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• 30.09.2013   Fachinformation (deutsch)
• 20.08.2013   Fachinformation (deutsch)

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1.3.1 Fachinformation GLAUTIM

1. Bezeichnung des Arzneimittels

GLAUTIM 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Zusammensetzung

Jeder ml enthält 22,26 mg Dorzolamidhydrochlorid entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,83 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile: Benzalkoniumchlorid 0,075 mg/ml

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Augentropfen

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung.

4.1 Anwendungsgebiete

Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen GLAUTIM Augentropfen¹ in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge verabreicht, sollten GLAUTIM Augentropfen und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihre Hände vor Anwendung zu waschen und eine Berührung der Trop­ferspitze des Behältnisses mit den Augen und der Umgebung der Augen zu vermeiden.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädi­gun­gen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermö­gens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.

Die Patienten sollten über die korrekte Handhabung der GLAUTIM Augentropfen Tropfflasche informiert werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten zwischen 2 und 6 Jahren, siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

GLAUTIM Augentropfen sind kontraindiziert bei Patienten mit

• reaktiver Atemwegserkrankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Sinusbradykardie, AV-Block II. oder III. Grades, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock

• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clea­rance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose

• Überempfindlichkeit gegen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die Wirksubstanzen und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timolol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Bestandteils Timolol können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen unerwünschten Reaktionen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ( z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Betablockern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirkstoffen zu erwägen ist. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen hin beobachtet werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit einer Erregungsleitungsstörung des Herzens (AV-Block, atrioventrikulärer Block) 1. Grades gegeben werden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder das Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte das Arzneimittel mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Leberfunktionsstörung

Dieses Arzneimittel wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge verabreichten Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidogruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Präparat abzusetzen.

Unter diesem Arzneimittelwurdenähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit diesem Arzneimittel erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalindosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die zusätzliche Gabe folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

• Dorzolamid und orale Carboanhydrase­hemmer

• Topische Betarezeptorenblocker

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timololmaleat-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypoglykämie verschleiern.

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Schild­drüsen­über­funktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter GLAUTIM Augentropfen beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da GLAUTIM Augentropfen einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von GLAUTIM Augentropfen bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Medikamenten zusätzliche therapeutische Maßnahmen. GLAUTIM Augentropfen wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Topisches Dorzolamid sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nach fistulierenden Operationen wurde bei Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen, über Aderhautabhebung in Verbindung mit okulärer Hypotonie berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

GLAUTIM Augentropfen enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid kann Irritationen am Auge hervorrufen.

Verwendung von Kontaktlinsen

Die Kontaktlinsen sollten vor der Anwendung der Tropfen herausgenommen und erst 15 Minuten nach Anwendung wieder eingesetzt werden. Benzalkoniumchlorid führt bei weichen Kontaktlinsen zu Verfärbung.

Pädiatrische Patienten

Siehe Abschnitt 5.1

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gezielte Studien hinsichtlich Wechselwirkungen wurden mit GLAUTIM Augentropfen nicht durchgeführt.

In klini­schen Studien wurden Dorzolamid/Timolol Augentropfen gleichzeitig mit den folgenden systemischen Medikamenten ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewandt: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann jedoch zu einer Wirkungsverstärkung und zur Auslösung einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Timololmaleat-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptoren­blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Narkotika und Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern verabreicht werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, Depressionen) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern [SSRIs]) und Timolol berichtet.

Obwohl GLAUTIM Augentropfen allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Timololmaleat-Augentropfen und Adrenalin berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach dem Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

GLAUTIM Augentropfen sollte während der Schwangerschaft nicht angewandt wer­den.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Kontrollierte epidemiologische Studien unter systemischer Anwendung von Betablockern zeigten keine teratogenen Effekte, aber einige pharmakologische Effekte wie Bradykardie wurden bei Föten oder Neugeborenen beobachtet. Wenn GLAUTIM Augentropfen bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Anwendung während der Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.

Timolol ist in der menschlichen Muttermilch nachweisbar.

Wenn eine Behandlung mit GLAUTIM Augentropfen erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Verschwommensehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden keine für Dorzolamid/Timolol Augentropfen spezifischen Nebenwirkungen beobachtet; die Neben­wirkungen beschränkten sich auf die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichteten Reaktionen.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid/Timolol Augentropfen behandelt. Ungefähr 2,4% aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol Augentropfen aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab, ungefähr 1,2% aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid/Timolol Augentropfen aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuten (wie z.B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 - < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 - < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 - < 1/1.000

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: systemischer Lupus erythematodes

Erkrankungen des Nervensystems:

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Kopfschmerzen*

Selten: Schwindel*, Parästhesien*

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig:Kopfschmerzen*

Gelegentlich:Schwindel*, Depressionen*

Selten:Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust, Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärer Insult*

Augenerkrankungen:

GLAUTIM AUGENTROPFEN

Sehr häufig: Brennen und Stechen

Häufig:konjunktivale Injektion, Verschwommensehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig:Lidentzündung*, Lidreizung*

Gelegentlich:Iridozyklitis*

Selten:Reizungen z. B. Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie* und Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig:subjektive und objektive Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis*, Keratitis*, herab­gesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*

Gelegentlich:Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen* (in einigen Fällen auf­grund des Absetzens einer Miotikatherapie)

Selten: Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten:Tinnitus*

Herzerkrankungen und Gefäßerkrankungen:

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich:Bradykardie*, Synkope*

Selten:Hypotonie*, Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, Herzinsuffizienz*, Herzblock*, Herzstill­stand*, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Syndrom*, kalte Hände und Füße*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

GLAUTIM Augentropfen:

Häufig:Sinusitis

Selten:Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Selten:Epistaxis*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich:Dyspnoe*

Selten:Bronchospasmus* (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bron­chospastischer Erkrankung), Husten*

Erkrankungen des Gastrointestinal-Trakts:

GLAUTIM Augentropfen

Sehr häufig: Geschmacksirritation

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen

Häufig: Übelkeit*,

Selten: Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich:Übelkeit*, Dyspepsie*

Selten: Diarrhö, Mundtrockenheit*

GLAUTIM Augentropfen

Selten:Kontaktdermatitis

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen

Selten:Exanthem*

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten:Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

GLAUTIM Augentropfen

Gelegentlich:Urolithiasis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten:Peyronie-Krankheit*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

GLAUTIM Augentropfen:

Selten:subjektive und objektive Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Schwäche/Müdigkeit*

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Schwäche/Müdigkeit*

* Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid/Timolol Augentropfen beobachtet.

Laborbefunde

Dorzolamid/Timolol Augentropfen wurden in klinischen Studien nicht mit klinisch relevanten Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht.

4.9 Überdosierung

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid/Timolol Augentropfen vor.

Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augen­tropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden objektiven und subjektiven Symptome bei Überdosierung von Dorzolamidhydrochlorid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptorantagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

GLAUTIM Augentropfen enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasser­produktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timolol ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Verabreichung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Appli­ka­tion senken GLAUTIM Augentropfen den Augeninnendruck, unabhängig da­von, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Haupt­risiko­faktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeld­verlusts. GLAUTIM Augentropfen senken den intraokulären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen zweimal täglich (verabreicht morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Pädiatrische Patienten

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid/Timolol Augentropfen in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Verabreichung von Dorzolamid/Timolol Augentropfen wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation oder einem Wechsel der Medikation abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer syste­mischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augen­innendrucksen­kung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für oral verabreichte Carboanhydrase­hemmer charakteristischen Elektrolytverschie­bungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blut­kreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydra­sehem­mung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörper­chen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs ver­bleiben.

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhy­drase II (CA II) zwar weniger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzol­amid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverän­dert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausge­schieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewa­schen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemi­schen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") er­reicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metabo­liten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blut­körperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nie­renfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkör­perchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unter­schiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten syste­mischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5%igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbin­dung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobach­tet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- oder Timololmaleat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro-und in-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von GLAUTIM Augentropfen keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Benzalkoniumchlorid, Hyetellose, Mannitol (E421), Natriumcitrat 2 H₂O (E331), Natriumhydroxid (E542; zur pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Entfällt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch der Flasche sollten GLAUTIM Augentropfen nicht länger als 28 Tage verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

nicht über 25 ° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

GLAUTIM Augentropfen ist eine klare, farblose bis annähernd farblose, leicht zähflüssige Lösung.

GLAUTIM Augentropfen ist in weißen Polyethylen Tropfflaschen verpackt.

Sie erhalten GLAUTIM Augentropfen in Originalpackungen mit:

1 x 5 ml (eine Tropfflasche mit 5 ml Augentropfen, N1)

3 x 5 ml (drei Tropfflaschen mit je 5 ml Augentropfen, N2)

6 x 5 ml (sechs Tropfflaschen mit je 5 ml Augentropfen,N3)

Möglicherweise befinden sich nicht alle Packungsgrößen im Handel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. iNHABER DER ZULASSUNG

Pharma Stulln GmbH

Werkstrasse 3

92551 Stulln

Tel.: 09435 3008-0

Fax: 09435 3008-99

8. Zulassungsnummer

79269.00.00

9. DATUMder ERTEILUNG DER zulassung/Verlängerung der Zulassung

01.08.2013

10. STAND DER INFORMATION

August 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig