Document: 20.01.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 20.01.2014   Fachinformation (deutsch)
• 22.10.2012   Fachinformation (deutsch)

---

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Doxazosin Sandoz 4 mg Retardtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Retardtablette enthält 4 mg Doxazosin (als Mesilat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Retardtablette

Weiße, runde, bikonvexe Tablette mit Markierung „DL"

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie

Symptomatische Behandlung der benignen Prostatahyperplasie

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten müssen als Ganzes mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tabletten sollten weder zerkaut, geteilt noch zerstoßen werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 8 mg Doxazosin 1-mal täglich.

Essentielle Hypertonie

Erwachsene: In der Regel 4 mg Doxazosin 1-mal täglich. Bis zum Erreichen des optimalen Effekts können bis zu 4 Wochen vergehen. Falls notwendig, kann die Dosierung auf 8 mg Doxazosin 1-mal täglich erhöht werden.

Doxazosin kann als Monotherapie oder in Kombination mit einem anderen Arzneimittel, z. B. Thiazid-Diuretikum, ß-Blocker, Calciumantagonisten oder ACE-Hemmer angewendet werden.

Symptomatische Behandlung der benignen Prostatahyperplasie

Erwachsene

In der Regel 4 mg Doxazosin 1-mal täglich. Falls notwendig, kann die Dosierung auf 8 mg Doxazosin 1-mal täglich erhöht werden.

Doxazosin kann bei hypertensiven oder normotensiven Patienten mit einer benignen Prostatahyperplasie (BPH) angewendet werden, da die Blutdruckveränderungen bei normotensiven Patienten klinisch nicht signifikant sind. Bei Patienten mit Hypertonie werden beide Krankheitsbilder gleichzeitig behandelt.

Ältere Patienten

Gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da die Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert ist und es keine Hinweise darauf gibt, dass Doxazosin eine bestehende eingeschränkte Nierenfunktion verschlechtert, kann bei diesen Patienten die normale Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Doxazosin sollte bei Patienten mit Hinweisen auf eine eingeschränkte Leberfunktion mit besonderer Vorsicht gegeben werden. Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstörung vorliegen, wird die Anwendung von Doxazosin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Aufgrund mangelnder klinischer Erfahrungen wird Doxazosin zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3    Gegenanzeigen

Doxazosin ist kontraindiziert bei

-    Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Chinazoline (z. B. Prazosin, Terazosin, Doxazosin) oder einen der sonstigen Bestandteile

- Patienten mit orthostatischer Hypotonie in der Anamnese

-    Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, die gleichzeitig eine Stauung der oberen Harnwege, einen chronischen Harnwegsinfekt oder Blasensteine aufweisen

-    Patienten mit gastrointestinaler Obstruktion, ösophagaler Obstruktion oder beliebig verringerten Lumendurchmesser des Gastrointestinaltrakts

-    während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6.)¹

-    Patienten mit Hypotonie².

Doxazosin ist kontraindiziert als Monotherapie bei Patienten mit

Überlaufblase, Anurie oder progressiver Niereninsuffizienz.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Informationen für den Patienten:

Die Patienten sollen informiert werden, dass die Doxazosin Retardtabletten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder gemörsert werden sollen.

Abnormale kurze Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt (z. B. aufgrund chirurgischer Entfernung) kann zu einer unzureichenden Absorption führen. Angesichts der langen Halbwertszeit von Doxazosin ist die klinische Bedeutung hiervon unklar.

Therapiebeginn:

Vor allem zu Beginn der Therapie kann es im Zusammenhang mit den a-blockierenden Eigenschaften von Doxazosin zu einer orthostatischen Hypotonie kommen, die sich als Schwindel und Schwächegefühl, in seltenen Fällen auch durch Bewusstlosigkeit (Synkope) äußert. Es wird daher empfohlen, bei Behandlungsbeginn den Blutdruck zu überwachen, um das Risiko möglicher Nebenwirkungen zu verringern. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Einleitung der Therapie mit Doxazosin Situationen zu vermeiden, bei denen es zu Verletzungen kömmen könnte, sollten Schwindel oder Schwächegefühl auftreten.

Anwendung bei Patienten mit akuten Herzerkrankungen:

Wie bei allen anderen Antihypertonika mit vasodilatatorischen Eigenschaften wird bei der Gabe von Doxazosin an Patienten mit folgenden akuten Herzerkrankungen zur Vorsicht geraten:

-    Lungenödem durch Aorten- oder Mitralklappenstenose

-    High-Output-Herzinsuffizienz

-    Rechtsherzinsuffizienz als Folge von Lungenembolie oder Herzbeutelerguss

-    Linksherzinsuffizienz mit niedrigem Füllungsdruck.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Wie jedes andere Arzneimittel, das vollständig über die Leber metabolisiert wird, sollte Doxazosin mit besonderer Vorsicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht werden. Da im Hinblick auf Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, wird eine Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung mit PDE-5-Hemmern:

Die gleichzeitige Gabe von PDE-5-Hemmer (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um das Risiko einer orthostatischen Hypertonie zu verringern, wird empfohlen die Behandlung mit Phosphodiesterase-5-Hemmern erst zu beginnen, wenn der Patient durch eine Therapie mit a-Blockern stabil eingestellt ist.

Anwendung bei Patienten, die sich aufgrund eines grauen Stars (Katarakt) einer Augenoperation unterziehen müssen:

Das Auftreten des „Intraoperative Floppy Iris Syndrome" (IFIS, eine Variante des Small Pupil Syndrome) wurde bei der Durchführung von Kataraktoperationen bei einigen Patienten beobachtet, die mit Tamsulosin behandelt wurden oder zuvor behandelt worden waren. Da auch bei der

Anwendung anderer a-1-Blocker vereinzelt das Auftreten eines I FIS gemeldet wurde, kann ein Klasseneffekt nicht ausgeschlossen werden.

Da IFIS zu erhöhten Verfahrenskomplikationen während einer Kataraktoperation führen kann, sollte der Augenoperateur vor einer Operation über eine akuelle oder frühere Therapie mit a-1-Blockern informiert werden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von PDE-5-Hemmer (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und Doxazosin kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Mit retardierten Formulierungen von Doxazosin wurden keine Studien durchgeführt.

Doxazosin ist stark an Plasmaproteine gebunden (98 %). In-vitro-Untersuchungen mit Humanplasma haben gezeigt, dass Doxazosin keine Wirkung auf die Proteinbindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indometacin hat.

Konventionelles Doxazosin wurde mit Thiaziddiuretika, Furosemid, ß-Blockern, nicht-steroidalen Antirheumatika, Antibiotika, oralen Antidiabetika, Urikosurika und Antikoagulanzien verabreicht, ohne dass Wechselwirkungen auftraten. Es liegen jedoch keine formalen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien vor.

Doxazosin verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung anderer a-Blocker und anderer Antihypertonika.

In einer offenen, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 22 gesunden männlichen Probanden führte die Gabe einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer 4-tägigen Behandlung mit oralem Cimetidin (400 mg 2-mal täglich) zu einer Erhöhung der mittleren AUC von Doxazosin um 10 %, aber zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der mittleren C_max oder der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. Der 10 %ige Anstieg der mittleren AUC für Doxazosin mit Cimetidin liegt innerhalb interindividueller Variationen (27 %) der mittleren AUC für Doxazosin mit Placebo.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Da es keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien an Schwangeren gibt, ist die Sicherheit von Doxazosin während der Schwangerschaft nicht nachgewiesen. Daher sollte Doxazosin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko überwiegt. Obwohl Tierstudien keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung ergaben, wurden bei Tieren unter hohen Dosen verminderte Überlebensraten der Feten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Doxazosin ist während der Stillzeit kontraindiziert, da das Arzneimittel in der Milch laktierender Ratten akkumuliert und keine Informationen über die Ausscheidung des Arzneimittels in die Milch stillender Frauen vorliegen.

Alternativ sollten Frauen abstillen, falls eine Behandlung mit Doxazosin erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zur Ausübung von Tätigkeiten, wie z. B. das Bedienen von Maschinen oder das Führen von Fahrzeugen, kann beeinträchtigt sein, insbesondere bei Behandlungsbeginn.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100); selten (> 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der Atemwege, Infektionen der Harnwege.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: allergische Arzneimittelreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Anorexie, Gicht, gesteigerter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit, Depressionen

Sehr selten: Agitiertheit, Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz Gelegentlich: Apoplexie, Hypästhesie, Synkope, Tremor Sehr selten: Schwindel bei Lagewechsel, Parästhesien.

Augenerkrankungen

Sehr selten: Verschwommensehen

Nicht bekannt: intraoperative Floppy Iris Syndrome (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig: Vertigo Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen Häufig: Herzklopfen, Tachykardie Gelegentlich: Angina pectoris, Herzinfarkt Sehr selten: Bradykardie, Herzrhythmusstörungen.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie Sehr selten: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Rhinitis Gelegentlich: Nasenbluten Sehr selten: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Magenschmerzen, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Übelkeit Gelegentlich: Obstipation, Blähungen, Erbrechen, Gastroenteritis, Diarrhö Nicht bekannt: Geschmacksstörungen.

Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: anormale Leberfunktionstests Sehr selten: Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus

Gelegentlich: Hautausschlag

Sehr selten: Alopezie, Purpura, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie Gelegentlich: Arthralgie

Sehr selten: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Zystitis, Harninkontinenz

Gelegentlich: Dysurie, erhöhte Miktionshäufigkeit, Hämaturie Sehr selten: verstärkte Diurese, Miktionsstörungen, Polyurie, Nykturie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz

Sehr selten: Gynäkomastie, Priapismus

Nicht bekannt: retrograde Ejakulation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie, Brustschmerzen, grippeartige Symptome, periphere Ödeme

Gelegentlich: Schmerzen

Sehr selten: Gesichtsödeme, Müdigkeit, Malaise.

Untersuchungen Gelegentlich: Gewichtszunahme.

4.9    Überdosierung

Führt eine Überdosierung zu einer Hypotonie, sollte der Patient sofort auf dem Rücken in Kopftieflage gebracht werden. Andere unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden, wenn dies in Einzelfällen angebracht erscheint.

Da Doxazosin stark an Proteine gebunden ist, ist eine Dialyse nicht indiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: a-Adrenozeptor-Antagonisten ATC-Code: C02CA04

Hypertonie

Die Gabe von Doxazosin an hypertensive Patienten verursacht eine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks durch eine Reduktion des systemischen vaskulären Widerstandes. Diese Wirkung soll auf einer selektiven Blockade des a-1-Rezeptors im Gefäßsystem beruhen. Mit einer einmal täglichen Dosis hält die klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks den ganzen Tag bis zu 24 Stunden an. Der Blutdruck ist bei der Mehrheit der Patienten nach der Initialdosis von 4 mg Doxazosin unter Kontrolle. Bei Patienten mit Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Behandlung mit Doxazosin in sitzender und stehender Position ähnlich.

Patienten unter Therapie mit schnell freisetzenden Doxazosin-Tabletten können auf Doxazosin Retardtabletten umgestellt werden und die Dosis kann nach Bedarf erhöht werden, während die Wirkung und Verträglichkeit aufrechterhalten bleiben.

Während der Langzeitbehandlung mit Doxazosin wurde bisher keine Gewöhnung beobachtet. Ein Anstieg der Plasmareninaktivität und Tachykardie wurde während der Langzeitbehandlung selten beobachtet.

Doxazosin hat eine günstige Wirkung auf Blutfette mit einem signifikanten Anstieg des Quotienten von HDL/Gesamtcholesterin (etwa 4 % bis 13 % Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert) sowie einem signifikanten Abfall von Gesamtglyzeriden und -cholesterin. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch nicht bekannt.

Bei der Behandlung mit Doxazosin zeigte sich eine Abnahme der linksventrikulären Hypertrophie, eine Hemmung der Plättchenaggregation sowie eine Zunahme der Aktivität des Gewebsplasminogenaktivators. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch nicht bekannt.

Außerdem verbessert Doxazosin bei Patienten mit eingeschränkter Sensitivität auf Insulin die Insulinsensitivität, jedoch ist auch hinsichtlich dieser Ergebnisse die klinische Bedeutung noch nicht bekannt.

Doxazosin hat keine Nebenwirkungen auf den Metabolismus und eignet sich zur gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit Asthma, Diabetes, linksventrikulärer Funktionsstörung oder Gicht.

Prostatahyperplasie

Als Folge der selektiven Blockade von a-Adrenozeptoren in der Muskulatur von Prostata, Kapsel und Blasenhals führt die Gabe von Doxazosin bei Patienten mit Prostatahyperplasie zu einer signifikanten Verbesserung der Urodynamik und der Symptome.

Bei den meisten Patienten mit Prostatahyperplasie ist die Initialdosis zur Kontrolle der Symptome ausreichend. Doxazosin ist ein wirksamer Blocker des 1A-Subtypes der a-Adrenozeptoren, die mehr als 70 % der adrenergen Subtypen in der Prostata ausmachen.

Bei normotensiven Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) hat Doxazosin innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs nur eine geringe oder keine Wirkung auf den Blutdruck.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Applikation therapeutischer Dosen werden Doxazosin-Retardtabletten gut resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen im Blut allmählich nach 6-8 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Plasmaspitzenspiegel entsprechen rund einem Drittel der Werte, die bei derselben Dosierung von Doxazosin in Form der schnell freisetzenden Tabletten erreicht werden. Die Talspiegel (Trough) nach 24 Stunden sind bei beiden Formen ähnlich. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Doxazosin führen zu einer geringen Veränderung der Plasmaspiegel.

Das Verhältnis von Spitzen- zu Talspiegeln (Peak/Trough-Ratio) von Doxazosin-Retardtabletten ist weniger als halb so groß wie das von schnell freisetzenden Doxazosin-Tabletten.

Im Steady State war die relative Bioverfügbarkeit von Doxazosin aus Retardtabletten im Verhältnis zu schnell-freisetzenden Formen 54 % bei der 4-mg-Dosis und 59 % bei der 8-mg-Dosis.

Verteilung

Doxazosin ist zu etwa 98 % an Plasmaproteine gebunden. Biotransformation

Doxazosin unterliegt einer ausgeprägten Metabolisierung, weniger als 5 % werden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Doxazosin wird hauptsächlich durch O-Demethylierung und Hydroxylierung metabolisiert.

Elimination

Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 22 Stunden und ermöglicht so die einmal tägliche Gabe.

Ältere Patienten: Pharmakokinetische Studien mit Doxazosin bei älteren Patienten haben gezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zu jüngeren Patienten bestehen.

Niereninsuffizienz

Pharmakokinetische Studien mit Doxazosin bei Patienten mit Niereninsuffizienz haben gezeigt, dass keine signifikanten Unterschiede zu Patienten mit normaler Nierenfunktion bestehen.

Leberinsuffizienz

Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten über Patienten mit Leberinsuffizienz und die Wirkungen von Arzneimitteln mit bekanntem Einfluss auf den Leberstoffwechsel (z. B. Cimetidin) vor. In einer klinischen Studie mit 12 Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz war die AUC um 43 % erhöht und die scheinbare Clearance nach oraler Gabe um ca. 40 % vermindert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Therapie mit Doxazosin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Gentoxizität und Kanzerogenität, ergaben auf der Basis konventioneller Tierversuche kein spezielles Risiko für den Menschen. Aus Studien an trächtigen Kaninchen und Ratten, die Tagesdosen erhielten, die an Menschen verabreicht zu 4- bis 10-fachen Plasmakonzentrationen (C_max und AUC) führen würden, ergaben sich keine Hinweise auf Schädigungen des Fötus. Ein Dosierungsschema von 82 mg/kg/Tag (das 8-fache der Exposition beim Menschen) war mit einem vermindertem Überleben der Feten verbunden.

Studien an säugenden Ratten, die eine orale Einzeldosis von radioaktivem Doxazosin erhielten, zeigten eine Akkumulation in der Muttermilch mit einer maximalen Konzentration von etwa dem 20-fachen der mütterlichen Plasmakonzentration. Nach oraler Gabe von markiertem Doxazosin bei trächtigen Ratten gelangte die Radioaktivität in die Plazenta.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern Butylhydroxytoluol (E 321)

Mikrokristalline Cellulose Macrogol 200 Macrogol 900

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Povidon K30

Hochdisperses Siliciumdioxid all-rac-alpha-Tocopherol (E 307)

Überzug

Macrogol 1300-1600

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) Dispsersion 30 % Hochdisperses Siliciumdioxid Titandioxid (E 171).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

11.

1

   Nur für die Indikation Hypertonie

2

   Nur für die Indikation Prostatahyperplasie