten unter der Einnahme von dopadura B zu übermäßiger Somnolenz und/oder plötzlich auftretenden Schlafattacken kommt, müssen sie darüber informiert werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder Tätigkeiten ausüben dürfen (z B. Maschinen führen), bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit das Risiko schwerwiegender Verletzungen oder des Todes für sich selbst oder andere nach sich ziehen kann, bis Somnolenz und Schlafattacken nicht mehr auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Einnahme von dopadura B kann es zu den nachstehenden Nebenwirkungen kommen. Der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100, < 1/10)

(> 1/1.000, < 1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000) (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Häufig	Fieberhafte Infektionen, Bronchitis, Schnupfen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Selten	Vorübergehende Leukopenie
Nicht bekannt	Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig	Schlafstörungen*, Depressionen
Häufig	Ängstlichkeit*, Halluzinationen*
Nicht bekannt	Innere Unruhe (Agitiertheit)*, Wahnvorstellungen*, Verwirrtheit, zeitliche Desorientierung*, Desorientierung*, Dopamin-Dysregulations-Syndrom, pathologische Spielsucht, Libidosteigerung,
	Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen,
	Essattacken, Esszwang
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig	Dyskinesie (z.B. choreiform oder athetotisch) im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4), Fluktuationen im therapeutischen Ansprechen („Freezing”-, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene) nach Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.4)
Häufig	Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Änderungen des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)
Gelegentlich	Geschmacksverlust (Ageusie)
Nicht bekannt	Müdigkeit, Schwindel, übermäßige Tagesmüdigkeit, plötzlich auftretende Schlafattacken (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen:
Häufig	Arrhythmie
Gefäßerkrankungen:

Häufig	Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (siehe Abschnitt 4.4)
Nicht bekannt	Verfärbung des Speichels, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung,
	Verfärbung der Mundschleimhaut
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig	Vorübergehende Erhöhung der alkalischen Phosphatase
Nicht bekannt	Vorübergehende Erhöhung der Lebertransaminasen, Erhöhung der y-
	Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nicht bekannt	Allergische Hautreaktionen (z.B. Pruritus, Rash)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt	Restless-Legs-Syndrom
UntersuchungenErkrankungen der Nieren- und Harnwege:
Sehr häufig	Erhöhung der Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN)
Nicht bekannt	Urinverfärbung (meist eine leichte Rotfärbung, die sich bei längerem
	Stehenlassen dunkel färbt)

• Psychiatrische—NebenwirkungenDiese Ereignisse können insbesondere bei älteren Patienten oder bei Patienten mit entsprechender Anamnese auftreten.

Depressionen, die unter der Behandlung mit dopadura B auftreten, können bei Patienten mit Parkinson-Krankheit auch Teil des klinischen Krankheitsbildes sein (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde berichtet,—dass—Patienten,—die—Dopamin-Agonisten und andere—dopaminerge Substanzen einschließlich dopadura B, insbesondere in hohen Dosierungen, zur Behandlung der Parkinson Krankheit angewendet haben, Zeichen von Spielsucht/pathologischem Spielen, Libidosteigerung und Hypersexualität zeigten, die allgemein bei Dosisreduktion oder mit Beendigung der Behandlung zurückgingen.

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich dopadura B, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems: Im fortgeschrittenen Stadium der Behandlung können Dyskinesien (z. B. choreiform oder athetotisch) auftreten. Dies kann in der Regel durch eine Dosisreduktion vermieden oder tolerierbar werden. Bei Langzeitbehandlung können Schwankungen im therapeutischen Ansprechen auftreten.

Diese umfassen „Freezing-Episoden”, „End-of-Dose”- und „ON-OFF”-Phänomene. Diese können gewöhnlich durch Dosisanpassung und durch häufigere Gabe kleiner Dosen behoben oder erträglich gemacht werden. Ein Versuch, die Dosis von Levodopa zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung wieder anzuheben, kann dann stufenweise unternommen werden. dopadura B ist mit Somnolenz und sehr selten mit übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken verbunden.

Gefäßerkrankungen: Hypotone orthostatische Kreislaufregulationsstörungen können in der Regel durch Dosisreduktion von dopadura B beherrscht werden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Die hauptsächlich in den frühen Stadien der Behandlung auftretenden Magen-Darm-Störungen können durch Einnahme von dopadura B mit etwas Nahrung oder Flüssigkeit oder durch langsame Dosissteigerung weitgehend beherrscht werden.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Restless-Legs-Syndrom: Die Entwicklung einer Augmentation (Zeitverschiebung der Symptome vom Abend/der Nacht in den frühen Nachmittag und Abend vor der Einnahme der nächsten Abenddosis). ist die häufigste Nebenwirkung der dopaminergen Langzeitbehandlung.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Uberdosierung:

Die Symptome und Anzeichen einer Uberdosierung entsprechen qualitativ den Nebenwirkungen von dopadura B in therapeutischer Dosierung. sie können jedoch stärker ausgeprägt sein. Eine Uberdosierung kann somit zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (z.B. kardialen Arrhythmien). psychiatrischen Störungen (z.B. Verwirrtheit und Schlaflosigkeit). gastrointestinalen Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit und Erbrechen) und unwillkürlichen Bewegungen führen (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung einer Uberdosierung:

Die Vitalparameter des Patienten sind zu beobachten und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen. Insbesondere können kann die symptomatische Behandlung von kardiovaskulären Nebenwirkungen die Anwendung von(z. B. mit Antiarrhythmika) und zentralnervösen Nebenwirkungen die Gabe von (z. B. mit Atemstimulanzien oder Neuroleptika) erforderlich machensein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel ATC-Code: N04BA11. Levodopa in Kombination mit Benserazid

Levodopa ist eine Aminosäure. die in Kombination mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Benserazid der Substitution eines zentralnervösen Dopaminmangels dient.

Da wenigstens 95 % des oral verabreichten Levodopa bereits in extrazerebralen Organen (Darm. Leber. Niere. Herz. Magen) decarboxyliert werden. gelangen bei einer LevodopaMonotherapie nur geringe Mengen in das Zentralnervensystem. Durch das extrazerebral gebildete Dopamin und die aus ihm entstehenden adrenergen Substanzen sind zahlreiche Nebenwirkungen gastrointestinaler und kardiovaskulärer Art der Monotherapie mit Levodopa bedingt.

Der Decarboxylasehemmer Benserazid tritt in der vorliegenden Dosierung nicht in nennenswertem Umfang in das Gehirn über (weniger als 6 % der Plasmakonzentration). Durch die gleichzeitige Gabe von Benserazid wird die Decarboxylierung von Levodopa in der Peripherie. vor allem in der Darmschleimhaut. nahezu vollständig verhindert. Dadurch kann die Dosis Levodopa. die zur Erreichung vergleichbarer klinischer Effekte notwendig ist. auf ca. 20 % der bei der Monotherapie notwendigen Dosis gesenkt werden. Die gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen von peripher gebildetem Dopamin werden dadurch weitgehend vermieden.

Der Benserazid-Anteil in der Kombination führt infolge der Decarboxylasehemmung zu einer Erhöhung der Prolaktin-Konzentration.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Levodopa wird hauptsächlich im oberen Abschnitt des Dünndarmes resorbiert, unabhängig von der Region. Die maximale Plasmakonzentration (W) von Levodopa wird etwa 1 Stunde nach der Einnahme einer Standardform von dopadura B erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa und das Ausmaß der Resorption von Levodopa (AUC) steigt dosisproportional im Bereich von 50 bis 200 mg Levodopa.

Nahrungsaufnahme reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Levodopa. Die maximale Plasmakonzentration von Levodopa ist um 30 % niedriger und wird erst nach der 2- oder 3-fachen Zeit erreicht, wenn dopadura B zusammen mit einer Standardmahlzeit eingenommen wird. Das Ausmaß der Resorption des Wirkstoffs wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um 15 % reduziert. Ferner beeinflussen Änderungen in der Entleerungszeit des Magens die Resorption von Levodopa.

Verteilung:

Levodopa überwindet die Blut-Hirnschranke durch einen sättigbaren Transportmechanismus. Es wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Sein Verteilungsvolumen beträgt 57 Liter. Die AUC von Levodopa in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 12 % von derjenigen im Plasma.

Im Gegensatz zu Levodopa überwindet Benserazid in therapeutischen Dosen nicht die BlutHirnschranke. Die Benserazid-Konzentrationen sind in den Nieren, in der Lunge, im Dünndarm und in der Leber am höchsten. Benserazid passiert die Plazenta.

Biotransformation:

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung, O-Methylierung, Transaminierung und Oxidation metabolisiert. Die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist der Hauptweg der Levodopa-Metabolisierung. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Die Methoxylierung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) stellt einen zweiten Metabolisierungsweg dar. Die Eliminationshalbwertszeit von 3-O-Methyldopa beträgt 15 Stunden. Daher akkumuliert dieser Metabolit bei Patienten, die therapeutische Dosen von dopadura B erhalten.

Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Benserazid verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Aminosäuren (Levodopa, 3-O-Methyldopa) und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Phenylcarbonsäuren (Homovanillinsäure, Dihydroxyphenylessigsäure).

Benserazid wird in der Darmwand und in der Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert. Dieser Metabolit ist ein wirkungsvoller Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase.

Elimination:

Bei peripherer Hemmung der Levodopa-Decarboxylase beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa etwa 1,5 Stunden. Bei älteren Parkinson-Patienten (Alter 65-78 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeitum ca. 25 % verlängert. Die Clearance von Levodopa beträgt 430 ml/min.

Benserazid wird fast vollständig in Form von Metaboliten eliminiert. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere (64 %) und zu einem geringeren Anteil über die Faeces (24 %) ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit:

Die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa bei gleichzeitiger Gabe von Benserazid zur Hemmung der peripheren Decarboxylase beträgt im Mittel 98 % (Bereich: 74-112 %).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten verursachte die orale Gabe von Levodopa plus Benserazid dosisabhängig ausgeprägte Skelettveränderungen, die ihren Ausgangspunkt von den noch nicht geschlossenen Epiphysenfugen nahmen. Knochenveränderungen traten nur im wachsenden Organismus auf und wurden durch Benserazid verursacht. Bei Hunden wurden dosisabhängig ein Anstieg der Leberenzyme sowie eine-Leberverfettung, eine-Verlängerung der Thromboplastinzeit sowie eine-Verminderung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark nach hohen Dosen beobachtet.

Genotoxizität

Im Ames-Test konnte für Levodopa und Benserazid keine mutagene Wirkung beobachtet werden. Weitere Befunde liegen nicht vor.

Karzinogenes Potenzial:

Studien zur Karzinogenität liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Mit Levodopa/Benserazid wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Studien zur Reproduktionstoxizität von Levodopa/Benserazid zeigten bei Mäusen (400 mg/kg), Ratten (600 mg/kg) und Kaninchen (120 mg/kg; 150 mg/kg) keine teratogene Wirkung oder Beeinflussung der Skelettentwicklung. Dosierungen im maternaltoxischen Bereich verursachten bei Kaninchen eine Erhöhung der Embryoletalität und bei Ratten eine Gewichtsabnahme beim Fötus.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.); Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat; mikrokristalline Cellulose; Povidon 25; Maisstärke; Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.); Ethylcellulose; Eisen(II,III)-oxid (E 172); hochdisperses Siliciumdioxid; Docusat-Natrium; Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflasche mit Verschluss und Trocknungsmittel.

Packung mit 20, 50, 100 und 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

Telefon: (06151) 95 12-0 Telefax: (06151) 95 12-471

E-Mail: info@mylan-dura.de www.mylan-dura.de

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

60662.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10. Juli 2008

10.    STAND DER INFORMATION

März-Februar 2 0143

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig