Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

F achinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Dorzolamid AbZ comp. 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 20 mg Dorzolamid als Dorzolamidhydrochlorid und 5 mg Timolol als Timololmaleat. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 0,075 mg Benzalkoniumchlorid/ml Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Augentropfen

Klare, farblose, visköse Lösung ohne sichtbare Teilchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen Dorzolamid AbZ comp. in (den Bindehautsack) jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge angewendet, sollte Dorzolamid AbZ comp. und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Dorzolamid/Timolol wurde bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.

Die Sicherheit von Dorzolamid/Timolol wurde bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren nicht nachgewiesen. In Abschnitt 5.1 sind die zurzeit verfügbaren Daten für Kinder zwischen 2 und < 6 Jahren aufgeführt, aber hieraus ist keine Empfehlung für die Anwendung abzuleiten.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor der Anwendung zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Hinweise für die Handhabung

1.    Vergewissern Sie sich vor der ersten Anwendung des Arzneimittels, dass der Sicherheitsstreifen an der Vorderseite der Flasche unversehrt ist.

2.    Zum Öffnen der Flasche schrauben Sie die Verschlusskappe auf.

3.    Beugen Sie den Kopf nach hinten und ziehen Sie das Unterlid leicht herab, damit sich zwischen Ihrem Augenlid und Ihrem Auge eine Tasche bildet.

4.    Kippen Sie die Flasche und drücken Sie leicht auf die Seiten der Flasche, bis ein einzelner Tropfen in das Auge gelangt, wie von Ihrem Arzt verordnet. Berühren Sie mit der Tropferspitze nicht Ihr Auge oder Augenlid.

5.    Falls von Ihrem Arzt verordnet, wiederholen Sie die Schritte 3 und 4 am anderen Auge.

6.    Schrauben Sie die Verschlusskappe wieder fest auf die Flasche.

7.    Die speziell entwickelte Tropferspitze gibt einen einzelnen Tropfen ab. Vergrößern Sie deshalb bitte nicht die Öffnung der Tropferspitze.

Durch Verschluss des Tränengangs oder zweiminütiges Schließen der Augen wird die systemische Aufnahme verringert. Dies kann zu verminderten systemischen Nebenwirkungen und erhöhter lokaler Aktivität führen.

4.3    Gegenanzeigen

Dorzolamid AbZ comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit

•    Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    reaktiver Atemwegserkrankung, einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

•    Sinusbradykardie, Sick-Sinus Syndrom, Herzblock, nicht durch Herzschrittmacher kontrolliertem AV-Block II. oder III. Grades, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock

•    schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel werden die Wirkstoffe systemisch aufgenommen. Aufgrund der beta-adrenergen Komponente Timolol können bei topischer Anwendung dieselben kardiovaskulären, pulmonalen und anderen Nebenwirkungen auftreten wie unter systemischen Beta-Adrenozeptor-Antagonisten auftreten, einschließlich Verschlechterung einer Prinzmetal-Angina, Verschlechterung von schweren peripheren und zentralen Durchblutungsstörungen sowie Hypotonie. Die Häufigkeit systemischer UAW nach Anwendung topischer Ophthalmika ist geringer als bei der systemischen Anwendung. Zur Verringerung der systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Kardiologische Erkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) sowie Hypotonie sollte die Behandlung mit Betablockern kritisch geprüft und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten hinsichtlich einer Verschlechterung ihrer Erkrankung und Nebenwirkungen überwacht werden.

Aufgrund ihres negativen Effekts auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit, sollten Betablocker mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block ersten Grades angewendet werden.

Aufgrund der Timololmaleat-Komponente sollte eine Herzinsuffizienz vor Beginn der Dorzolamid/Timolol-Behandlung angemessen überprüft werden. Patienten mit einer anamnestisch bekannten schweren Herzerkrankung sollte auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz geachtet und die Pulsfrequenz kontrolliert werden. Nach der Anwendung von Timololmaleat wurden über kardiale Reaktionen, einschließlich seltener Todesfälle durch Herzinsuffizienz, berichtet.

Vaskuläre Erkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schwere Formen der RaynaudKrankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Nach Anwendung von Timololmaleat wurde über respiratorische Reaktionen berichtet, bis hin zu Todesfällen bei Asthmatikern aufgrund von Bronchospasmus.

Wegen des Wirkstoffs Timolol sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht bei Patienten mit leichter/mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angewendet werden und nur, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko übersteigt.

Leberfunktionsstörung

Dorzolamid/Timolol wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Immunologie und Übere m pfindl ichkeit

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidogruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerer Reaktionen wie StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter Dorzolamid/Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid AbZ comp. erwogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis (Epinephrindosis) zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die zusätzliche Gabe folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

•    Dorzolamid und orale Carboanhydrasehemmer

•    topische Betarezeptorenblocker

Die Wirkung auf den intraokulären Druck oder die bekannten Wirkungen systemischer Betablockade können sich potenzieren, wenn Patienten, die bereits systemische Betablocker bekommen, Timolol bekommen. Das Ansprechen dieser Patienten sollte eng überwacht werden.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Hypoglykämie/Diabetes

Die Therapie mit Betablocker sollten mit Vorsicht bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie verschleiern können.

Die Therapie mit Betablockern kann außerdem die Anzeichen einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter Dorzolamid/Timolol beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid AbZ comp. einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Dorzolamid AbZ comp. bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendruck-senkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid/Timolol wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Hornhauterkrankungen

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit einer geringen Anzahl von Endothelzellen und/oder mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Topisches Dorzolamid sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Ophthalmische Betablocker können Augentrockenheit hervorrufen. Patienten mit Homhauterkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Aderhautabhebung

Nach fistulierenden Operationen wurde bei Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid), über Aderhautabhebung in Verbindung mit okulärer Hypotonie berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Die Anwendung von Dorzolamid AbZ comp. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmische Betablocker können systemische beta-adrenerge Wirkungen blockieren, z. B. von Adrenalin (Epinephrin). Der Anästhesist sollte darüber informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Verwendung von Kontaktlinsen

Dorzolamid AbZ comp. enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen.

Kinder und Jugendliche Siehe Abschnitt 5.1

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien mit Dorzolamid/Timolol oder Timolol durchgeführt.

In klinischen Studien wurde Dorzolamid/Timolol gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, einschließlich Acetylsalicylsäure, sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann jedoch zu einer Wirkungsverstärkung kommen, die zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie führt, wenn Beta-Blocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, Betarezeptorenblockern, Catecholamin-reduzierende Arzneimittel, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Betäubungsmitteln und Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern angewendet werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl Dorzolamid/Timolol allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dorzolamid/Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Timolol in der Schwangerschaft vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei unbedingter Notwendigkeit angewendet werden.

Zur Verringerung der systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzögerung bei Gabe oraler Betablocker. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt verabreicht wurden. Wenn Dorzolamid/Timolol bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme der Jungen beobachtet. Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Timolol-Dosen in Augentropfen ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden sind, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Zur Verringerung einer systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit Dorzolamid/Timolol erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit Dorzolamid/Timolol stimmten die beobachteten Nebenwirkungen mit den schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichteten Reaktionen überein. Wie andere topisch angewendete Ophthalmika auch, wird Timolol systemisch aufgenommen. Dies kann zu denselben Nebenwirkungen führen wie sie bei systemischen Beta-Blockern beobachtet werden. Die Häufigkeit systemischer UAW nach Anwendung topischer Ophthalmika ist geringer als die bei systemischer Anwendung. Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen schließen solche ophthalmischer Betablocker mit ein:

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z. B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Die nachfolgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid/Timolol oder einem seiner Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung beobachtet.

Auflistung der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sytemorgan- klasse (MedDRA)	Formulierung	Nebenwirkungen Häufigkeit
		Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems	Dorzolamid/Ti molol				Anzeichen und Symptome systemischer allergischer Reaktionen, einschließlich Angioödem, Urticaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus

	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung					Systemische allergische Reaktionen; einschließlich Angioödem, Urticaria, lokales und generalisiertes Exanthem, Pruritus, Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung					Hypoglykä mie
Psychiatrische Erkrankungen	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung			Depression*	Schlaflosigkeit*, Albträume*, Gedächtnisver lust
Erkrankungen des Nervensystems	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung		Kopf schmerzen*		Schwindel*, Parästhesien*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung		Kopf schmerzen*	Schwindel*, Synkope*	Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovasku-lärer Insult*, zerebrale Ischämie
Augenerkrank ungen	Dorzolamid/ Timolol	Brennen und Stechen	konjunkti-vale Injektion, Ver-schwom-mensehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen

	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung		Lidentzün dung*, Lidreizung*	Iridozyklitis*	Reizungen, z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung		subjektive und objektive Symptome von Reizerscheinungen an den Augen (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen, Rötung)*, Blepharitis*, Keratitis*, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*	Sehstörungen, einschließlich Refraktionsänderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)*	Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation, siehe Abschnitt 4.4)*	Verschwom mensehen, Hornhaut erosion
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung				Tinnitus*
Herzerkran kungen	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung			Bradykardie*	Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, AV-Block*, Herzstillstand*	Herzinsuffi zienz

Gefäßerkran kungen	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung				Hypotonie*, Claudicatio, RaynaudSyndrom*, kalte Hände und Füße*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dorzolamid/ Timolol		Sinusitis		Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis
	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung				Epistaxis*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung			Dyspnoe*	Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender broncho-spastischer Erkrankung)*, Husten*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Dorzolamid/ Timolol	Geschmacksi rritation
	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung		Übelkeit*		Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung			Übelkeit*, Dyspepsie*	Diarrhö, Mundtrockenheit*	Dysgeusie, Abdominal schmerzen, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes	Dorzolamid/ Timolol				Kontaktderma-titis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung				Exanthem*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung				Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*	Hautaus schlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung				systemischer Lupus erythematosus	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Dorzolamid/ Timolol			Urolithiasis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung				Peyronie Krankheit*	sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido
	Dorzolamid- hydrochlorid, Augentropfen, Lösung		Schwäche/ Müdigkeit*
	Timolol- maleat, Augentropfen, Lösung			Schwäche/ Müdigkeit*

* Diese Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung bei Dorzolamid/Timolol beobachtet. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Timolol vor.

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlorid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptorantagonisten ATC Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Dorzolamid/Timolol enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt Dorzolamid/Timolol den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dorzolamid/Timolol senkt den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnen-drucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt.

In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung von Dorzolamid/Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation oder einem Wechsel der Medikation abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmem ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für oral verabreichten Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben.

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA-II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady state") erreicht. Im „Steady state" waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt. Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen

von Dorzolamid/Timolol keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Hyetellose Mannitol (Ph. Eur.)

Natriumcitrat

Natriumhydroxid-Lösung (zur pH-Einstellung)

Benzalkoniumchlorid Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2    Jahre

Nach dem ersten Öffnen der Flasche sollte Dorzolamid AbZ comp. nicht länger als 28 Tage verwendet werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Dorzolamid AbZ comp. wird in weiße 5 ml-LDPE-Flaschen mit weißer LDPE-Tropferspitze abgefüllt und mit einer gelben HDPE-Verschlusskappe verschlossen und versiegelt.

1 x 5 ml (eine Flasche mit 5 ml)

3    x 5 ml (drei Flaschen mit je 5 ml)

6 x 5 ml (sechs Flaschen mit je 5 ml)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    ZULASSUNGSNUMMER

83843.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 6. Juni 2012

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig