1.3.1 Fachinformation

Doxazosin Genthon F 1 mg.

Doxazosin Genthon F 2 mg.

Doxazosin Genthon F 4 mg.

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Doxazosinmesilat.

Doxazosin Genthon F 1 mg

1 Tablette enthält: 1,21 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 1 mg Doxazosin

Doxazosin Genthon F 2 mg

1 Tablette enthält: 2,43 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 2 mg Doxazosin

Doxazosin Genthon F 4 mg

1 Tablette enthält: 4,84 mg Doxazosinmesilat, entsprechend 4 mg Doxazosin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3 Darreichungsform

Tabletten zum Einnehmen.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden

4 Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg ist angezeigt zur Behandlung der Hypertonie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Zu Beginn der Behandlung wird 1 mg Doxazosin einmal täglich eingenommen. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit kann die Dosis individuell bei Bedarf jeweils nach 1 bis 2 Wochen auf 2 mg Doxazosin einmal täglich, dann auf 4 mg Doxazosin einmal täglich und schließlich auf 8 mg Doxazosin einmal täglich gesteigert werden. Die durchschnittliche Tagesdosis von Doxazosin beträgt in der Erhaltungstherapie: 2 bis 4 mg Doxazosin einmal täglich.

Die maximale Tagesdosis von Doxazosin beträgt 16 mg Doxazosin.

Als Vorschlag für den Therapiebeginn kann folgendes Dosierungsschema

empfohlen werden:

1. - 8. Tag morgens 1 mg Doxazosin

9. - 14. Tag morgens 2 mg Doxazosin

Anschließend individuelle Einstellung auf die erforderliche Erhaltungsdosis.

Hinweis:

Für den Therapiebeginn und die individuelle Erhaltungsdosis stehen Tabletten zu 1 mg, 2 mg und 4 mg Doxazosin Genthon F zur Verfügung.

Anwendung bei älteren Patienten

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei älteren Patienten unverändert sind, kann die Behandlung dieser Patienten mit der üblichen Dosis durchgeführt werden.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert sind, kann die Behandlung dieser Patienten mit der üblichen Dosis durchgeführt werden.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Doxazosin besonders vorsichtig dosiert werden. Bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4). Die Tabletteneinnahme soll mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen. Der Einnahmezeitpunkt ist unabhängig von den Mahlzeiten. Die Dauer der Anwendung wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

4.3 Gegenanzeigen

• Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Doxazosin und anderen Chinazolinen (z.B. Prazosin, Terazosin), gegenüber Gelborange S (E110) in Doxazosin Genthon F 2 mg und 4 mg

• oder einem sonstigen Bestandteile.

• Bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und gleichzeitiger Stauung der oberen Harnwege, chronischen Harnwegsinfektionen oder Blasensteinen.

• Bei Patienten mit anamnestisch bekannter ösophagealer oder gastrointestinaler Obstruktion oder verringertem Lumendurchmesser des Magen-Darm-Traktes.

• Patienten mit Überlaufblase, Anurie oder fortgeschrittenem Nierenversagen.

• Während der Stillzeit.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach Therapiebeginn kann es zu Kreislaufstörungen mit Neigung zu Blutdruckabfall bei Lagewechsel (orthostatische Dysregulation) kommen. Um das Risiko von Blutdruckabfällen bei Lagewechsel zu minimieren, sollten die Patienten zu Beginn der Therapie beobachtet werden. Da die Wahrscheinlichkeit einer solchen Nebenwirkung bei Verabreichung einer höheren als der empfohlenen Anfangsdosis größer ist, sollte die Dosierungsanleitung sorgfältig befolgt werden.

Doxazosin sollte aufgrund der vasodilatatorischen Wirkung bei folgenden kardialen Notfallsituationen vorsichtig eingesetzt werden:

• Lungenödem durch Aorten-oder Mitralklappenstenose.

• High-Output-Herzinsuffizienz.

• Rechtsherzinsuffizienz durch Lungenembolie oder Pericarderguß.

• Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:

Doxazosin sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besonders vorsichtig eingesetzt werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung bei Kindern:

Aufgrund ungenügender Erfahrungen kann die Anwendung von Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg bei Kindern nicht empfohlen werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg nicht einnehmen.

Doxazosin sollte bei Patienten mit autonomer diabetischer Neuropathie mit Vorsicht angewendet werden.

Doxazosin kann die Plasmareninaktivität und die renale Ausscheidung von Vanillinmandelsäure beeinflussen. Dies sollte bei der Auswertung von Laborergebnissen berücksichtigt werden.

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder kurz zuvor mit Tamsulosin behandelt wurden, trat während einer Kataraktoperation das „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. Dies wurde vereinzelt auch bei Anwendung anderer Alpha1-Blocker gemeldet, sodass ein Klasseneffekt nicht ausgeschlossen werden kann. Da das IFIS zu Komplikationen während der Kataraktoperation führen kann, sollt der Augenchirurg vor der Operation darüber informiert werden, ob der Patient einen Alpha-Blocker anwendet oder in der Vergangenheit angewendet hat.

Anwendung zusammen mit PDE-5-Hemmstoffen:

Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um das Risiko für die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollten die Patienten stabil auf die alpha-Blocker Therapie eingestellt sein, wenn sie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Doxazosin bindet stark an Plasmaproteine(98%). In-vitro- Untersuchungen von Humanplasmazeigen, dass Doxazosin keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin und Indometacin hat.

Doxazosin wurde zusammen mit Thiaziddiuretika, Furosemid, Beta-Blockern, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien gegeben, ohne dass unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen auftraten.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer Hypertonika.

Nicht-steroidale Antirheumatika oder Östrogene können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin verringern. Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin verringern;

Doxazosin kann die Wirkung von Dopamin, Ephedrin, Adrenalin, Metaraminol, Methoxamin und Phenylephrin auf Blutdruck und Gefäße verringern.

Es liegen keine Studien über Wechselwirkungen mit Substanzen, die den Leberstoffwechsel beeinflussen, vor.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Doxazosin mit einem zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingesetzten PDE-5-Hemmer (z.B. Sidenafil, Tadalafil, Vardenafil), da es bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.4)

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Da keine adäquaten und gut kontrollierten Versuche mit der Anwendung von Doxazosin während der Schwangerschaft und Stillzeit vorliegen, ist die Sicherheit von Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg während der Schwangerschaft oder Stillzeit noch nicht festgelegt worden.

Doxazosin Tabletten dürfen daher nur nach strenger Abwägung des Nutzen- Risiko-Verhältnisses während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Obwohl keine teratogenen Auswirkungen in Tierversuchen festgestellt wurden, wurde bei Tieren ein reduziertes foetales Überleben bei Dosen beobachtet, die der ungefähr 300-fachen maximal empfohlenen menschlichen Dosis entsprachen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten >1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionskrankheiten und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen

Funktionsstörungen des blutbildenden und des lymphatischen Systems

Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie

Störungen de Immunsystems

Gelegentlich: allergische Arzneimittelreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Anorexie, Gicht, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Ängstlichkeit, Depression, Schlaflosigkeit

Sehr selten: Agitiertheit, Nervosität

Störungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Somnolenz

Gelegentlich: zerebrovaskuläre Ereignisse, Hypästhesie, Synkope, Tremor

Sehr selten: lageabhängiger Schwindel, Parästhesie

Störungen am Auge

Sehr selten: Verschwommensehen

Störungen des Ohres und des Labyrinthes

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Tinnitus

Funktionsstörungen am Herzen

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Gelegentlich: Angina pectoris, Myokardinfarkt

Sehr selten: Bradykardie, Herzrythmusstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, lageabhängige Hypotonie

Sehr selten: Flush

Störungen im Bereich der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Rhinitis

Gelegentlich: Nasenbluten

Sehr selten: Bronchospasmen

Störungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Übelkeit

Gelegentlich: Obstipation, Durchfall, Blähungen, Erbrechen, Gastroenteritis

Störungen der Leber und Galle

Sehr selten: Cholestase, Hepatitis, Ikterus

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus

Gelegentlich: Hautausschlag

Sehr selten: Haarausfall, Purpura, Urtikaria

Störungen der Skelettmuskulatur, des Bindegewebes und der Knochen

Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Arthralgien

Sehr selten: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Funktionsstörungen der Niere und der Harnwege

Häufig, Zystitis, Harninkontinenz

Gelegentlich: Dysurie, Hämaturie, Harndrang

Sehr selten: Miktionsbeschwerden, Nykturie, Polyurie, gesteigerte Diurese

Funktionsstörungen der Geschlechtsorgane und der Brust

Gelegentlich: Impotenz

Sehr selten: Gynäkomastie, Priapismus

Nicht bekannt: Retrograde Ejakulation

Allgemeine Störungen und lokale Störungen am Anwendungsort

Häufig: Schwächegefühl, Brustschmerzen, grippeähnliche Symptome, periphere Ödeme

Gelegentlich: Schmerzen

Sehr selten: Erschöpfung, Unwohlsein

Untersuchungen/Laborwerte

Gelegentlich: veränderte Leberfunktionswerte, Gewichtszunahme

Gelborange S (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg führt in der Regel zu Hypotonie, unter Umständen verbunden mit Synkopen. Bei Hypotonie infolge einer Überdosierung sollte in erster Linie das kardiovaskuläre System stabilisiert werden. Zur Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz sollte der Patient flach auf dem Rücken liegend gelagert werden.

Bei Vorliegen einer schweren Hypotonie sollten Plasmaexpander und Vasopressoren gegeben werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und, falls erforderlich, unterstützt werden. Da Doxazosin im Plasma vorwiegend proteingebunden vorliegt, ist eine Dialyse als Therapiemaßnahme nicht indiziert.

5 Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg bewirkt durch selektive und kompetitive Blockade von postsynaptischen Alpha-1-Rezeptoren eine periphere Vasodilatation. Die Anwendung von Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg beim Hypertoniker führt zur Senkung des Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes.

Bei einer einmal täglichen Dosierung ist die Wirkung noch 24 Stunden nach der Einnahme nachzuweisen. Nach Therapiebeginn kommt es zu einer allmählichen Senkung des Blutdrucks, orthostatische Reaktionen können auftreten. Die maximale Blutdrucksenkung wird normalerweise 2 bis 6 Stunden nach der Tabletteneinnahme erzielt. Bei Hypertonikern sind die Blutdruckwerte unter Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg im Liegen und im Stehen ähnlich.

Eine Toleranzentwicklung bezüglich der antihypertensiven Wirkung wurde bei Langzeittherapie mit Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg bisher nicht beobachtet. Gelegentlich kommt es bei fortgesetzter Anwendung zum Anstieg der Plasmareninaktivität und zu Tachykardien.

In klinischen Studien bewirkte Doxazosin eine geringe Reduktion der Plasmakonzentrationen von Triglyceriden und Gesamtcholesterin, auch der LDL-Fraktion. Ein geringer Anstieg des Quotienten von HDL/Gesamtcholesterin (etwa 4% bis 13% Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) wurde beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse muß noch gezeigt werden.

Unter Behandlung mit Doxazosin konnte eine Regression der linksventrikulären Hypertrophie festgestellt werden.

Studien zur Untersuchung des Effektes auf die kardiovaskuläre Morbidität

oder Mortalität sind nicht abgeschlossen.

Die Zwischenauswertung der ALLHAT-Studie (Antihypertensive and Lipid lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) zeigte, dass das Risiko für eine schwerwiegende Herzinsuffizienz bei mit Doxazosin behandelten

Bluthochdruckpatienten mit mindestens einem weiteren KHK-Risikofaktor im Vergleich zu den mit Chlorthalidon behandelten Patienten etwa doppelt so hoch war.

Außerdem war bei diesen Patienten das Risiko für das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen um 25% höher als in der Gruppe der Chlorthalidon-Patienten. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde der Doxazosin-Arm der ALLHAT-Studie abgebrochen. Unterschiede im Hinblick auf die Mortalität waren zu diesem Zeitpunkt nicht vorhanden. Verschiedene Faktoren könnten jedoch die Ergebnisse beeinflusst haben, wie z.B. unterschiedliche Senkung des systolischen Blutdrucks sowie Absetzen von Diuretika bei Patienten der Doxazosin-Gruppe vor Studienbeginn. Die Ergebnisse sind noch nicht abschließend ausgewertet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Doxazosin gut resorbiert, die Plasmaspitzen-konzentrationen werden etwa nach 2 Stunden erreicht. Die Plasmaelimination verläuft biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt 22 Stunden und ermöglicht somit eine tägliche Einmalgabe.

98,3% des Doxazosin im Plasma liegen in proteingebundener Form vor. Doxazosin wird hauptsächlich metabolisiert (O-Demethylierung und Hydroxylierung), weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Studien bei älteren Personen und Patienten mit Niereninsuffizienz haben keine relevanten pharmakokinetischen Unterschiede ergeben. Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten über den Einsatz bei Patienten mit Leberinsuffizienz und die Wirkung von Medikamenten mit bekanntem Einfluß auf den Leberstoffwechsel (z.B. Cimetidin) vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit geringgradiger Leberinsuffizienz war die Fläche unter der Kurve (AUC) um 43 % erhöht und die Clearance nach oraler einmaliger Applikation um 30 % vermindert. Da Doxazosin nahezu vollständig in der Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin Genthon F 1 mg, 2 mg und 4 mg bei Patienten mit veränderter Leberfunktion vorsichtig angewendet werden (siehe auch 4.4 Warnhinweise und Vorsichsmaßnahmen für die Anwendung).

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 63 %. Eine im Jahr 1997 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in

einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für Menschen, die auf konventionellen Versuchen zum Genotoxizität und Karzinogenität gegründet sind. Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.6.

6 Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat, Hochdisperses Siliciumdioxid. Gelborange S (E110) in Doxazosin Genthon F 2 mg und 4 mg.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Al-Blister mit 10 Tabletten.

20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten.

Krankenhaus-Packung: 500 (10 x 50 Tabletten).

Muster: 20 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

7 Inhaber der Zulassung

Genthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

die Niederlande

8 Zulassungsnummern

Doxazosin Genthon F 1 mg Tabletten: Zul.-Nr.: 49253.00.00

Doxazosin Genthon F 2 mg Tabletten: Zul.-Nr.: 49253.01.00

Doxazosin Genthon F 4 mg Tabletten: Zul.-Nr.: 49253.02.00

9 Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassung

16-02-2001

10 Stand der Information

Dezember 2009

11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.