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Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma 20 Mg/Ml + 5 Mg/Ml Augentropfen


2222- 2 -


FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 87025.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


FACHINFORMATION


FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen


FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jeder ml enthält 22,3 mg Dorzolamidhydrochlorid entsprechend 20 mg Dorzolamid und 6,84 mg Timololmaleat entsprechend 5 mg Timolol.


Sonstige Bestandteile: Benzalkoniumchlorid-Lösung 0,150 mg/ml


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. DARREICHUNGSFORM


Augentropfen.

Klare, farblose bis annähernd farblose, leicht visköse Lösung mit einem pH-Wert zwischen 5,3 – 5,7 und einer Osmolalität zwischen 260 – 300 mOsm/kg.


FG 4. KLINISCHE ANGABEN


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Indiziert zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn die Monotherapie mit einem topischen Betablocker nicht ausreicht.


FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Die Dosierung beträgt zweimal täglich einen Tropfen in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.


Wird ein weiteres Arzneimittel am Auge angewendet, sollten Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma und das andere Arzneimittel in einem Abstand von mindestens 10 Minuten appliziert werden.


Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vor der Anwendung ihre Hände zu waschen und eine Berührung der Tropferspitze des Behältnisses mit dem Auge oder der Umgebung des Auges zu vermeiden.


Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch weitverbreitete Bakterien kontaminiert werden können, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein daraus resultierender Verlust des Sehvermögens können die Folge der Anwendung kontaminierter Augentropfen sein.


Die systemische Resorption wird reduziert, wenn eine nasolakrimale Okklusion durchgeführt wird oder die Augenlider für 2 Minuten geschlossen werden. Dies kann zu einer Reduktion von systemischen Nebenwirkungen und zu einer Verstärkung der lokalen Wirkung beitragen.


Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Die Sicherheit bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

(Informationen zur Sicherheit bei Kindern im Alter von 2 bis < 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).


FI 4.3 Gegenanzeigen


Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma ist kontraindiziert bei Patienten mit


Die oben gemachten Angaben beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe und sind nicht auf die Kombination beschränkt.




FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Wie andere lokal am Auge angewendete Wirkstoffe wird Timololmaleat systemisch resorbiert. Aufgrund des beta-adrenergen Bestandteils, Timololmaleat, können dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Betablockern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.


Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie soll die Therapie mit Betablockern kritisch beurteilt und eine Therapie mit anderen Wirkstoffen in Erwägung gezogen werden. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sind auf Anzeichen einer Verschlechterung dieser Erkrankungen und auf Nebenwirkungen zu beobachten.

Aufgrund des negativen Effekts auf die Überleitungszeit dürfen Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit AV-Block 1. Grades angewendet werden.


Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörungen/–erkrankungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syndroms) sind mit Vorsicht zu behandeln.


Atemwegserkrankungen

Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung einiger Betablocker Augentropfen über respiratorische Reaktionen einschließlich Tod infolge von Bronchospasmus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mäßiger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) soll Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.


Leberfunktionsstörung

Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht geprüft und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.


Immunologie und Überempfindlichkeit

Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel kann dieses Arzneimittel systemisch resorbiert werden.

Dorzolamid besitzt eine Sulfonamidgruppe, die auch bei Sulfonamiden vorkommt. Daher können bei topischer Anwendung die gleichen Arten an Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sulfonamiden auftreten, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimittel abzusetzen.


Unter der Therapie mit Dorzolamid Timolol Augentropfen wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge beobachtet wie unter der Therapie mit Dorzolamidhydrochlorid Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen ist ein Abbruch der Therapie mit Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma in Erwägung zu ziehen.


Während der Anwendung von Betablockern können Patienten mit Atopie oder einer schweren anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Anamnese stärker auf wiederholte zufällige, diagnostische oder therapeutische Exposition gegenüber solchen Allergenen reagieren und auf die üblichen Dosen von Adrenalin zur Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen nicht ansprechen.


Begleittherapie

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können potenziert werden, wenn Timololmaleat zusätzlich zu einem systemischen Betablocker angewendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist engmaschig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Die Anwendung von Dorzolamid und oralen Carboanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.


Absetzen der Therapie

Wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Timolol Augentropfen erforderlich ist, muss die Therapie, wie bei systemischen Betablockern, schrittweise abgesetzt werden.


Zusätzliche Wirkungen einer Betablockade


Hypoglykämie/Diabetes

Betablocker sind mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die zu spontanen Hypoglykämien neigen oder bei Patienten mit labilem Diabetes, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.


Betablocker können auch die Anzeichen einer Schild­drüsen­über­funktion maskieren. Das abrupte Absetzen der Betablockertherapie kann zu einer Verschlimmerung der Symptome führen.


Erkrankungen der Hornhaut

Betablocker Augentropfen können Trockenheit der Augen verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollten mit Vorsicht behandelt werden.


Anästhesien bei Operationen

Ophthalmologische Zubereitungen, die Betablocker enthalten, können die Wirkungen von systemischen Beta-Agonisten z. B. von Adrenalin blockieren. Der Anästhesist ist zu informieren, wenn der Patient Timololmaleat erhält.


Die Therapie mit Betablockern kann die Symptome einer Myasthenia gravis verschlimmern.


Zusätzliche Wirkungen einer Carboanhydrasehemmung


Die Therapie mit oralen Carboanhydrasehemmern wurde mit einer Urolithiasis als Folge von Störungen des Säure-Basen-Haushaltes, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen, in Zusammenhang gebracht. Obwohl keine Störungen des Säure-Basen-Haushaltes unter Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma beobachtet wurden, wurde selten über Urolithiasis berichtet. Da Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma einen topischen Carboanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis während der Anwendung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma bestehen.


Sonstiges

Die Therapie von Patienten mit akutem Winkelblockglaukom erfordert außer augeninnendrucksenkenden Arzneimitteln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma wurde bei Patienten mit akutem Winkelblockglaukom nicht geprüft.

Bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Hornhautdefekten und/oder intraokularer Operation in der Anamnese wurde über Hornhautödem und irreversible Hornhautdekompensation während der Anwendung von Dorzolamid berichtet.

Patienten mit einer dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma solchen Patienten verschrieben wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.


Nach Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kammerwasserproduktion hemmen (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurde nach fistulierenden Operationen über Aderhautabhebung berichtet.


Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukom-Arzneimittel wurde bei einigen Patienten über ein vermindertes Ansprechen auf Timololmaleat Augentropfen nach längerer Therapie berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Veränderungen des mittleren Augeninnendrucks beobachtet.


Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


Anwendung von Kontaktlinsen

Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma enthält das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid, das Irritationen am Auge hervorrufen kann. Kontaktlinsen sind vor der Anwendung zu entfernen und frühestens 15 Minuten nach der Anwendung wieder einzusetzen. Benzalkoniumchlorid kann zur Verfärbung weicher Kontaktlinsen führen.


Kinder und Jugendliche

Siehe Abschnitt 5.1.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Gezielte Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden mit Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma gleichzeitig mit den folgenden systemischen Arzneimitteln ohne Anzeichen von Wechselwirkungen angewendet: ACE-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Diuretika, nicht steroidale Antiphlogistika einschließlich Acetylsalicylsäure sowie Hormone (z. B. Östrogen, Insulin, Thyroxin).


Es kann zu einer Wirkungsverstärkung und damit zu einer Hypotonie und/oder einer deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Arzneimitteln oder Betarezeptorenblockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglykosiden, Parasympathomimetika, Narkotika, Guanethidin, Narkotika und Monoaminooxidase(MAO)-Hemmern angewendet werden.

Verstärkte systemische Betablockade (z. B. erniedrigte Herzfrequenz, Depressionen) wurde bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Obwohl Dorzolamid Timolol Augentropfen allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillengröße hat, wurde gelegentlich über eine Mydriasis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker Augentropfen und Adrenalin (Epinephrin) berichtet.

Betablocker können die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Orale Betablocker können die Rebound Hypertension, die nach dem Absetzen von Clonidin auftreten kann, verschlimmern.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Anwendung während der Schwangerschaft

Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.


Dorzolamid

Ausreichende klinische Daten bei exponierten Schwangeren sind nicht verfügbar. Bei Kaninchen führte Dorzolamid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).


Timolol

Es gibt keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Timololmaleat bei schwangeren Frauen. Timololmaleat darf während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt erforderlich. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, jedoch ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker oral gegeben wurden. Außerdem wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn die Betablocker bis zur Geburt angewendet wurden.

Wenn Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma bis zur Geburt angewendet wird, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.


Anwendung während der Stillzeit

Dorzolamid

Es ist nicht bekannt, ob Dorzolamid in die Muttermilch übergeht. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dorzolamid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme beobachtet.


Timolol

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Jedoch ist es bei therapeutischen Dosen von Timololmaleat Augentropfen unwahrscheinlich, dass ausreichende Mengen in der Muttermilch vorliegen, um beim Säugling klinische Symptome einer Betablockade hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Wenn eine Behandlung mit Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.




FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie verschwommenes Sehen können bei einigen Patienten die Fahrtüchtigkeit und/oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


In klinischen Studien waren die unter Dorzolamid Timolol Augentropfen beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit denen, die schon vorher unter Dorzolamidhydrochlorid und/oder Timololmaleat berichtetet worden waren.


Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit Dorzolamid Timolol Augentropfen behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Behandlung mit Dorzolamid Timolol Augentropfen aufgrund lokaler Nebenwirkungen am Auge ab, ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Behandlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Überempfindlichkeit hindeuteten (wie z B. Lidentzündung und Konjunktivitis).


Wie andere lokal am Auge angewendete Arzneimittel wird Timololmaleat systemisch aufgenommen. Dies kann ähnlichen Nebenwirkungen verursachen, wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet werden. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als nach systemischer Anwendung.


Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Dorzolamid Timolol Augentropfen oder einem seiner Wirkstoffe entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

[Sehr häufig: (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).]

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt**

Erkrankungen des Immunsystems






Dorzol­amid

Timolol Augen-tropfen


Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, anaphylaktische Reaktion

Timolol­maleat Augen­tropfen


Anzeichen und Symptome von systemischen allergischen Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokale und generalisierte Ausschläge, anaphylaktische Reaktion

Pruritus

Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen






Timolol­maleat Augen­tropfen



Hypo­glykämie

Psychiatrische Erkrankungen






Timolol­maleat Augen­tropfen

Depression*

Schlaflosigkeit*, Albträume*, Gedächtnis­verlust*

Erkrankungen des Nerven­systems






Dorzol­amid-hydro-chlorid Augen­tropfen

Kopf­schmerzen*

Schwindel*, Parästhesie*

Timolol­maleat Augen­tropfen

Kopf­schmerzen*

Schwindel*, Synkope*

Parästhesie*, Verstärkung der Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, verminderte Libido*, Schlaganfall*, zerebrale Ischämie

Augen­erkrankungen






Dorzol­amid Timolol Augen­tropfen

Brennen und Stechen

kon-junktivale Infektion, verschwom-menes Sehen, Hornhaut­erosion, Jucken der Augen, Tränen




Dorzol­amid-hydro­chlorid Augen­tropfen

Lident­zündung*, Lidreizung*

Iridozyklitis*

Reizungen einschließlich Rötung*, Schmerzen*, Krustenbildung an den Augenlidern*, transitorische Myopie (die sich nach Absetzen der Therapie zurückbildete), Hornhautödem*, okuläre Hypotonie*, Aderhaut­abhebung (nach fistulierender Operation)*

Timolol­maleat Augen­tropfen

Anzeichen und Symptome von Augen-reizungen ein-schließlich Blepharitis*, Keratitis*, verminderte Hornhaut­sensibilität, trockene Augen*

Sehstörungen einschließ-lich Refraktions­änderungen (in einigen Fällen auf­grund des Absetzens einer Miotika­therapie)*

Ptosis, Diplopie, Aderhaut­abhebung (nach fistulierender Operation)*
(siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß-nahmen für die Anwendung Abschnitt 4.4)

Jucken, Tränen, Rötung, ver-schwom-menes Sehen, Hornhaut­erosion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths






Timolol­maleat Augen­tropfen


Tinnitus*

Herz­erkrankungen






Timolol­maleat Augen­tropfen

Bradykardie*

Schmerzen im Brustbereich*, Palpitationen*, Ödeme, Arrhythmie*, dekompensierte Herzinsuffizienz*, Herzstill­stand*, Herzblock

AV-Block, Herzin­suffizienz

Gefäß­erkrankungen






Timolol­maleat Augen­tropfen


Hypotonie*, Claudicatio, Raynaud-Phänomen*, kalte Hände und Füße*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums






Dorzol­amid

Timolol Augen­tropfen

Sinusitis

Kurzatmigkeit, respiratorische Insuffizienz, Rhinitis, selten Bronchospasmus

Dorzol­amid- hydro­chlorid Augen­tropfen


Epistaxis*

Timolol­maleat Augen­tropfen

Dyspnoe*

Bronchospasmus (vorwiegend bei Patienten mit vorbestehender broncho-spastischer Erkrankung)*,

respiratorische Insuffizienz, Husten*

Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts






Dorzol­amid

Timolol Augen­tropfen

Ge­schmacks­störungen




Dorzol­amid- hydro­chlorid Augen­tropfen

Übelkeit*

Reizung im Hals, Mundtrockenheit*

Timolol­maleat Augen­tropfen

Übelkeit*, Dyspepsie*

Diarrhoe, Mundtrockenheit*

Ge­schmacks­störungen, Bauch­schmerzen, Erbrechen

Erkankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes






Dorzol­amid Timolol Augen­tropfen


Kontaktdermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Dorzol­amid-hydro­chlorid Augen­tropfen


Ausschlag*

Timolol­maleat Augen­tropfen


Alopezie*, psoriasiformer Ausschlag oder Verschlimmerung einer Psoriasis*

Hautaus­schlag

Skelett­muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen­erkrankungen






Timolol­maleat Augen­tropfen


systemischer Lupus erythematodes

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege






Dorzol­amid Timolol Augen­tropfen

Urolithiasis

Erkrankungen der Geschlechts­organe und der Brustdrüse






Timolol­maleat Augen­tropfen


Peyronie Krankheit*, verminderte Libido

sexuelle Dys­funktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verab­reichungsort






Dorzol­amid- hydro-chloridAugen­tropfen

Schwäche/ Müdigkeit*



Timolol­maleat Augen­tropfen

Schwäche/ Müdigkeit*

*Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung auch unter Dorzolamid Timolol Augentropfen beobachtet

**Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter ophthalmischen Betablockern gesehen und können möglicherweise auch unter Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma auftreten

FO 4.9 Überdosierung


Für Menschen liegen keine Daten hinsichtlich einer Überdosierung nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma vor.


Symptome

Es gibt Berichte über versehentliche Überdosierungen von Timololmaleat Augentropfen, die zu ähnlichen systemischen Wirkungen, wie sie bei systemischen Betarezeptorenblockern gesehen wurden, führten, wie z. B. Schwindel, Kopfschmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Die am häufigsten zu erwartenden Anzeichen und Symptome bei Überdosierungen von Dorzolamid sind Elektrolytverschiebungen, Entwicklung einer Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich einer Überdosierung beim Menschen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dorzolamidhydrochlorid vor. Nach oraler Aufnahme wurde über Somnolenz berichtet. Nach topischer Anwendung wurde über Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, ungewöhnliche Träume und Dysphagie berichtet.


Behandlung

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Serum-Elektrolytspiegel (insbesondere Kalium) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.




FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Glaukommittel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Timolol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51


Wirkungsmechanismus

Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma enthält zwei Wirkstoffe: Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat. Jeder dieser beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck durch eine Verringerung der Kammerwasserproduktion, jedoch über einen unterschiedlichen Wirkungsmechanismus.


Dorzolamidhydrochlorid ist ein potenter Inhibitor der menschlichen Carboanhydrase II. Die Hemmung der Carboanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasserproduktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Ionen mit nachfolgender Verringerung des Natrium- und Flüssigkeitstransports. Timololmaleat ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Timololmaleat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht eindeutig bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf einer verminderten Kammerwasserproduktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu einer zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Anwendung nur eines Bestandteils.


Nach topischer Anwendung senkt Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom besteht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Haupt­risikofaktor bei der Entstehung von Schädigungen des Sehnervs und glaukomatösen Gesichtsfeldverlusten. Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma senkt den intraokularen Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.


Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen:

Es wurden klinische Studien mit einer Dauer bis zu 15 Monaten durchgeführt, um die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen angewendet) mit der Wirkung von 0,5%igem Timolol und 2,0%igem Dorzolamid, allein oder gleichzeitig appliziert, bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension zu vergleichen, für die in den Studien eine Kombinationstherapie angebracht erschien. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter einer Monotherapie mit Timolol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Monotherapie mit topischen Betablockern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma zweimal täglich größer war als die jeweilige Monotherapie mit 2%igem Dorzolamid dreimal täglich oder 0,5%igem Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma zweimal täglich war vergleichbar mit der gleichzeitigen Behandlung mit Dorzolamid zweimal täglich und Timolol zweimal täglich. Die augeninnendrucksenkende Wirkung von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma zweimal täglich konnte bei Messungen zu verschiedenen Zeitpunkten über den Tag verteilt nachgewiesen werden und dieser Effekt konnte während der Langzeitgabe aufrechterhalten werden.


Kinder und Jugendliche

Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2%igen Dorzolamidhydrochlorid Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit einer Dorzolamid- oder Timolol-Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert war, Dorzolamid Timolol Augentropfen in einer offenen Studienphase. Die Wirksamkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung von Dorzolamid Timolol Augentropfen wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Behandlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund einer Operation, eines Wechsels der Medikation oder aus anderen Gründen abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Dorzolamidhydrochlorid:

Im Gegensatz zu oral angewendeten Carboanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dorzolamidhydrochlorid eine Wirkungsentfaltung direkt am Auge bei wesentlich niedrigeren Dosen und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu einer Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säure-Basen-Haushaltes oder die für oral angewendete Carboanhydrasehemmer charakteristischen Elektrolytverschiebungen.


Nach topischer Applikation gelangt Dorzolamid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung einer möglichen systemischen Carboanhydrasehemmung nach topischer Gabe wurden Wirkstoff- und Metabolitenkonzentrationen in den roten Blutkörperchen und im Plasma und die Carboanhydrase­hemmung in den roten Blutkörperchen gemessen. Unter Dauertherapie reichert sich Dorzolamid in den roten Blutkörperchen als Folge der selektiven Bindung an die Carboanhydrase II (CA-II) an, während im Plasma extrem niedrige Konzentrationen des freien Wirkstoffs verbleiben.

Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Carboanhydrase II (CA‑II) zwar weniger stark als der Ausgangswirkstoff hemmt, aber zusätzlich noch ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den roten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA-I bindet. Dorzolamid weist eine mäßige Plasmaproteinbindung (ca. 33 %) auf. Dorzolamid wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dorzolamid nicht linear aus den roten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu einem raschen Konzentrationsabfall des Wirkstoffs führt, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ca. vier Monaten.


Nach oraler Gabe von Dorzolamid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach topischer Langzeitanwendung am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") erreicht. Im „Steady State" war praktisch kein freier Wirkstoff oder Metabolit im Plasma nachweisbar; die Carboanhydrasehemmung in den roten Blutkörperchen war geringer als jene, die man für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für erforderlich erwartet hatte. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dorzolamidhydrochlorid beobachtet. Einige ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min) wiesen jedoch höhere Metabolitkonzentrationen in den roten Blutkörperchen auf.


Diesem Ergebnis konnten jedoch keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Carboanhydrasehemmung und keine klinisch signifikante systemische Nebenwirkungen direkt zugeordnet werden.


Timololmaleat:

In einer Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Timolol nach zweimal täglicher Gabe von 0,5%igen Timololmaleat Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.


Dorzolamid

Bei Kaninchen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit einer metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper beobachtet.


Timolol

Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.


Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Gabe von Dorzolamidhydrochlorid oder Timololmaleat Augentropfen bzw. unter gleichzeitig verabreichtem Dorzolamidhydrochlorid und Timololmaleat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro und in-vivo Studien mit den einzelnen Komponenten ergaben kein mutagenes Potential. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Menschen zu erwarten.


FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Benzalkoniumchlorid-Lösung

Hyetellose

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Salzsäure oder Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

Gereinigtes Wasser


FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre.

Dorzolamid Timolol Tubilux Pharma soll nach erstem Öffnen des Behältnisses nicht länger als 28 Tage angewendet werden.


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Flasche aus Hochdruckpolyethylen (LDPE) mit einer LDPE Tropferspitze und einem Sicherheitsverschluss aus Polypropylen.

Eine Flasche enthält 5 ml Augentropfen

Packungsgrößen

1 x 5 ml (ein 5 ml Behältnis)

3 x 5 ml (drei 5 ml Behältnisse)

6 x 5 ml (sechs 5 ml Behältnisse)



F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Keine besonderen Anforderungen.


FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG


Tubilux Pharma S.p.A

Via Costarica 20/22

00040 Pomezia (RM)

Italien


F5 8. ZULASSUNGSNUMMER


87025.00.00


F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG


[siehe Unterschrift]


F10 10. STAND DER INFORMATION


…


F11 11 VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig


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