Doxorubicin Mylan 2 Mg/Ml Pulver Für Ein Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Doxorubicin Mylan 2 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Doxorubicinhydrochlorid 10 mg/Durchstechflasche:

Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Doxorubicinhydrochlorid zur Rekonstitution in 5 ml Natriumchloridlösung (0,9 %).

50 mg/Durchstechflasche:

Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Doxorubicinhydrochlorid zur Rekonstitution in 25 ml Natriumchloridlösung (0,9 %).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Orangerotes, gefriergetrocknetes Pulver oder Pulverkuchen pH-Wert (der rekonstituierten Lösung) = 4,5-6,5

Die Osmolarität der Lösung liegt zwischen 240 und 370 mOsmol/kg.

Die verdünnte Lösung ist eine klare, rotorange Flussigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

- Brustkrebs

- Rezidiviertes Ovarialkarzinom

- Intravesikale Rezidivprophylaxe oberflächlicher Harnblasenkarzinome nach transurethraler Resektion (TUR)

- Systemische Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Harnblasenkarzinome

- Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Osteosarkoms

- Fortgeschrittenes Weichteilsarkom bei Erwachsenen

- Ewing-Sarkom

- Hodgkin-Lymphom

- Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome

- Induktions- und Konsolidierungstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie

- Akute myeloblastische Leukämie

- Fortgeschrittenes multiples Myelom

- Fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom

- Wilms-Tumor (im Stadium II bei hochmalignen Varianten, alle fortgeschrittenen Stadien [III—IV])

- Fortgeschrittenes papilläres/follikuläres Schilddrüsenkarzinom

- Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

- Fortgeschrittenes Neuroblastom

Doxorubicin wird häufig in Kombinationschemotherapien mit anderen Zytostatika angewendet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Doxorubicin Mylan darf nur unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit umfangreicher Erfahrung in der zytotoxischen Therapie verabreicht werden. Die Patienten sind ferner während der Behandlung sorgfältig und häufig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf Grund des Risikos einer letal verlaufenden Kardiomyopathie sollten vor jeder Anwendung die Risiken und Vorteile für den einzelnen Patienten beurteilt werden.

Doxorubicin ist nur für die intravenöse oder intravesikale Verabreichung vorgesehen.

Intravenöse Anwendung:

Doxorubicin kann intravenös als Bolus über mehrere Minuten, als Kurzinfusion bis zu einer Stunde oder als kontinuierliche Infusion bis zu 24 Stunden verabreicht werden (siehe auch Abschnitt 6.3). Als Monotherapie kann die Dosis auch aufgeteilt und über 2 bis 3 aufeinander folgende Tage verabreicht werden. Die Lösung wird über eine frei laufende intravenöse Infusion von physiologischer Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glukose-Injektionslösung 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung über 2 bis 15 Minuten gegeben. Diese Vorgehensweise minimiert das Risiko von Thrombophlebitis oder perivenöser Extravasation, die zu schwerer lokaler Zellulitis, Blasenbildung und Gewebenekrose führen können. Eine direkte intravenöse Injektion wird aufgrund des Risikos einer Extravasation, die selbst bei ausreichendem Blutrückfluss bei Nadelaspiration auftreten kann, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 6.6).

Die Dosierung von Doxorubicin ist abhängig von Behandlungsplan, Allgemeinzustand und vorangegangener Therapie des Patienten. Das Dosierungsschema der Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid kann je nach Indikation (solide Tumoren oder akute Leukämie) und je nach seiner Anwendung in dem spezifischen Behandlungsregime (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln oder als Bestandteil von interdisziplinären Verfahren, die eine Kombination von Chemotherapie, chirurgischem Eingriff und Strahlentherapie sowie Hormontherapie einschließen) variieren.

Monotherapie: Die Dosierung wird in der Regel auf Basis der Körperoberfläche (mg/m²) berechnet. Auf dieser Basis wird bei Anwendung von Doxorubicinhydrochlorid als Monotherapie eine Dosis von 60-75 mg/m² Körperoberfläche alle drei Wochen empfohlen.

Kombinationstherapie: Bei Verabreichung von Doxorubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln mit überschneidender Toxizität, wie z.B. hoch dosiertem i.v. Cyclophosphamid oder verwandten Anthrazyklinen wie Daunorubicin, Idarubicin und/oder Epirubicin, sollte die Dosierung von Doxorubicinhydrochlorid auf 3060 mg/m² alle 3-4 Wochen reduziert werden.

Bei Patienten, die nicht die volle Dosis erhalten können (z. B. in Fällen von Immunsuppression, hohem Alter), beträgt eine alternative Dosierung 15-20 mg/m²Körperoberfläche pro Woche.

Zur Vermeidung einer Kardiomyopathie wird empfohlen, dass die kumulative GesamtLebenszeitdosis von Doxorubicinhydrochlorid (einschließlich verwandter Arzneimittel wie Daunorubicin) 450-550 mg/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden sollte.

Bei Patienten mit begleitender Herzerkrankung, die Strahlentherapie des Mediastinums und/oder Herzens erhalten, mit einer Vorbehandlung mit Alkylanzien oder einer begleitenden Behandlung mit potenziell kardiotoxischen Substanzen, sowie Hochrisikopatienten (mit arterieller Hypertonie >5 Jahre, mit vorbestehendem koronarem, valvulärem oder myokardialem Herzschaden, Alter über 70 Jahre) sollte eine maximale Gesamtdosis von 400 mg/m² Körperoberfläche nicht überschritten werden.

Die Herzfunktion dieser Patienten sollte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei verminderter Leberfunktion ist die Dosis der folgenden Tabelle entsprechend zu reduzieren:

Serumbilirubin	Empfohlene Dosierung
20-50 pmol/l	% normale Dosis
>50-85 pmol/l	% normale Dosis

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (>85 pmol/l) ist Doxorubicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) sollte nur 75 % der berechneten Dosis angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Angesichts des erheblichen Risikos einer Doxorubicin-induzierten Kardiotoxizität im Kindesalter sind bestimmte maximale kumulative Dosen, die von dem Alter der Patienten abhängen, zu beachten. Bei Kindern (unter 12 Jahren) beträgt die maximale kumulative Dosis in der Regel 300 mg/m², wohingegen die maximale kumulative Dosis bei Jugendlichen (über 12 Jahre) auf 450 mg/m² festgelegt ist. Für Kleinkinder sind die maximalen kumulativen Dosen weiterhin unbestimmt, es wird jedoch eine noch geringere Verträglichkeit angenommen.

Die Dosierung bei Kindern ist zu reduzieren, da diese ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko, insbesondere für eine Spättoxizität, haben. Mit einer Myelotoxizität ist zu rechnen, wobei der Nadir 10 bis 14 Tage nach Behandlungsbeginn auftritt.

Übergewichtige Patienten

Bei adipösen Patienten muss gegebenenfalls eine verminderte Anfangsdosis oder ein verlängertes Dosisintervall in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Intravesikale Anwendung:

Doxorubicin Mylan kann als intravesikale Instillation zur Behandlung oberflächlicher Blasenkarzinome oder als Rezidivprophylaxe nach transurethraler Resektion (TUR) angewendet werden.

Die empfohlene Dosis für die intravesikale Therapie eines oberflächlichen Harnblasentumors ist die Instillation von 30-50 mg in 25-50 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Installation. Die optimale Konzentration beträgt ca. 1 mg/ml. Die Lösung sollte für 1-2 Stunden in der Blase verbleiben. Während dieser Zeit sollte der Patient alle 15 Minuten um 90° gedreht werden. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, sollte der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeiten zu sich nehmen (dies sollte die Urinproduktion auf ca. 50 ml/h reduzieren). Abhängig davon, ob die Behandlung therapeutisch oder prophylaktisch ist, kann die Instillation gegebenenfalls im Abstand von 1 Woche bis zu 1 Monat wiederholt werden.

Hinweis:

Die Dosierung von S-liposomalem Doxorubicin und (konventionellem) Doxorubicin, wie es in Doxorubicin Mylan enthalten ist, ist unterschiedlich. Die beiden Formulierungen sind nicht austauschbar.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen andere Anthrazykline oder Anthrazendione.

Kontraindikationen bei intravenöser Verabreichung:

- persistierende Myelosuppression oder schwere Stomatitis, verursacht durch vorangegangene zytotoxische Therapie und/oder Strahlentherapie

- Generalisierte Infektion

- Schwere Leberfunktionsstörung

- Schwere Arrhythmien, beeinträchtigte Herzfunktion, früherer Myokardinfarkt, akute entzündliche Herzerkrankung

- Vorbehandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Anthrazyklinen

- Erhöhte Blutungsneigung

- Stillzeit

Kontraindikationen bei intravesikaler Anwendung:

- Invasive Tumoren, welche die Harnblasenwand durchdrungen haben (>T1)

- Harnwegsinfektionen

- Harnblasenentzündung

- Probleme bei der Katheterisierung (z. B. Harnröhrenstenose)

- Hämaturie

- Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Doxorubicin darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika verabreicht werden.

Vor Behandlungsbeginn mit Doxorubicin sollten Patienten sich von den akuten Toxizitäten vorangegangener zytotoxischer Therapien (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und allgemeinen Infektionen) erholt haben.

Die folgenden Kontrolluntersuchungen werden vor und während der Behandlung mit Doxorubicin empfohlen (wie oft diese durchgeführt werden, ist abhängig vom Allgemeinzustand, der Dosis und der Begleitmedikation):

- Röntgenaufnahmen der Lungen und des Brustkorbs sowie EKG

- Regelmäßige Kontrolle der Herzfunktion (LVEF mittels z. B. EKG, UKG und MUGA Scan)

- Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachenraums auf Schleimhautveränderungen

- Blutuntersuchungen: Hämatokrit, Thrombozyten, Differenzialblutbild, SGPT, SGOT, LDH, Bilirubin, Harnsäure.

Behandlungskontrolle

Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mittels konventioneller Untersuchungen von AST, ALT, ALP und Bilirubin die Leber- und Nierenfunktion zu kontrollieren.

Kontrolle der linksventrikulären Funktion

Um den Herzzustand des Patienten zu optimieren, sollte eine Analyse der LVEF mittels Ultraschall oder Herzszintigraphie durchgeführt werden. Diese Kontrolle sollte vor Behandlungsbeginn und nach jeder akkumulierten Dosis von ca. 100 mg/m² ausgeführt werden.

Herzfunktion

Bei der Therapie mit Anthrazyklinen besteht das Risiko von Kardiotoxizität, die sich durch frühe (d. h. akute) oder späte (d. h. verzögerte) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d. h. akute) Ereignisse: Die frühe Form der Kardiotoxizität von Doxorubicin besteht hauptsächlich aus Sinustachykardien und/oder EKG-Auffälligkeiten wie unspezifischen ST-T-Veränderungen. Des Weiteren wurden Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen und Kammertachykardie, Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock berichtet. Diese Symptome weisen im Allgemeinen auf eine akute vorübergehende Toxizität hin. Eine Abflachung und Verbreiterung des QRS-Komplexes über den Normalbereich hinaus kann auf eine durch Doxorubicinhydrochlorid verursachte Kardiomyopathie hinweisen. Bei Patienten mit einem normalen LVEF-Ausgangswert (=50 %) deutet eine 10%ige Verringerung des absoluten Wertes oder das Unterschreiten des 50 %-Schwellenwertes in der Regel auf eine kardiale Dysfunktion hin. In solchen Situationen sollte die Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sorgfältig überdacht werden.

Späte (d. h. verzögerte) Ereignisse: Eine verzögerte Form der Kardiotoxizität tritt im Allgemeinen im späteren Verlauf der Therapie mit Doxorubicin oder innerhalb von 2-3 Monate nach Behandlungsende auf. Es wurden jedoch auch spätere Ereignisse, mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie, berichtet. Die spät auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer kongestiver Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, lageabhängigem Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Weniger akute Auswirkungen wie Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls berichtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz (CHF) ist die schwerste Form der durch Anthrazykline verursachten Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative Dosis-beschränkende Toxizität des Arzneimittels.

Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn mit Doxorubicin beurteilt und während der gesamten Behandlungsdauer beobachtet werden, um das Risiko einer schweren Funktionsstörung des Herzens zu minimieren. Das Risiko kann durch regelmäßige Kontrolle der LVEF während der Behandlung vermindert werden, mit sofortigem Abbruch der Doxorubicin-Gabe beim ersten Anzeichen einer eingeschränkten Funktion.

Eine geeignete quantitative Methode zur wiederholten Überprüfung der Herzfunktion (LVEF-Bestimmung) stellt die Multigate Radionuclid-Angiografie (MUGA) oder die Echokardiografie (ECHO) dar. Besonders bei Patienten mit Risikofaktoren einer erhöhten Kardiotoxizität wird die Ausgangsbewertung des Herzens mittels EKG und entweder MUGA oder ECHO empfohlen. Wiederholte LVEF-Bestimmungen durch MUGA oder ECHO sollten insbesondere bei höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen durchgeführt werden. Das zur Bewertung eingesetzte Verfahren sollte während des gesamten Beobachtungszeitraums beibehalten werden.

Die Wahrscheinlichkeit einer kongestiven Herzinsuffizienz, die bei einer kumulativen Dosis von 300 mg/m² auf etwa 1 % bis 2 % geschätzt wird, nimmt bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 450 - 550 mg/m² langsam zu. Danach steigt das Risiko einer dekompensierten Herzinsuffizienz stark an und es wird empfohlen, eine kumulative Höchstdosis von 550 mg/m² nicht zu überschreiten. Wenn bei dem Patienten weitere potenzielle Risikofaktoren für Kardiotoxizität bestehen (Anamnese von Herz-KreislaufErkrankung, vorangegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen, vorherige oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinal-/Perikardbereichs sowie Begleittherapie mit Arzneimitteln, welche die Kontraktilität des Herzens beeinträchtigen können, einschließlich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil), kann die durch Doxorubicin bewirkte Kardiotoxizität schon bei niedrigeren kumulativen Dosen eintreten. Daher sollte die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen additiv ist.

Leberfunktion

Doxorubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Vor und während der Behandlung mit Doxorubicin sollte das Gesamtbilirubin im Serum überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin kann es zur langsameren Clearance des Arzneimittels mit einer Zunahme der Gesamttoxizität kommen. Für diese Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen Doxorubicin nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Eine antiemetische Prophylaxe wird empfohlen.

Doxorubicin sollte bei Entzündungen, Geschwüren oder Diarrhö nicht verabreicht werden. Hämatologische Toxizität

Doxorubicin kann Myelosuppression verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn eine schwere Myelosuppression vorliegt, sollte Doxorubicin nicht angewendet werden; in diesem Fall ist eine Dosisreduktion oder Verschiebung der Verabreichung erforderlich.

Es ist darauf zu achten, dass sichergestellt ist, dass eine schwerwiegende Infektion und/oder Blutungsepisode schnell und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Doxorubicin behandelt werden.

Vor und während eines jeden Behandlungszyklus mit Doxorubicin sollten hämatologische Profile erstellt werden, einschließlich des Differenzialblutbilds. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die Hauptmanifestation einer durch Doxorubicin ausgelösten hämatologischen Toxizität und ist die häufigste akute dosislimitierrende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie erreichen im Allgemeinen den Nadir zwischen Tag 10 und 14 nach Verabreichung des Arzneimittels; in den meisten Fällen erreicht die Leukozyten-/Neutrophilenzahl bis zum 21. Tag wieder den Normalwert. Falls sich die Blutwerte nicht normalisieren, sollte eine Dosisreduzierung oder Verlängerung des Dosisintervalls in Betracht gezogen werden. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten.

Die klinischen Auswirkungen einer schweren Myelosuppression umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischen Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie

Sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase wurde bei mit Anthrazyklinen behandelten Patienten berichtet. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit anderen DNA-schädigenden Antineoplastika verabreicht werden, nach einer Vorbehandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln oder wenn die Dosis der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren aufweisen.

Tumorlysesyndrom

Doxorubicin kann infolge des beträchtlichen Purinabbaus, der mit der medikamenteninduzierten raschen Lyse der Tumorzellen einhergeht, eine Hyperurikämie verursachen (Tumorlysesyndrom) (siehe Abschnitt 4.8). Nach Therapiebeginn sollten Blutharnsäurespiegel, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin überprüft werden. Hydratation, Harn-Alkalisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Verhinderung einer Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen des Tumorlysesyndroms minimieren.

Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität

Doxorubicin erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests als genotoxisch und mutagen und kann Unfruchtbarkeit verursachen (siehe auch Abschnitt 4.6 und Abschnitt 5.3).

Intravesikale Anwendung

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicin kann Symptome einer chemisch induzierten Zystitis (d. h. Dysurie, Miktionshäufigkeit, Nykturie, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Harnblasenwand) verursachen.

Besondere Vorsicht ist im Fall von Problemen bei der Katheterisierung (d. h. urethrale Obstruktion, die durch Eindringen eines intravesikalen Tumors verursacht wird) erforderlich.

Bei Tumoren, welche die Harnblase durchdrungen haben (>T1), ist die intravesikale Anwendung kontraindiziert.

Die intravesikale Applikation darf bei Patienten mit invasiven Tumoren, welche die Harnblasenwand durchdrungen haben, Harnwegsinfektionen und entzündlichen Erkrankungen der Harnblase nicht vorgenommen werden.

Strahlentherapie

Bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Strahlentherapie ist besondere Vorsicht geboten. Diese Patienten besitzen bei der Anwendung von Doxorubicin Mylan ein besonderes Risiko für lokale Reaktionen im Bestrahlungsbereich (Recall-Phänomen). In diesem Zusammenhang wurde über schwere, teilweise tödliche Lebertoxizität (Leberschädigung) berichtet. Vorangegangene mediastinale Strahlentherapie verstärkt die Kardiotoxizität von Doxorubicinhydrochlorid. Die kumulative Dosis von 400 mg/m² darf vor allem in diesem Fall nicht überschritten werden.

Therapien zur Krebsbekämpfung

Doxorubicin kann die Toxizität anderer Therapien zur Krebsbekämpfung verstärken.

Die Verschlimmerung einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und erhöhte Lebertoxizität von 6-Mercaptopurin wurden berichtet.

Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden auch für Doxorubicin Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschließlich Lungenembolie (in manchen Fällen tödlich) berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8).

Impfstoffe

Impfungen werden nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Während der Behandlung mit Doxorubicinhydrochlorid sollten Patienten den Kontakt mit Personen, die vor kurzem gegen Poliomyelitis geimpft wurden, vermeiden.

Sonstige

Bei adipösen Patienten (d. h. >130 % des Idealgewichts) ist die systemische Clearance von Doxorubicin vermindert (siehe Abschnitt 4.2).

Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass der Urin, insbesondere beim ersten Wasserlassen nach der Anwendung, rötlich gefärbt sein kann und dass dies kein Grund zur Beunruhigung ist.

Ein stechendes oder brennendes Gefühl an der Injektionsstelle kann eine leichte Extravasation anzeigen. Wenn Extravasation vermutet wird oder auftritt, sollte die Injektion abgebrochen und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Das Kühlen der Stelle für 24 Stunden kann die Beschwerden lindern. Der Patient sollte mehrere Wochen sorgfältig überwacht werden. Chirurgische Maßnahmen könnten erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Doxorubicin ist ein wichtiges Substrat von Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP2D6 und P-Glykoprotein (P-gp). Es wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6 und/oder P-gp (z. B. Verapamil) berichtet, die zu einer erhöhten Konzentration und verstärkten klinischen Wirkungen von Doxorubicin geführt haben. CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) und P-gp-Induktoren können die Konzentration von Doxorubicin verringern.

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wird durch eine vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Anthrazykline oder potenziell kardiotoxischer Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder Paclitaxel) oder Arzneimittel, welche die Herzfunktion beeinträchtigen (wie Calcium-Antagonisten), erhöht. Wenn Doxorubicin zusammen mit den oben erwähnten Arzneimitteln angewendet wird, muss die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Die Anwendung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) ist mit einem hohen kardiotoxischen Risiko verbunden. Trastuzumab und Anthrazykline sollten vorerst nicht als Kombinationspräparate eingesetzt werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Abschluss einer Therapie mit Trastuzumab kann ein erhöhtes Kardiotoxizitätsrisiko zur Folge haben. Wenn möglich sollte zwischen dem Ende der Trastuzumab-Therapie und dem Beginn der Anthrazyklin-Therapie ein ausreichend langes Intervall (bis zu 22 Wochen) liegen. Die sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist unbedingt erforderlich.

Eine (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Phenytoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), kann zu schweren Störungen der Hämatopoese führen.

Die Dosierung von Doxorubicin ist gegebenenfalls anzupassen. Die toxischen Wirkungen einer Doxorubicin-Therapie können in Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) verstärkt sein.

Die Hepatotoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungsmodalitäten (z. B. 6-Mercaptopurin) verstärkt werden.

Ciclosporin, ein Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, bewirkte die Zunahme der AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55 % bzw. 350 %. Für diese Kombination wird eine 40 %-Dosisreduktion für Doxorubicin empfohlen.

Für Cimetidin wurde ebenfalls gezeigt, dass es die Plasma-Clearance von Doxorubicin reduziert und die AUC erhöht.

Die Anwendung von Paclitaxel kurz vor der Gabe von Doxorubicin kann die Clearance vermindern und die Plasmakonzentrationen von Doxorubicin erhöhen.

Einige Daten deuten darauf hin, dass diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt ist, wenn Doxorubicin vor Paclitaxel verabreicht wird.

Die Resorption von Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Valproat) ist nach gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin vermindert.

Nach der gleichzeitigen Anwendung von Doxorubicin und Ritonavir wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Doxorubicin berichtet.

In Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Doxorubicin-Therapie verstärkt werden. In Verbindung mit einer Kombinationstherapie mit Cytarabin können Nekrosen des Dickdarms mit massiver Blutung und schweren Infektionen auftreten.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der hämatologischen Toxizität von Doxorubicin erhöhen.

Während der Doxorubicin-Therapie kann eine ausgeprägte Nephrotoxizität von Amphotericin B auftreten.

Da Doxorubicin rasch metabolisiert und überwiegend über die Gallenwege ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von bekannten hepatotoxischen Chemotherapeutika (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) möglicherweise die Toxizität von Doxorubicin infolge der verminderten hepatischen Clearance des Arzneimittels steigern. Wenn die Begleittherapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln zwingend erforderlich ist, muss die Dosierung von Doxorubicin angepasst werden.

Doxorubicin ist eine hochwirksame, radiosensibilisierende Substanz („Radiosensitizer") und hierdurch verursachte Recall-Phänomene können lebensbedrohend sein.

Jede vorausgehende, gleichzeitige oder anschließende Bestrahlungstherapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen. Dies gilt ebenfalls für gleichzeitige Behandlungen mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Eine durch vorangegangene Behandlung mit Cyclophosphamid verursachte hämorrhagische Zystitis kann durch Doxorubicin verschlimmert werden.

Die Behandlung mit Doxorubicin kann zu erhöhten Harnsäurewerten im Serum führen; daher kann eine Dosisanpassung harnsäuresenkender Wirkstoffe erforderlich sein.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin reduzieren.

Während der Doxorubicin-Behandlung sollten Patienten keine aktiven Impfungen erhalten und zudem den Kontakt mit Personen vermeiden, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden.

Doxorubicin bindet an Heparin und 5-FU. Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Substanzen sind daher möglich. Für weitere Angaben siehe Abschnitt 6.2.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Doxorubicin erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Tests als genotoxisch und mutagen (siehe Abschnitt 5.3).

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Männer und Frauen, die sexuell aktiv sind und eine Behandlung mit Doxorubicin erhalten, sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer und Frauen sollten auch bis 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Doxorubicin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im Allgemeinen sollten Zytostatika nur nach strenger Indikationsstellung verabreicht werden und der Nutzen für die Mutter muss gegen potenzielle Gefahren für den Fötus abgewogen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxorubicin embryotoxische, fötotoxische und teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Berichten zufolge tritt Doxorubicin in die menschliche Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Doxorubicin muss das Stillen beendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Frauen kann Doxorubicin während der Behandlungsphase Unfruchtbarkeit verursachen. Doxorubicin kann Amenorrhoe (siehe Abschnitt 4.8) verursachen.

Nach Beendigung der Therapie scheinen sich Ovulation und Menstruation wieder zu normalisieren, allerdings kann die Menopause vorzeitig eintreten.

Doxorubicin ist mutagen und kann bei menschlichen Spermatozoen zu Chromosomenschäden führen. Es kann zu einer dauerhaften Oligospermie oder Azoospermie kommen; es gibt jedoch Berichte, dass sich die Spermienzahlen in einigen Fällen auch wieder normalisieren. Dies kann mehrere Jahre nach dem Ende der Therapie auftreten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des häufigen Vorkommens von Übelkeit und Erbrechen wird vom Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Behandlung mit Doxorubicin treten oft Nebenwirkungen auf, wobei einige davon so schwerwiegend sind, dass der Patient engmaschig beobachtet werden muss.

Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen werden von der Applikationsgeschwindigkeit und der Dosierung beeinflusst. Knochenmarksuppression ist eine akute dosislimitierende jedoch zumeist vorübergehende Nebenwirkung. Als klinische Folgen einer Knochenmark-/hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod auftreten. Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie werden bei fast allen Patienten beobachtet.

Die intravesikale Anwendung kann folgende Nebenwirkungen verursachen: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenreizung, Strangurie und Pollakisurie. In der Regel sind diese von mittlerem Schweregrad und von kurzer Dauer.

Die intravesikale Anwendung von Doxorubicin kann mitunter eine hämorrhagische Zystitis verursachen; dies kann zu einer Abnahme der Blasenkapazität führen.

Eine Extravasation kann zu schwerer Cellulitis, Vesikation, Thrombophlebitis, Lymphangitis und lokaler Gewebsnekrose führen, die chirurgische Maßnahmen (einschließlich Hauttransplantation) erfordern können.

Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:_

Häufig: Sepsis, Septikämie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Gelegentlich: Akute lymphatische Leukämie, akute myeloische Leukämie Selten: Sekundäre Leukämie, wenn in Kombination mit antineoplastischen Arzneimitteln, welche die DNA schädigen (siehe Abschnitt 4.4), Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Blutes	Sehr häufig:
und des Lymphsystems	Knochenmarksuppression einschließlich Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie⁽*>
Erkrankungen des	Selten:
Immunsystems	Anaphylaktische Reaktionen
Endokrine Erkrankungen	Sehr selten: Hitzewallungen
A ugenerkrankungen	Selten: Konjunktivitis Nicht bekannt: Verstärkter Tränenfluss
Herzerkrankungen	Sehr häufig: Kardiotoxizität^ Häufig: Lebensbedrohliche kongestive (dilatative) Kardiomyopathie (nach Gesamtdosis von 550 mg/m²); Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Tachyarrhythmie, supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Bradykardie, Arrhythmie; asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion Sehr selten: Unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Veränderungen, Niedervoltage, lange QT-Intervalle); vereinzelte Fälle von lebensbedrohlichen Arrhythmien; akutes linksventrikuläres Versagen, Perikarditis, tödlich verlaufendes PerikarditisMyokarditis-Syndrom; AV-Block, Schenkelblock
Gefäßerkrankungen	Häufig: Blutung Gelegentlich: Phlebitis Sehr selten: Thromboembolie
Erkrankungen der	Nicht bekannt:
Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Bronchospasmus, Strahlenpneumonitis

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen^: Durchfall, Übelkeit und Erbrechen; Mukositis, Stomatitis, Ösophagitis Häufig: Anorexie Gelegentlich: Magen-Darm-Blutungen, Ulzeration der Schleimhäute im Mund, Rachen, Ösophagus und Gastrointestinaltrakt können auftreten; in Kombination mit Cytarabin wurden Ulzeration und Nekrose des Kolons, besonders des Caecums, berichtet (siehe Abschnitt 4.5) Sehr selten: Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut
Leber- und	Nicht bekannt:
Gallenerkrankungen:	Hepatotoxizität (mitunter zur Zirrhose fortschreitend), vorübergehender Anstieg der Leberenzyme
Erkrankungen der Haut	Sehr häufig:
und des	Alopezie (dosisabhängig und in den meisten Fällen reversibel);
Unterhautzellgewebes	Rötung; Photosensibilisierung Häufig: Lokale Überempfindlichkeitsreaktion im Bestrahlungsfeld („Strahlen-Recall-Phänomen“); Juckreiz Selten: Urtikaria, Exanthem, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Onycholyse; Extravasation (kann zu schwerer Zellulitis, Blasenbildung, Thrombophlebitis, Lymphangitis und lokaler Gewebenekrose führen) Sehr selten: Erythem der Akren; Blasenbildung; palmar-plantare Erythrodysästhesie; Nicht bekannt: Aktinische Keratose
Skelettmuskulatur-,	Nicht bekannt:
Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie
Erkrankungen der Nieren	Sehr häufig:
und Harnwege	Rotfärbung des Urins Häufig: Dysurie, chemische Zystitis nach intravesikaler Anwendung (mit dysurischen, wie Blasenreizung, Harnröhrenreizung, Dysurie, Strangurie, Pollakisurie, Hämaturie, vesikulärer Spasmen, hämorrhagischer Zystitis) Sehr selten: Akutes Nierenversagen (Einzelfälle); Hyperurikämie und nachfolgende Harnsäure-Nephropathie als Folge der massiven Tumorlyse
Erkrankungen der	Sehr selten:
Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Amenorrhoe; Oligospermie; Azoospermie

Allgemeine Erkrankungen	Sehr häufig:
und Beschwerden am	Fieber
Verabreichungsort	Gelegentlich: Dehydrierung Selten: Schüttelfrost Schwindel Reaktionen an der Injektionsstelle (lokale erythematöse Reaktionen entlang der Vene, Schmerzen, Phlebitis, Phlebosklerose) Nicht bekannt: Unwohlsein/Schwäche
Chirurgische und	Nicht bekannt:
medizinische Eingriffe	Strahlenschäden (Haut, Lunge, Speiseröhre, gastrointestinale Schleimhaut, Herz), die bereits abheilen, können nach Gabe von Doxorubicin wieder auftreten.

Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen und kann schwerwiegend sein. Sie äußert sich vor allem in einem Abfall der Leukozytenzahl. Eine Leukopenie wurde bei annähernd 75 % der Patienten mit adäquater Knochenmarkreserve beobachtet, die alle 21 Tage mit 60 mg/m² KOF behandelt wurden. Wenn auch weniger häufig, wurden ebenfalls Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Superinfektionen (sehr häufig) und Blutungen wurden ebenfalls im Zusammenhang mit dem Auftreten einer Knochenmarkdepression beobachtet. Die Myelosuppression erreicht im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach Verabreichung von Doxorubicin ihren Höhepunkt und klingt in den meisten Fällen zwischen dem 21. und 28. Tag ab. Thrombozytopenie oder Anämie treten - sofern sie auftreten - im gleichen Zeitraum auf, sind in der Regel aber weniger schwer. (Siehe Abschnitt 4.4).

^r) Doxorubicin ist kardiotoxisch. Das Risiko, dass sich die kardiotoxischen Nebenwirkungen manifestieren, ist während und nach einer Bestrahlungstherapie der mediastinalen Region, nach Vorbehandlung mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthrazyklinen, Cyclophosphamid) sowie bei älteren Patienten (über 60 Jahre) und Patienten mit manifester arterieller Hypertonie erhöht. (Siehe Abschnitt 4.4).

Die kardiotoxische Wirkung von Doxorubicin kann sich in zwei Varianten manifestieren:

Soforttyp

Die Nebenwirkungen vom Soforttyp treten zumeist innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Einleiten der Therapie auf, sind nicht dosisabhängig und durch folgende Symptome gekennzeichnet: vorübergehende Arrhythmien (häufig), insbesondere Sinustachykardien (häufig) sowie supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen. Sie sind (sehr selten) durch unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Strecken-Veränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit) gekennzeichnet.

Diese Veränderungen sind im Allgemeinen reversibel und ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine nochmalige Anwendung von Doxorubicin dar. Es können jedoch auch lebensbedrohliche Arrhythmien während oder wenige Stunden nach Anwendung von Doxorubicin auftreten; in Einzelfällen wurde akutes linksventrikuläres Versagen, Perikarditis oder ein tödliches Perikarditis-Myokarditis-Syndrom berichtet.

Spättyp

Die Nebenwirkungen vom Spättyp sind Manifestationen einer dosisabhängigen kumulativen Organtoxizität, die im Allgemeinen irreversibel und oft lebensbedrohlich ist. Sie manifestieren sich oft als kongestive (dilatative) Kardiomyopathie mit den Zeichen einer Linksherzinsuffizienz innerhalb weniger Monate nach Beendigung der Therapie.

Die Kardiotoxizität kann sich aber auch erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie manifestieren; ihre Inzidenz erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis.

(Siehe Abschnitt 4.4).

⁽***> Das emetogene Potenzial von Doxorubicin ist hoch; relativ schwere Übelkeit und Erbrechen treten bei ca. 80 % der Patienten am ersten Tag der Behandlung aber auch danach auf. (Siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Akute Überdosierung von Doxorubicin kann im Allgemeinen 10 bis 14 Tage nach der Überdosierung zu einer Myelosuppression (besonders Leukopenie und Thrombozytopenie) und zu toxischen Effekten auf den Gastrointestinaltrakt (insbesondere Mukositis) sowie zu akuten kardialen Veränderungen führen, die innerhalb von 24 Stunden auftreten können. Die Behandlung umfasst intravenöse Gaben von Antibiotika, Transfusion von Granulozyten und Thrombozyten und die Behandlung der gastrointestinalen Symptome und kardiologischen Effekte. Die Verlegung des Patienten in einen sterilen Raum sowie die Gabe eines hämopoetischen Wachstumsfaktors sollten in Erwägung gezogen werden.

Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin haben sich als tödlich erwiesen.

Chronische Überdosierung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 550 mg/m² erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen, die konventionell behandelt werden sollte. Die Herzinsuffizienz kann verzögert bis zu sechs Monate nach der Überdosierung auftreten.

Eine Hämodialysebehandlung ist bei Intoxikationen mit Doxorubicin vermutlich nutzlos, da Doxorubicin ein sehr großes Verteilungsvolumen hat und nur 5 % der Dosis durch die Nieren ausgeschieden werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Anthrazycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01D B01

Doxorubicin ist ein Anthrazyklin-Antibiotikum. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Man geht davon aus, dass Doxorubicin Mylan seine antineoplastische Wirkung über verschiedene zytotoxische Wirkmechanismen ausübt, besonders Interkalation in die DNS, Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen (ROS, reactive oxygen species). Sie haben alle eine schädigende Wirkung auf die DNS-Synthese: die Interkalation der Doxorubicin-Moleküle führt zur Hemmung der RNS- und DNS-Polymerasen durch Störung der Basenerkennung und Sequenzspezifität. Die Hemmung der Topoisomerase II bewirkt Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNS-Helix. Die DNS-Spaltung ist ebenfalls auf die chemische Reaktion mit stark reaktiven Sauerstoffverbindungen wie dem Hydroxyl-Radikal OH' zurückzuführen. Mutagenese und Chromosomenaberrationen sind die Folgen.

Die Spezifität der Doxorubicin-Toxizität scheint primär mit der proliferativen Aktivität des normalen Gewebes zusammenzuhängen. Daher werden von den normalen Geweben hauptsächlich Knochenmark, Gastrointestinaltrakt und Keimdrüsen geschädigt.

Eine wichtige Ursache für Therapieversagen ist bei Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen die Entwicklung von Resistenzen. Um die zelluläre Resistenz gegen Doxorubicin zu überwinden, wurde die Anwendung von Calciumantagonisten wie Verapamil in Betracht gezogen, da die Zellmembran die primäre Zielstruktur ist. Verapamil hemmt den langsamen Calcium-Kanal und kann die zelluläre Aufnahme von Doxorubicin erhöhen. Eine Kombination von Doxorubicin und Verapamil ist mit schweren kardiotoxischen Effekten verbunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicin rasch aus dem Blut eliminiert und weitgehend in die Gewebe einschließlich Lungen, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Nieren verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 25 l/kg.

Der Grad der Proteinbindung beträgt 60-70 %.

Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke, obwohl bei Vorliegen von Gehirnmetastasen oder leukämischer zerebraler Dissemination höhere Werte im Liqour erreicht werden können. Doxorubicin wird rasch in den Aszites verbreitet, wo höhere Konzentrationen erreicht werden als im Plasma. Doxorubicin geht in die Muttermilch über.

Elimination

Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft triphasisch mit mittleren Halbwertzeiten von 12 Minuten (Verteilung), 3,3 Stunden und ca. 30 Stunden.

Doxorubicin wird in der Leber rasch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das pharmakologisch aktive Doxorubicinol. Andere Metaboliten sind Deoxyrubicin-Aglycon, -Glucuronid und -Sulfatkonjugat. Etwa 40 bis 50 % der Dosis werden innerhalb von 7 Tagen mit der Galle ausgeschieden, wobei etwa die Hälfte als unverändertes Arzneimittel und der Rest als Metaboliten ausgeschieden wird. Nur 5-15 % der verabreichten Dosis werden über den Urin ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Da die Eliminierung von Doxorubicin hauptsächlich hepatisch erfolgt, führt eine Leberfunktionsstörung zu einer verlangsamten Ausscheidung und infolgedessen zu einer erhöhten Retention und Akkumulation in Plasma und Gewebe.

Obwohl die renale Ausscheidung bei Doxorubicin ein unbedeutender Eliminationsweg ist, kann eine schwere Nierenfunktionsstörung die Gesamtausscheidung beeinträchtigen.

In einer Studie mit adipösen Patienten (>130 % des Idealgewichts) war im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Normalgewicht die Doxorubicin-Clearance reduziert und die Halbwertszeit erhöht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus der Literatur bekannte tierexperimentelle Studien zeigen, dass Doxorubicin die Fertilität beeinflusst und embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen ist. Andere Daten weisen darauf hin, dass Doxorubicin mutagen ist.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Lactose-Monohydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Doxorubicin sollte nicht mit Heparin oder 5-Fluorouracil in einer Infusion gemischt werden, da dies zu Ausflockung bzw. Zersetzung führen kann. Längerer Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da dies die Hydrolyse des Arzneimittels zur Folge hat.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstech flaschen:

2 Jahre.

Rekonstituierte Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution in 0,9 % NatriumchloridLösung wurde für 7 Tage bei 25°C und für 15 Tage bei 2°C -8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Art und Weise des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Rekonstituierte Lösung in 0,9 % Natriumchloridlösung verdünnt Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung auf eine Konzentration von 0,1 mg/ml bis 1,0 mg/ml wurde für 24 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei 2°C-8°C aufbewahrt wird.

Rekonstituierte Lösung in 5 % Glukoselösung verdünnt Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung auf eine Konzentration von 0,1 mg/ml bis 1,0 mg/ml wurde für 24 Stunden nachgewiesen, sofern die Lösung vor Licht geschützt bei 2°C-8°C aufbewahrt wird.

verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Typ I Flintglas-Durchstechflaschen, verschlossen mit einem dunkelgrauen Bromobutylgummi-Stopfen und einem stahlblauen Flip-off-Aluminiumverschluss. Packungsgrößen: Kartons mit einer Durchstechflasche mit 10 mg oder 50 mg Doxorubicinhydrochlorid.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Doxorubicin ist eine hochwirksame zytotoxische Substanz, die nur von medizinischem Fachpersonal, das in der sicheren Anwendung des Präparates geschult ist, verordnet, zubereitet und angewendet werden darf.

Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, rote Lösung.

Eine weitere Verdünnung des entsprechenden Volumens an rekonstituierter Lösung mit

0. 9.% Natriumchloridlösung oder 5 % Glukose ist erforderlich, um eine Endkonzentration von 0,1 mg/ml bis 1 mg/ml zu erreichen.

Für Empfehlungen zur Dosierung und Art der Anwendung siehe Abschnitt 4.2.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Bei der Handhabung, Zubereitung und Entsorgung von Doxorubicin müssen die folgenden Richtlinien beachtet werden.

Vorbereitung

1. Chemotherapeutika sollten nur von medizinischem Fachpersonal, das in der sicheren Anwendung dieser Art von Arzneimitteln geschult ist, zur Anwendung zubereitet werden. Die lokal gültigen Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen sind zu beachten.

2. Schwangere müssen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.

3. Das Personal sollte beim Umgang mit Doxorubicin Schutzkleidung tragen: Schutzbrille, Kittel, Einmalhandschuhe und Schutzmaske.

4. Alle zur Verabreichung oder Reinigung verwendeten Artikel, einschließlich Handschuhe, sollten in einem Abfallbeutel zur Entsorgung von Sondermüll zur Hochtemperaturverbrennung (700 °C) gegeben werden.

5. Alle Reinigungsmittel sollten beseitigt werden, wie zuvor angegeben.

6. Nach Ausziehen der Handschuhe immer die Hände waschen.

Kontamination

1. Im Fall von Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut, die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife oder Natriumbicarbonatlösung waschen. Die Haut jedoch nicht durch

Verwendung einer Handwaschbürste aufscheuern. Eine milde Creme kann verwendet werden, um das vorübergehende stechende Gefühl auf der Haut zu behandeln.

2. Bei Kontakt mit dem Auge, das Augenlid zurückhalten und das Auge mindestens 15 Minuten mit reichlich Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) spülen. Danach einen Arzt oder Augenfacharzt konsultieren.

3. Im Fall von Verschütten oder Auslaufen mit 1%iger Natriumhypochloritlösung oder am einfachsten mit einem Phosphatpuffer (pH>8) behandeln, bis die Lösung entfärbt ist. Dazu ein Tuch oder einen Schwamm verwenden, der in dem dazu vorgesehen Bereich aufbewahrt wird. Zweimal mit Wasser abspülen. Alle Tücher in eine Plastiktüte geben und zur Verbrennung verschließen.

Entsorgung

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist

entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Die Richtlinien zur

Handhabung zytotoxischer Substanzen sind zu beachten.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER

83223.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

29.10.2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig