Doxam^®

Eine Hartkapsel, retardiert, enthält:

115,4 mg Doxycyclinhyclat entsprechend 100 mg Doxycyclin.

75 mg Ambroxolhydrochlorid

Hilfsstoffe siehe unter 6.1

Hartkapsel ,retardiert

Längliche, hellblaue Kapseln (Kapselgröße Nr. 2).

Bei akuten Schüben chronischer Bronchi­tiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleim­eindickung, sofern sie durch Doxycyclin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Hinweis:

Doxam ist ausschließlich für die Anwen­dung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichtsbereich von 50-70 kg geeignet.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikro­biellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxam zu berücksichtigen.

Soweit nicht anders verordnet, gelten fol­gende Dosierungsrichtlinien:

Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 70 kg nehmen am ersten Tag 1x2 Kapseln Doxam, entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxol und an den folgenden Tagen je 1x1 Kapsel Doxam, entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxol, ein

Für Patienten außerhalb des oben genannten Gewichtsbereichs, sowie Kinder unter 12 Jahren ist Doxam nicht geeignet.

Art der Anwendung

Doxam sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer an­deren Mahlzeit eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Do­xam unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von Magen-Darm-Störungen verringern.

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei den zugrunde liegenden Erkrankungen ist zu achten.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung hängt vom kli­nischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.

Doxam darf nicht angewendet werden:

• bei Kindern unter 12 Jahren

• in Schwangerschaft und Stillzeit

• Bei bekannter Überempfindlichkeit ge­gen Doxycyclin, andere Tetrazykline, Ambroxolhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion

• Bei schweren Funktionsstörungen der Leber

Nachgewiesene Infektionen durch Staphylo­kokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Doxam behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxy­cyclin ungünstig ist.

Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z.B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim selten malignen Zi­liensyndrom) sollte Doxam wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht ver­wendet werden.

Bei schweren akuten Überempfindlichkeits­reaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Doxam sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den ak­tuellen Therapieempfehlungen entsprechen­den Notfallmaßnahmen sind durch fach­kundige Personen einzuleiten. (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen)

Anhaltende, schwere Durchfälle, während oder nach der Therapie mit Doxam, können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedroh­liche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Bei Auftreten einer pseudomembranösen En­terokolitis ist eine Beendigung der Therapie mit Doxam, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene Behandlung ein­zuleiten (z.B. Einnahme von speziellen An­tibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirk­samkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontrain­diziert.

Unter UV-Strahlenexposition (Sonne; Sola­rien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-Exposition sollte daher während der Behandlung mit Doxam vermieden werden (s.a. 4.8 Neben­wirkungen).

Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhydrochlorid enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösopha­gusschleimhaut festkleben und durch Hydro­lyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.

Die Kombination einer potentiell nephro­toxischen Methoxyfluran-Narkose mit Do­xam kann zum Nierenversagen führen.

Kurz vor, während oder nach einer Isotre­tinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxam Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädel­höhle (Pseudotumor cerebri) bewirken kön­nen.

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyl­lin und Doxam erhöht die Wahrschein­lichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­tose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malab­sorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Doxam nicht einnehmen.

Die Resorption des in Doxam enthaltenem Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizi­nische Aktivkohle und Colestyramin beein­trächtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeit­lichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirk­stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin be­schleunigen, so dass unter üblicher Dosie­rung von Doxam keine therapeutisch wirk­samen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.

Doxam kann die Wirkung von Sulfonylharn­stoffderivaten sowie Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blut­zucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfol­gen und ggf. eine entsprechende Dosisreduk­tion dieser Arzneimittel vorgenommen wer­den.

Durch gleichzeitige Anwendung von Doxam und Ciclosporin A kann die toxische Wir­kung des Immunsuppressivums erhöht wer­den.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die gleichzeitige Einnahme von Doxam und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.

In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxam die Sicherheit der empfängnis­verhütenden Wirkung von hormonellen Kon­trazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzu­wenden.

Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Uro­bilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Doxam gestört werden.

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Do­xam-Einnahme. Doxycyclin ist plazenta­gängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 – 40 % der mütterlichen Plasmakon­zentration. Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Le­bensjahr durch die Ablagerung von Ortho­phosphat-Komplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.

Für die Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vor. Der Wirkstoff geht ebenfalls in die Muttermilch über.

Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Verkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.

Magen-Darmtrakt:

Häufig ( 1% - <10%): gastrointestinale Störungen in Form von Sodbrennen, Magen­druck, Erbrechen, Meteorismus, Fett­stühlen und Diarrhöen.

Gelegentlich ( 0,1% - <1%): Stomatitis, Pharyngitis, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge

Selten ( 0,01% - < 0,1%): Ösophagusulzera­tionen

Sehr selten (< 0,01%): Pseudomembranöse Kolitis (s.a. 4.4. Warnhinweise)

Nervensystem:

Selten ( 0,01% - < 0,1%): intracranielle Drucksteigerung ( Pseudotumor cerebri) , die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übel­keit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillen­ödems.

Selten (> 0,01% - 0,1%): Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacks­empfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren.

Sehr selten (< 0,01%): Krampfanfälle oder Parästhesien.

Haut- und Hautanhangsgebilde:

Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototo­xischen Reaktionen kommen; auch mit Be­teiligung der Nägel (siehe auch 4.4)

Sehr selten (< 0,01%): Hautausschlag, Haut­jucken und Stevens-Johnson-Syndrom

Blut und Lymphsystem:

Selten ( 0,01% - 0,1%): Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, aty­pische Lymphozyten und toxische Granula­tion der Granulozyten.

Gelegentlich ( 0,1% - < 1%): Blutgerinnungs­störung und Hämaturie.

Überempfindlichkeitserscheinungen:

Gelegentlich ( 0,1% - < 1%): allergische Re­aktionen. Dazu gehören generalisiertes Exan­them, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Öde­me der Haut, der Schleimhaut oder der Ge­lenke

Sehr selten ( 0,01% - < 0,1%): schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock).

Sehr selten ( 0,01% - < 0,1%): exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom

Leber und Bauchspeicheldrüse:

Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden oder einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis).

Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.

Niere und Harntrakt:

Tetracycline können Nierenschäden verur­sachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.

Herz-Kreislaufsystem:

Sehr selten (< 0,01%): Tachykardie, Ar­rhythmie, Kreislaufversagen

Muskulo-skelettales System:

Sehr selten (< 0,01%): Myalgie und Ar­thralgie

Psychiatrische Störungen:

Sehr selten (< 0,01%): Unruhe und Angst­zustände

Respirationstrakt:

Sehr selten (< 0,01%): Dyspnoe

Insbesondere die langfristige oder wieder­holte Anwendung von Doxam kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.

Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Auf­nahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxi­kationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädi­gungen sowie einer Pankreatitis.

Schwerwiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxol sind nicht bekannt. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhoe berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hyper­salivation, Würgereiz, Erbrechen und Blut­druckabfall auftreten.

Bei parenteraler Gabe von Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag traten keine Intoxikationser­schei­nungen auf.

Therapie bei Überdosierung von Doxam

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei einer oralen Überdosis von Doxam sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclin durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnah­men indiziert.

Der Serumspiegel von Doxycyclin und Am­broxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Tetrazyklin und Ambroxolhydrochlorid

ATC-Code : R05 GB 01

Wirkprinzip

Doxycyclin wirkt in den erreichbaren Plas­ma- und Gewebekonzentrationen vorwiegend bakteriostatisch. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese, wobei sowohl extra- als auch intrazellulär gelagerte Erreger erfasst werden.

Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Me­tabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wir­kungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchial­sekretes. Durch die Verminderung der Vis­kosität und die Aktivierung des Flimmer­epithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant ("Surfactant-Aktivierung") nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Perme­abilität der Gefäß-Bronchialschranke gefun­den.

Doxycyclin

Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig resorbiert (> 90% einer Dosis). Bereits nach 30 Min werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normaler­weise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (im 24 stündigen Abstand) Einzel­dosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden steady-state-Konzentrationen schnell er­reicht. Beim 200 mg / 100 mg – Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg – Einzeldosis.

Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg – Dosis.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesun­den Menschen ca. 16 6 Stunden ; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 – 90%.

Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzen­tration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Ver­teilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.

Doxycyclin wird im menschlichen Organis­mus nur zu einem geringen Anteil ( 10% einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkre­tion im wesentlichen in Form der mikrobio­logisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.

Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41% (Bereich: 22-60%) einer Doxycy­clin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.

Ambroxol

Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resor­biert. T_max nach oraler Gabe beträgt 1-3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-pass-Metabolismus um ca. 1/3 vermin­dert. Es entstehen dabei nierengängige Meta­boliten (z.B. Dibromanthranilsäure, Gluku­ronide). Die Bindung an Plasma­proteine be­trägt ca. 85% (80-90%). Die terminale Halb­werstzeit im Plasma liegt bei 7-12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metabo­liten beträgt ca. 22 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt zu 90% renal in Form der in der Leber gebildeten Meta­boliten. Weniger als 10% der renalen Aus­scheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.

Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der lang­samen Rückverteilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diu­rese zu erwarten.

Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20-40% verrin­gert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Meta­boliten von Ambroxol verlängert.

Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.

a) Akute Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin haben keine besondere Empfind­lichkeit ergeben (siehe 4.9 Überdosierung).

Ambroxol

Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit er­geben (siehe 4.9 Überdosierung)

b) chronische Toxizität

Doxycyclin

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tier­spe­zies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastroin­testinaltrakt auf.

Ambroxol

Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxol an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Poten­tial

Doxycyclin

Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugen­des Potential von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutage­ner Wirkungen untersucht. Bisher durchge­führte in-vivo- und in-vitro-Tests verliefen negativ.

Ambroxol

Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol. Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ver­liefen negativ.

d) Reproduktionstoxizität

Doxycyclin

Teratologische Untersuchungen für Doxycy­clin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchge­führt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochen­wachstums kommen.

Ambroxol

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri- und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet.

Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über. Mit der Anwendung beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen vor.

e) Phototoxizität

Doxycyclin

(siehe auch 4.3 und 4.8).

Sucrose, Maisstärke, Povidon K 30, Schellack, Talkum, Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarminn (E132), .

keine bekannt

5 Jahre

Trocken aufbewahren und nicht über 25°C lagern.

Alu/PP-Blister mit 10 bzw. 20 Hart­kapseln, retardiert.

TAD Pharma GmbH

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23261.00.00

14.05.1991

Oktober 2005

Verschreibungspflichtig