^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 79170.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Dorzolamid dura plus 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Augentropfen enthält 20 mg Dorzolamid (als Dorzolamidhydrochlorid) und

5 mg Timolol (als Timololmaleat).

Sonstiger Bestandteil: 1 ml Augentropfen enthält 0,075 mg Benzalkoniumchlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Augentropfen

Klare, leicht visköse, farblose wässrige Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Dorzolamid dura plus ist indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung beträgt 2-mal täglich 1 Tropfen Dorzolamid dura plus in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Wird ein weiteres topisches Arzneimittel am Auge angewendet, sollten das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde noch nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren ist nicht nachgewiesen. (Informationen zur Sicherheit bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren bis unter 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, vor der Anwendung die Hände zu waschen und darauf zu achten, dass die Tropferspitze des Behältnisses nicht mit dem Auge oder der Umgebung des Auges in Berührung kommt.

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, darf die Öffnung der Tropferspitze nicht vergrößert werden.

Die Patienten sind auch darauf hinzuweisen, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch überall vorkommende Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Lösungen sein.

Die Patienten sind über die korrekte Handhabung von Dorzolamid dura plus Augentropfen zu informieren.

Hinweise für die Anwendung

FI 4.3 Gegenanzeigen

Dorzolamid dura plus ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen einen der beiden Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile

• reaktiver Atemwegserkrankung, einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Sinusbradykardie, AV-Block II. oder III. Grades, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock

• schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.

Die oben genannten Angaben beziehen sich auf die Wirkstoffe und sind nicht nur auf die Kombination beschränkt.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Der Wirkstoff Timolol ist ein Betablocker.

Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten, einschließlich Verschlechterung einer Prinzmetal-Angina, Verschlechterung von schweren peripheren und zentralen Durchblutungsstörungen und Hypotonie.

Wegen des Wirkstoffes Timolol sollte eine Herzinsuffizienz vor Therapiebeginn mit Dorzolamid dura plus angemessen behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Herzerkrankung in der Anamnese ist auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz zu achten und die Herzfrequenz zu kontrollieren.

Nach Anwendung von Timololmaleat wurde über respiratorische und kardiale Reaktionen berichtet, bis hin zu Todesfällen bei Asthmatikern aufgrund von Bronchospasmus und selten bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Leberfunktionsstörung

Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika kann dieses Arzneimittel systemisch aufgenommen werden. Der Wirkstoff Dorzolamid ist ein Sulfonamid. Daher können bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten.

Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Unter Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid dura plus erwogen werden.

Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere anaphylaktische Reaktion auf verschiedene Allergene bekannt ist, können unter Betablockergabe heftiger als normal auf die wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren. Diese Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adrenalin-Dosis zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Die zusätzliche Gabe folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen:

• Dorzolamid und orale Carboanhydrasehemmer

• topische Betarezeptorenblocker.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Betablockern sollte, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol-Augentropfen erforderlich wird, die Therapie schrittweise abgesetzt werden.

Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Hypoglykämie verschleiern.

Die Therapie mit Betablockern kann bestimmte Symptome einer Schilddrüsenüberfunktion verschleiern. Das abrupte Absetzen einer Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verstärken.

Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung

Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter der Therapie mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid dura plus einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Dorzolamid dura plus bestehen.

Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid/Timolol-Augentropfen wurden bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Während der Anwendung von Dorzolamid wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese berichtet. Topisches Dorzolamid sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nach fistulierenden Operationen wurde bei Anwendung von Arzneimitteln, die die Kammerwasserproduktion hemmen, über Aderhautabhebung in Verbindung mit okulärer Hypotonie berichtet.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat-Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dorzolamid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Dorzolamid als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Verwendung von Kontaktlinsen

Dorzolamid dura plus enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, dasIrritationen am Auge hervorrufen kann.

Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.

Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach Anwendung wieder einzusetzen.

Pädiatrische Patienten

Siehe Abschnitt 5.1.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gezielte Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Auftreten von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker, Diuretika, nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z.B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).

Es kann jedoch zu einer Wirkungsverstärkung und zur Auslösung einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Timololmaleat-Augentropfen zusammen mit oralen Calciumkanalblockern, Katecholaminspeicher-entleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptorenblockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Narkotika und Monoaminoxidase(MAO)-Hemmern angewendet werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z.B. verminderte Herzfrequenz, Depression) wurde während der gleichzeitigen Behandlung mit CYP2D6-Hemmstoffen (z.B. Chinidin, SSRI) und Timolol berichtet.

Der Bestandteil Dorzolamid in Dorzolamid dura plus ist ein Carboanhydrasehemmer, der, obwohl lokal appliziert, systemisch aufgenommen wird. In klinischen Studien traten keine Störungen des Säure-Basen-Haushalts unter Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen auf. Solche Störungen wurden jedoch bei Gabe von oralen Carboanhydrasehemmern berichtet und führten in einigen Fällen zu Wechselwirkungen (z.B. toxische Wirkung unter hochdosierter Therapie mit Salicylaten). Daher sollte die Möglichkeit solcher Wechselwirkungen bei Patienten, die Dorzolamid dura plus erhalten, berücksichtigt werden.

Obwohl Dorzolamid dura plus allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Timololmaleat-Augentropfen und Adrenalin berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können eine Blutdruckerhöhung, wie sie nach Absetzen von Clonidin als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dorzolamid dura plus darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Timolol

Kontrollierte epidemiologische Studien unter systemischer Anwendung von Betablockern zeigten keine teratogenen Effekte, aber einige pharmakologische Effekte wie Bradykardie wurden bei Föten oder Neugeborenen beobachtet.

Wenn Dorzolamid dura plus bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übertritt. Bei säugenden Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde bei der Nachkommenschaft eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet. Timolol ist in der Muttermilch nachweisbar.

Dorzolamid dura plus darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie verschwommen sehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden keine für die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol spezifischen Nebenwirkungen beobachtet. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichteten Reaktionen. Generell waren die häufigen Nebenwirkungen nur leicht ausgeprägt und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol behandelt. Ungefähr 2,4% aller Patienten brachen die Behandlung mit der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab. Ungefähr 1,2% aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z.B. Lidentzündung und Konjunktivitis).

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol oder einem ihrer Bestandteile entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig: (≥1/10), häufig: (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich: (≥1/1.000 bis <1/100), selten: (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach abschätzbar).

Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Kopfschmerzen*.

Selten: Schwindel*, Parästhesien*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig: Kopfschmerzen*.

Gelegentlich: Schwindel*, Depression*.

Selten: Schlaflosigkeit*, Alpträume*, Gedächtnisverlust, Parästhesien*, Verstärkung der objektiven und subjektiven Symptome einer Myasthenia gravis, Verminderung der Libido*, zerebrovaskulärer Insult*.

Augenerkrankungen

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Sehr häufig: Brennen und Stechen.

Häufig: konjunktivale Injektion, Verschwommensehen, Hornhauterosion, Jucken der Augen, Tränen.

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Lidentzündung*, Lidreizung*.

Gelegentlich: Iridozyklitis*.

Selten: Reizungen einschließlich Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Häufig: subjektive und objektive Symptome von Reizerscheinungen an den Augen einschließlich Blepharitis*, Keratitis*, herabgesetzte Hornhautsensibilität und trockene Augen*.

Gelegentlich: Sehstörungen einschließlich Refraktionsänderungen (in einigen Fällen aufgrund des Absetzens einer Miotikatherapie)*.

Selten: Ptosis, Diplopie, Aderhautabhebung (nach fistulierender Operation)*.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Tinnitus*.

Herz- und Gefäßerkrankungen

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Bradykardie*, Synkope*.

Selten: Hypotonie*, Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödem*, Arrhythmie*, kongestive Herzinsuffizienz*, Herzblock*, Herzstillstand*, zerebrale Ischämie, Claudicatio, Raynaud-Phänomen*, kalte Hände und Füße*.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Häufig: Sinusitis.

Selten: Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis.

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Selten: Epistaxis*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Dyspnoe*.

Selten: Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit bereits bestehender bronchospastischer Erkrankung)*, Husten*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Sehr häufig: Geschmacksstörungen.

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Übelkeit*.

Selten: Reizung im Rachenbereich, Mundtrockenheit*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Übelkeit*, Dyspepsie*.

Selten: Diarrhö, Mundtrockenheit*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Selten: Kontaktdermatitis.

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Selten: Exanthem*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Alopezie*, psoriasiformes Exanthem oder Verschlechterung einer Psoriasis*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Gelegentlich: Urolithiasis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Timololmaleat-Augentropfen:

Selten: Peyronie-Krankheit*.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol:

Selten: subjektive und objektive Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Anaphylaxie, selten Bronchospasmus.

Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen:

Häufig: Asthenie/Fatigue*.

Timololmaleat-Augentropfen:

Gelegentlich: Asthenie/Fatigue*

*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol beobachtet.

Laborbefunde

Die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde in klinischen Studien nicht mit klinisch relevanten Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht.

FO 4.9 Überdosierung

Für Menschen liegen keine Daten bezüglich Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol vor.

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierung von Timololmaleat-Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden Zeichen und Symptome bei Überdosierung von Dorzolamid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Einnahme wurde über Somnolenz berichtet, nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dysphagie.

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Timolol nicht rasch dialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkungsmechanismus

Dorzolamid / Timolol Augentropfen enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit einer nachfolgenden Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nichtselektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht genau bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer Verminderung der Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch auch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks verglichen mit der Anwendung nur eines Bestandteils.

Nach topischer Applikation senkt Dorzolamid / Timolol Augentropfen den erhöhten Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts.

Dorzolamid / Timolol Augentropfen senkt den intraokularen Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen:

Erwachsene Patienten

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich (angewendet morgens und beim Zubettgehen) mit der Wirkung von 0,5%-igem Timolol und 2,0%-igem Dorzolamid, allein oder zusammen gegeben, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die eine Kombinationstherapie in den Studien angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Monotherapie mit 2,0%-igem Dorzolamid 3-mal täglich oder 0,5%-igem Timolol 2-mal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid 2-mal täglich und Timolol 2-mal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol 2-mal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.

Pädiatrische Population

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%-igen Dorzolamidhydrochlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren, und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, die fixe Kombination von Dorzolamid und Timolol in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die 2-mal tägliche Verabreichung der fixen Kombination von Dorzolamid und Timolol wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abgeschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder aus anderen Gründen abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dorzolamidhydrochlorid

Im Gegensatz zu oral verabreichten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine direkte Wirkungsentfaltung am Auge bei einer wesentlich niedrigeren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung.

In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushalts oder die für oral angewendeten Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.

Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Kreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirksubstanz- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen gemessen.

Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen der freien Wirksubstanz verbleiben. Die Muttersubstanz bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die CA-II zwar weniger stark als die Muttersubstanz, zusätzlich aber noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er sich in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasma-Proteinbindung (ca. 33%) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Verabreichung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. 4 Monaten.

Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht (Steady State) erreicht. Im Steady Statewaren weder freie Wirksubstanz noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Timololmaleat

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel bei 6 Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach 2-mal täglicher Gabe von 0,5%-igen Timololmaleat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.

Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch nach topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid- und Timololmaleat-Augentropfen bzw. nach gleichzeitiger Gabe von Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo-Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potential. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid / Timolol Augentropfen keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Hyetellose

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid-Lösung zur pH-Einstellung

Benzalkoniumchlorid

Wasser für Injektionszwecke.

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffen.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch: 28 Tage

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße opake MDPE-Augentropfenflasche mit versiegelter LDPE-Tropferspitze und HDPE-Schraubdeckel mit Originalverschluss in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen:

1 x 5 ml Flasche

3 x 5 ml Flasche

6 x 5 ml Flasche.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Pharmathen S.A.

6, Dervenakion Str.

15351 Pallini, Attiki

Griechenland

F5 8. Zulassungsnummer

79170.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

(siehe Unterschrift)

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig