Doxam
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Doxam®
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung des Arzneimittels
Eine Hartkapsel, retardiert, enthält:
115,4 mg Doxycyclinhyclat entsprechend 100 mg Doxycyclin.
75 mg Ambroxolhydrochlorid
Hilfsstoffe siehe unter 6.1
3. Darreichungsform
Hartkapsel ,retardiert
Oblongförmige Hartkapseln; grüne und gelbe Hartkapselhälften; 21 mm lang, 7,5 mm breit.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Bei akuten Schüben chronischer Bronchitiden mit gleichzeitiger krankhafter Schleimeindickung, sofern sie durch Doxycyclinempfindliche Erreger verursacht sind.
Hinweis:
Doxam ist ausschließlich für die Anwendung bei Jugendlichen und Erwachsenen im Körpergewichtsbereich von 50-70 kg geeignet.
Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Doxam zu berücksichtigen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Jugendliche und Erwachsene mit einem Körpergewicht von 50 kg bis 70 kg nehmen am ersten Tag 1x2 Kapseln Doxam, entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxol und an den folgenden Tagen je 1x1 Kapsel Doxam, entsprechend 100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxol, ein
Für Patienten außerhalb des oben genannten Gewichtsbereichs, sowie Kinder unter 12 Jahren ist Doxam nicht geeignet.
Art der Anwendung
Doxam sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder während einer anderen Mahlzeit eingenommen werden. Zur Vermeidung von Ösophagus-Ulzera ist Doxam unzerkaut, mit reichlich Flüssigkeit (keine Milch), in aufrechter Position und nicht unmittelbar vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von MagenDarm-Störungen verringern.
Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr bei den zugrunde liegenden Erkrankungen ist zu achten.
Dauer der Behandlung Die Dauer der Behandlung hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab und sollte in der Regel 5 Tage nicht überschreiten.
4.3 Gegenanzeigen
Doxam darf nicht angewendet werden:
- bei Kindern unter 12 Jahren
- in Schwangerschaft und Stillzeit
- Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Doxycyclin, andere Tetrazykline, Ambroxolhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- Bei eingeschränkter Nierenfunktion
- Bei schweren Funktionsstörungen der Leber
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken oder Pneumokokken sollten nicht mit Doxam behandelt werden, weil die Resistenzsituation bezüglich Doxycyclin ungünstig ist.
Bei gestörter Bronchomotorik und größeren Sekretmengen (z.B. bei der Anwendung von Antitussiva oder beim selten malignen Ziliensyndrom) sollte Doxam wegen eines möglichen Sekretstaus nur mit Vorsicht verwendet werden.
Bei schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie) muss die Behandlung mit Doxam sofort abgebrochen werden. Die der Symptomatik und den aktuellen Therapieempfehlungen entsprechenden Notfallmaßnahmen sind durch fachkundige Personen einzuleiten. (siehe auch 4.8 Nebenwirkungen)
Anhaltende, schwere Durchfälle, während oder nach der Therapie mit Doxam, können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Enterokolitis sein. Bei Auftreten einer pseudomembranösen En-terokolitis ist eine Beendigung der Therapie mit Doxam, in Abhängigkeit von der Indikation, in der Regel erforderlich und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen An-tibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen sind kontraindiziert.
Unter UV-Strahlenexposition (Sonne; Solarien, spezifische Arbeitsplätze) kann es zu phototoxischen Reaktionen der belichteten Hautareale kommen. Eine UV-Exposition sollte daher während der Behandlung mit Doxam vermieden werden (s.a. 4.8 Nebenwirkungen).
Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen) von Kapseln, die Doxycyclinhydrochlorid enthalten, können Ösophagusulzerationen auftreten, weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.
Die Kombination einer potentiell nephrotoxischen Methoxyfluran-Narkose mit Doxam kann zum Nierenversagen führen.
Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxam Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.
Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Doxam erhöht die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malab-sorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Doxam nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Resorption des in Doxam enthaltenem Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch 2- oder 3-wertige Kationen wie Aluminium, Calcium und Magnesium oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige Nahrungs- oder Arzneimittel in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.
Das Antibiotikum Rifampicin, einige Wirkstoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung von Doxam keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.
Doxam kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten sowie Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.
Durch gleichzeitige Anwendung von Doxam und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.
Sonstige Wechselwirkungen:
Die gleichzeitige Einnahme von Doxam und Betalaktam-Antibiotika sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.
In seltenen Fällen kann unter der Therapie mit Doxam die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.
Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Uro-bilinogen und von Katecholaminen im Urin kann durch Einnahme von Doxam gestört werden.
4.6 Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit:
Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Do-xam-Einnahme. Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint in der Muttermilch. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt etwa 30 - 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration. Während Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern bis zum 8. Lebensjahr dürfen Tetracycline nur bei vitaler Indikation angewendet werden, da bei Feten vom 4. Schwangerschaftsmonat an, bei Säuglingen und Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Ablagerung von Ortho-phosphat- Komplexen Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekte und eine Verzögerung des Knochenwachstums auftreten können.
Für die Anwendung von Ambroxol in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vor. Der Wirkstoff geht ebenfalls in die Muttermilch über.
4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Durch das Auftreten von Nebenwirkungen kann das Reaktionsvermögen verändert und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Verkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Magen-Darmtrakt:
Häufig (> 1% - <10%): gastrointestinale Störungen in Form von Sodbrennen, Magendruck, Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhöen.
Gelegentlich (> 0,1% - <1%): Stomatitis, Pharyngitis, Heiserkeit, Schluckbeschwerden und vereinzelt schwarze Haarzunge
Selten (> 0,01% - < 0,1%): Ösophagusulzera-tionen
Sehr selten (< 0,01%): Pseudomembranöse Kolitis (s.a. 4.4. Warnhinweise)
Nervensystem:
Selten (> 0,01% - < 0,1%): intracranielle Drucksteigerung ( Pseudotumor cerebri) , die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise durch eine Sehstörung aufgrund eines Papillenödems.
Selten (> 0,01% - 0,1%): Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung, welche nur in einigen Fällen und nur teilweise reversibel waren.
Sehr selten (< 0,01%): Krampfanfälle oder Parästhesien.
Haut- und Hautanhangsgebilde:
Unter UV-Bestrahlung kann es zu phototoxischen Reaktionen kommen; auch mit Beteiligung der Nägel (siehe auch 4.4)
Sehr selten (< 0,01%): Hautausschlag, Hautjucken und Stevens-Johnson-Syndrom
Blut und Lymphsystem:
Selten (> 0,01% - 0,1%): Leukozytopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenie, Lymphadenopathie, atypische Lymphozyten und toxische Granulation der Granulozyten.
Gelegentlich (> 0,1% - < 1%): Blutgerinnungsstörung und Hämaturie.
Überempfindlichkeitserscheinungen: Gelegentlich (> 0,1% - < 1%): allergische Reaktionen. Dazu gehören generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Ödeme der Haut, der Schleimhaut oder der Gelenke
Sehr selten (> 0,01% - < 0,1%): schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock).
Sehr selten (> 0,01% - < 0,1%): exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom
Leber und Bauchspeicheldrüse:
Bei Überdosierungen besteht die Gefahr von Leberschäden oder einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis).
Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden.
Niere und Harntrakt:
Tetracycline können Nierenschäden verursachen oder eine schon vorher bestehende Nierenfunktionseinschränkung verschlimmern.
Herz- Kreislaufsystem:
Sehr selten (< 0,01%): Tachykardie, Arrhythmie, Kreislaufversagen
Muskulo-skelettales System:
Sehr selten (< 0,01%): Myalgie und Arthralgie
Psychiatrische Störungen:
Sehr selten (< 0,01%): Unruhe und Angstzustände
Respirationstrakt:
Sehr selten (< 0,01%): Dyspnoe
Insbesondere die langfristige oder wiederholte Anwendung von Doxam kann zu Superinfektionen und Kolonisationen mit resistenten Bakterien oder Pilzen führen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:
www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind bisher nicht beschrieben. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.
Schwerwiegende Intoxikationserscheinungen bei Überdosierung von Ambroxol sind nicht bekannt. Es sind kurzzeitige Unruhe und Diarrhoe berichtet worden. In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen könnten bei extremer Überdosierung vermehrte Hyper-salivation, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.
Bei parenteraler Gabe von Ambroxol bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg/Tag und bei oraler Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/Tag traten keine Intoxikationserscheinungen auf.
Therapie bei Überdosierung von Doxam Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Bei einer oralen Überdosis von Doxam sollten die noch nicht resorbierten Anteile des Doxycyclin durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calcium-Salzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Auslösen von Erbrechen oder Magenspülung sind nicht angezeigt. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert.
Der Serumspiegel von Doxycyclin und Ambroxolhydrochlorid können weder durch Hämo- noch durch Peritonealdialyse gesenkt werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe Tetrazyklin und Ambroxolhydrochlorid ATC-Code : R05 GB 01
Wirkprinzip
Doxycyclin wirkt in den erreichbaren Plasma- und Gewebekonzentrationen vorwiegend bakteriostatisch. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese, wobei sowohl extra- als auch intrazellulär gelagerte Erreger erfasst werden.
Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Me-tabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wurden sekretolytische und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen Bronchialsekretes. Durch die Verminderung der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des Schleims gefördert werden. Darüber hinaus wurde eine Steigerung der Synthese und Sekretion von Surfactant ("Surfactant-Aktivierung") nach Ambroxol-Gabe berichtet, ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung der Permeabilität der Gefäß-Bronchialschranke gefunden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Doxycyclin
Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig resorbiert (> 90% einer Dosis). Bereits nach 30 Min werden relevante Konzentrationen und nach 1-2 Stunden die
Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen in einem Bereich von 3-5,3 mg/l ermittelt. Unter therapeutischen Bedingungen wird normalerweise am 1. Behandlungstag eine Dosis von 200 mg verabreicht und an den folgenden Tagen (im 24 stündigen Abstand) Einzeldosen von jeweils 100 mg. Dadurch werden steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg / 100 mg - Schema sind diese etwa so hoch wie nach Verabreichung einer 200 mg - Einzeldosis.
Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man nach einer einmaligen intravenösen Infusion einer 200 mg - Dosis.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 ± 6 Stunden ; sie kann bei eingeschränkter Nierenfunktion gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 - 90%.
Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten Organismus, wobei die Penetration in das ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren, der Lunge, der Milz, den Knochen und den Genitalorganen erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.
Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (< 10% einer Dosis) metabolisiert, so dass die Exkretion im wesentlichen in Form der mikrobiologisch aktiven Substanz über Darm (durch transintestinale Sekretion und über die Galle) und Nieren erfolgt.
Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin ca. 41% (Bereich: 22-60%) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund der pharmakokinetischen Besonderheiten ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.
Ambroxol
Ambroxol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Tmax nach oraler Gabe beträgt 1-3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen First-pass-Metabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z.B. Dibromanthranilsäure, Gluku-ronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85% (80-90%). Die terminale Halbwerstzeit im Plasma liegt bei 7-12 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus
Ambroxol und seiner Metaboliten beträgt ca. 22 Stunden.
Die Ausscheidung erfolgt zu 90% renal in Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10% der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol zuzuordnen.
Aufgrund der hohen Proteinbindung und des hohen Verteilungsvolumens sowie der langsamen Rückverteilung aus dem Gewebe ins Blut ist keine wesentliche Elimination von Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.
Bei schweren Lebererkrankungen wird die Clearance von Ambroxol um 20-40% verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die Metaboliten von Ambroxol verlängert.
Ambroxol ist liquor- und plazentagängig und tritt in die Muttermilch über.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität Doxycyclin
Untersuchungen zur akuten Toxizität von Doxycyclin haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9 Überdosierung).
Ambroxol
Untersuchungen zur akuten Toxizität am Tier haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (siehe 4.9 Überdosierung)
b) chronische Toxizität Doxycyclin
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Doxycyclin an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinaltrakt auf.
Ambroxol
Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Ambroxol an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Doxycyclin
Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Doxycyclin. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Bisher durchgeführte in-vivo- und in-vitro-Tests verliefen negativ.
Ambroxol
Langzeituntersuchungen am Tier ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Ambroxol. Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.
d) Reproduktionstoxizität Doxycyclin
Teratologische Untersuchungen für Doxycyclin wurden an verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich keine kongenitalen Missbildungen. Bei Feten vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen, Zahnschmelzdefekten und einer Verzögerung des Knochenwachstums kommen.
Ambroxol
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte und Kaninchen haben bis zu einer Dosis von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die peri-und postnatale Entwicklung von Ratten war erst oberhalb einer Dosis von 500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bis zu einer Dosis von 1,5 g/kg nicht beobachtet.
Ambroxol überwindet die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch (Tier) über. Mit der Anwendung beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen vor.
e) Phototoxizität Doxycyclin
(siehe auch 4.3 und 4.8).
6. Pharmazeutische Eigenschaften
6.1 Hilfsstoffe
Sucrose, Maisstärke, Polyvidon, Eudragit, Triethylcitrat, Talkum, Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Indigotin (E132), Erythrosin (E127).
6.2 Inkompatibilitäten
keine bekannt
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Hinweise für die Lagerung
keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Alu/PVC-Blister mit 10 bzw. 20 Hartkapseln, retardiert.
7. Pharmazeutischer Unternehmer
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven
Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 eMail: info@tad.de Internet: www.tad.de
8. Zulassungsnummer
23261.00.00
9. Datum der Zulassung/Verlänge-rung der Zulassung
14.05.1991
10. Stand der Informationen
Juli 2015
11. Verschreibungspflichtig/Apothe-kenpflichtig
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