Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

durabelle 2 mg/0,035 mg überzogene Tabletten

Für Frauen

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 überzogene Tablette enthält 2 mg Cyproteronacetat und 0,035 mg Ethinylestradiol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette.

Jede Tablette ist rund und beigefarben.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Die Anwendung von durabelle wird nur empfohlen zur Behandlung von Frauen mit:

a) schwerer Akne, die auf eine orale Langzeittherapie mit Antibiotika nicht anspricht

b) mittelschwerem Hirsutismus.

Obwohl durabelle auch als orales Kontrazeptivum wirkt, sollte es nur bei Frauen angewendet werden, die eine Hormonbehandlung für eine der oben beschriebenen Krankheitsbilder benötigen (siehe Abschnitt 4.4. Für die Dauer der Behandlung, siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung dieses Arzneimittels ausschließlich zur Empfängnisverhütung wird nicht empfohlen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

durabelle unterdrückt die Ovulation und verhindert dadurch eine Empfängnis. Patientinnen, die durabelle anwenden, sollten deshalb kein zusätzliches hormonelles Kontrazeptivum anwenden, da dies zu einer Überdosierung mit Hormonen führt, die für eine effektive Empfängnisverhütung nicht erforderlich ist.

Der erste Einnahmezyklus wird am ersten Tag des Menstruationszyklus begonnen, dann wird 1 Tablette täglich über 21 Tage eingenommen. Jeder weitere Einnahmezyklus wird nach einem therapiefreien Intervall von 7 Tagen begonnen, in dem die Menstruationsblutung einsetzen sollte.

Normalerweise kommt es 2 - 4 Tage nach der letzten Tabletteneinnahme zu einer Entzugsblutung. Falls diese ausbleibt, sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Therapiebeginn

Ohne vorherige hormonelle Empfängnisverhütung (während des vorangegangenen Monats):Die Einnahme sollte am ersten Tag des Menstruationszyklus (erster Tag der Blutung) begonnen werden. Die Einnahme kann auch während der Blutungstage 2 - 5 begonnen werden. In diesem Fall wird jedoch für die ersten sieben Tage des ersten Zyklus eine zusätzliche, nicht-hormonelle Kontrazeptionsmethode empfohlen.

Wechsel von einem anderen kombinierten oralen Kontrazeptivum, Pflaster oder Vaginalring:Die Einnahme sollte vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorherigen kombinierten oralen Kontrazeptivums bzw. nach Entfernen des Pflasters oder des Vaginalrings begonnen werden, spätestens aber nach der übli­chen Einnahmepause bzw. nach der Plazebophase des vorherigen kombinierten oralen Kontrazeptivums.

Wechsel von einem ausschließlich Gestagen enthaltenden Kontrazeptivum (Minipille, Injektionen, Implantate oder Intra-Uterin-System (IUS)):Der Wechsel von der Minipille ist jederzeit möglich (der Wechsel von Implantaten oder IUS erfolgt am Tag der Entfernung und der Wechsel von Injektionen zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Injektion). In all diesen Fällen sollte jedoch die Ver­wendung einer zusätzlichen nicht-hormonellen empfängnisverhütenden Methode in den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme empfohlen werden.

Nach Abort im ersten Trimenon:Die Tabletteneinnahme kann sofort begonnen werden. In diesem Fall sind keine anderen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich.

Nach Entbindung oder Abort im zweiten Trimenon:

Stillende Mütter: siehe Abschnitt 4.6.

Die Tabletteneinnahme sollte 21 bis 28 Tage nach der Entbindung oder dem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Falls die Tabletteneinnahme später beginnt, sollte während der ersten sieben Einnahmetage eine zusätzliche, nicht-hormonelle kontrazeptive Maßnahme angewendet werden. Falls aber bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte entweder eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder mit dem Beginn der Einnahme bis zur ersten natürlichen Menstruation gewartet werden.

Vergessene Tabletten:Wird eine Einnahme vergessen, sollte diese innerhalb von 12 Stunden nach dem richtigen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden, damit die empfäng­nisverhütende Wirkung gewährleistet ist. Bei größeren Einnahmefehlern ist eine zusätzli­che Empfängnisverhütung (Barriere-Methoden, wie die Anwendung eines Kondoms) erforderlich. Bei einer versäumten Einnahme gelten grundsätzlich die beiden folgenden Regeln:

- Die Einnahme der Tabletten darf nie um mehr als 7 Tage unterbrochen werden.

Für die tägliche Praxis ergibt sich daraus die folgende Anleitung:

Woche 1

Die Patientin sollte die Einnahme der letzten vergessenen Tablette so bald wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Danach sind die Tabletten wie üblich weiter einzunehmen. In den nächsten 7 Tagen sollte zusätzlich eine Barriere-Methode, z. B. ein Kondom, angewendet werden. Wenn die Patientin während der 7 Tage vor der versäumten Einnahme Geschlechtsverkehr hatte, muss eine mögliche Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Je mehr Einnahmen versäumt wurden und je näher diese Einnahmen an den regulären tablettenfreien Tagen lagen, umso höher ist das Risiko einer Schwangerschaft.

Woche 2

Die Patientin sollte die Einnahme der letzten vergessenen Tablette sobald wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Danach sind die Tabletten wie üblich weiter einzunehmen. Wenn die Patientin an den 7 Tagen vor der ersten versäumten Einnahme die Tabletten korrekt eingenommen hat, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen nötig. Wenn dies nicht der Fall ist oder mehr als eine Einnahme versäumt wurde, sollte der Patientin angeraten werden, für die nächsten 7 Tage zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Woche 3

Das Risiko eines verminderten Empfängnisschutzes ist aufgrund der folgenden Einnahmepause von 7 Tagen imminent. Eine Verminderung des Empfängnisschutzes kann jedoch noch vermieden werden durch Anpassung der Einnahme. Folgt die Patienten den folgenden Anweisungen, sind zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen nicht notwendig, vorausgesetzt, dass die Einnahme an den 7 Tagen vor der ersten versäumten Einnahme korrekt erfolgte.

Ist dies nicht der Fall, muss die Patientin die erste der folgenden beiden Möglichkeiten befolgen und für die nächsten 7 Tage zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden:

- Die Patientin sollte die Einnahme der letzten vergessenen Tablette so bald wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten gleichzeitig eingenommen werden. Danach sind die Tabletten wie üblich weiter einzunehmen. Der nächste Einnahmezyklus wird ohne Unterbrechung nach der letzten Tabletteneinnahme des vorherigen Zyklus begonnen, d. h. es gibt keine tablettenfreie Pause. Eine Entzugsblutung setzt wahrscheinlich nicht vor Ende des zweiten Einnahmezyklus ein; an den Tagen mit Tabletteneinnahme können jedoch Zwischen- und Durchbruchblutungen auftreten.

Wenn mehrere Einnahmen versäumt wurden und während der ersten Einnahmepause von 7 Tagen keine Entzugsblutung einsetzt, ist an eine mögliche Schwangerschaft zu denken.

Erbrechen oder Durchfall:Im Fall von Erbrechen oder Durchfall sollten die Tabletten nach dem üblichen Schema weiter eingenommen werden. Zusätzlich sollten für die nächsten 7 Tage ergänzende, nicht-hormo­nelle kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem klinischen Zustand der Patientin und beträgt gewöhnlich mehrere Monate. Es wird empfohlen, die Einnahme von durabelle nach dem Rückgang der Symptome über mindestens 3-4 Zyklen fortzusetzen, jedoch nicht ausschließlich zur oralen Empfängnisverhütung. Die Behandlung mit durabelle kann bei Wiederauftreten der androgenabhängigen Krankheitsbild(er) wiederholt werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit durabelle und muss vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 4.4).

- Stillzeit.

- schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaftsikterus oder anhaltender Schwangerschaftspruritus in der Anamnese, Dubin-Johnson- und Rotor-Syndrom, vorausgegangene oder bestehende Lebertumoren.

- Eigen- oder Familienanamnese mit bekannter, idiopathischer venöser Thromboembolie (VTE) (bei der sich die Familienanamnese auf eine VTE bereits im relativ jungen Alter bei einem Geschwister- oder Elternteil bezieht).

- aktuell bestehende venöse thrombotische oder embolische Ereignisse;

- bestehende oder frühere arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse.

- das Vorliegen eines schweren Risikofaktors oder multipler Risikofaktoren für venöse oder arterielle Thrombosen kann ebenfalls eine Kontraindikation darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

- Sichelzellenanämie.

- Mamma- oder Endometriumkarzinom, auch in der Anamnese.

- schwerer Diabetes mellitus mit vaskulären Veränderungen.

- abnormale Blutung aus der Vagina unbekannter Ursache.

- Fettstoffwechselstörungen.

- Herpes gestationes in der Anamnese.

- Verschlechterung einer Otosklerose während einer Schwangerschaft.

- Migräne mit fokal-neurologischer Symptomatik.

- Überempfindlichkeit gegen Cyproteronacetat, Ethinylestradiol oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Einnahme oder bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte eine vollständige Anamnese der Patientin (einschließlich Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung entsprechend den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3, Gegenanzeigen) und Warnhinweisen (siehe hier im Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) durchgeführt werden. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen richtet sich nach den Leitlinien der üblichen Praxis und sollte der Patientin entsprechend angepasst werden. Die Patientin ist zudem darauf hinzuweisen, die Gebrauchsinformation sorgfältig zu lesen und den darin gegebenen Empfehlungen zu folgen.

Warnhinweise

Für durabelle, wie für viele andere Steroide auch, wurde nachgewiesen, dass es bei Ratten nach Gabe sehr hoher Dosen über den größten Teil der Lebensdauer der Tiere ein vermehrtes Auftreten von Tumoren, einschließlich Karzinomen, der Leber hervorrief. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Einsatz beim Menschen ist nicht bekannt.

Nach der Anwendung hormoneller Substanzen, wie sie auch in durabelle enthalten sind, hat man in seltenen Fällen benigne und in noch selteneren Fällen maligne Lebertumoren beobachtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen führten. Bei einem Auftreten starker Beschwerden im Oberbauch, einer Lebervergrößerung oder bei Anzeichen für intraabdominelle Blutungen sollte ein Lebertumor in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

Schwangerschaft ist eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit durabelle und muss vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit und 4.3 Gegenanzeigen).

durabelle besteht aus dem Gestagen Cyproteronacetat und dem Estrogen Ethinylestradiol und wird über 21 aufeinander folgende Tage des monatlichen Zyklus angewandt. Es ähnelt deshalb in der Zusammensetzung den kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK). Die Anwendung von KOK bzw. von durabelle birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE), einschließlich tiefer venöser Thrombosen und Lungenembolien, im Vergleich zur Nichtanwendung. Das zusätzliche VTE-Risiko ist während des ersten Jahres einer erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100.000 Schwangerschaften geschätzt wird.

Die vollständige Genesung von einer solchen Erkrankung ist nicht immer möglich, in 1 – 2 % der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die VTE-Inzidenz bei Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogengehalt (< 50 µg Ethinylestradiol) bei bis zu 40 Fällen pro 100.000 Frauenjahre liegt. Im Vergleich dazu beträgt die Inzidenz unter den Nichtanwenderinnen 5 bis 10 Fälle pro 100.000 Frauenjahre.

Bestimmte Faktoren, z. B. erhebliches Übergewicht (Body Mass Index > 30 kg/m²), zunehmendes Alter, eine genetische Prädisposition für Gerinnungsstörungen oder eine Eigen- oder Familienanamnese mit bekannter, idiopathischer VTE (bei der sich eine Familienanamnese auf eine VTE bereits im relativ jungen Alter bei einem Geschwister- oder Elternteil bezieht, siehe Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) können das Risiko venöser Thrombosen erhöhen. Zusätzlich kann das Risiko einer VTE durch längere Immobilisation, eine große Operation, jegliche chirurgische Eingriffe an den Beinen oder schwere Traumata (siehe "Gründe für das sofortige Absetzen von durabelle”) vorübergehend erhöht sein.

In epidemiologischen Studien haben sich Anzeichen dafür ergeben, dass die Inzidenz von VTE bei der Anwendung von durabelle höher ist als bei der Anwendung von KOK mit geringem Estrogengehalt (< 50 µg).

Bei den Frauen, die durabelle zur Behandlung von schwerer Akne oder mittelschwerem Hirsutismus anwenden, ist es sehr wahrscheinlich, dass sich darunter Frauen befinden, die von Natur aus ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufweisen, wie z. B. in Verbindung mit polyzystischem Ovarialsyndrom.

In epidemiologischen Studien war die Anwendung von KOK auch mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolien (Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacken) verbunden. Bestimmte Faktoren wie Rauchen, Übergewicht, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie, Diabetes und Migräne können das Risiko für arterielle Thromboembolien erhöhen. Das Risiko arterieller Thrombosen in Verbindung mit oralen Kontrazeptiva steigt mit dem Alter und wird zusätzlich erhöht durch Zigarettenrauchen.

Einige Studien zeigten ein erhöhtes Risiko für Cervixkrebs bei Patientinnen, die lange Zeit kombinierte orale Kontrazeptiva einnahmen. Es ist jedoch strittig, inwieweit dies den Auswirkungen unterschiedlichen Sexualverhaltens und anderen Faktoren zuzu­schreiben ist.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass sich gelegentlich bestimmte chronische Erkrankungen während der Anwendung dieses Arzneimittels verschlechtern (siehe "Vorsichtsmaßnahmen“).

Eine Meta-Analyse von 54 epidemiologischen Studien zeigte ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für die Diagnose Brustkrebs bei Frauen, die gerade kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) einnehmen. Die Risikoerhöhung verschwindet allmählich im Verlauf von 10 Jahren nach Absetzen des KOK. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die erhöhte Zahl der Brustkrebsdiagnosen bei Frauen, die gerade ein KOK einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben, in Relation zum Gesamtbrustkrebsrisiko klein. Das beobachtete Muster eines erhöhten Risikos kann auf eine frühere Diagnose des Brustkrebs bei Patientinnen, die KOK einnehmen, zurückzuführen sein, auf den biologischen Effekt von KOK oder einer Kombination aus beiden. Der bei Frauen, die in der Vergangenheit ein KOK eingenommen haben, diagnostizierte Brustkrebs ist tendenziell klinisch weniger fortgeschritten als der diagnostizierte Brustkrebs bei Frauen, die noch nie ein KOK eingenommen haben.

durabelle ist bei Frauen mit Brustkrebs in der Familiengeschichte mit Vorsicht anzuwenden. Insbesondere bei Frauen mit fibrozystischen Erkrankungen der Brust oder mit Brustkrebs in der Familiengeschichte (Verwandte 1. Grades) sollten unter dieser Behandlung regelmäßig Untersuchungen der Brust, einschließlich Mammographien, durchgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat und Sucrose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht zusammen mit durabelle eingenommen werden, da das Risiko einer Verminderung der Plasmakonzentration und somit der klinischen Wirkung besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Gründe für das sofortige Absetzen von durabelle 2 mg/0,035 mg:

• migräneartige Kopfschmerzen, die erstmalig oder verstärkt auftreten oder ungewöhnlich häu­fig oder ungewohnt stark auftretende Kopfschmerzen.

• plötzliche Seh- oder Hörstörungen oder andere Wahrnehmungsstörungen.

• erste Anzeichen von Thrombophlebitiden oder thromboembolischen Symptomen (z. B. ungewohnte Schmerzen oder Schwellungen in einem oder beiden Beinen, stechende Schmerzen beim Atmen oder Husten unklarer Ursache), Schmerz- oder Engegefühl im Brustraum.

• 6 Wochen vor einer geplanten großen Operation (z. B. abdominal, orthopädisch), jegliche chirurgische Eingriffe an den Beinen, ärztliche Behandlung von Varizen oder längere Immobilisation, z. B. nach Unfällen oder einer Operation. Mit der Einnahme darf nicht früher als zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden.

Bei Notoperationen ist üblicherweise eine Thromboseprophylaxe indiziert, z. B. mit Heparin subkutan.

• Auftreten von Gelbsucht, Hepatitis oder generalisiertem Pruritus.

• Zunahme epileptischer Anfälle.

• stärkerer Blutdruckanstieg.

• Einsetzen von schweren Depressionen.

• starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrößerung.

• deutliche Verschlechterung von Erkrankungen, die sich bekanntermaßen während der Anwendung von hormonalen Empfängnisverhütungsmitteln oder Schwangerschaft verschlimmern.

• Schwangerschaft ist ein Grund für das sofortige Absetzen, weil einige Untersuchungen darauf schließen lassen, dass orale Kontrazeptiva, die in der frühen Schwangerschaft eingenommen werden, möglicherweise das Risiko fetaler Fehlbildungen leicht erhöhen könnten. Andere Untersuchungen bestätigten dies nicht. Die Möglichkeit kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. Falls ein solches Risiko überhaupt bestehen sollte, ist aber sicher, dass es gering ist.

Vorsichtsmaßnahmen:

Bei den folgenden Krankheitsbildern ist während der Behandlung mit durabelle
eine sorgfältige Überwachung der Patientin notwendig. Bei einer Verschlechterung oder einem ersten Auftreten einer dieser Beschwerden muss durabelle möglicherweise abgesetzt werden: schwere depressive Störungen in der Vergangenheit, Krampfadern, Diabetes, Hypertonie, Epilepsie, Otosklerose, multiple Sklerose, Porphyrie, Tetanie, Leberfunktionsstörung, Gallensteine, kardiovaskuläre Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Chloasma, Uterusfibrome, Asthma, Kontaktlinsenunverträglichkeit, Phlebitis in der Vergangenheit, Sydenham-Chorea, Blutgerinnungsstörungen in der Familiengeschichte, Adipositas, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Migräne oder andere Beschwerden, die sich während einer Schwangerschaft verschlechtern. Bei einigen Frauen kann es nach Absetzen der Behandlung mit durabelle zu Amenorrhoe oder Oligomenorrhoe kommen, vor allem, wenn diese bereits vor der Behandlung vorlagen. Die Patientinnen sollten darüber informiert werden.

Es sollte bedacht werden, dass der Einsatz von UV-Lampen zur Aknebehandlung und lange Sonnenlichteinwirkung das Risiko einer Verschlimmerung eines Chloasmas erhöhen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einige Arzneimittel wie Barbiturate, Antiepileptika wie Primidon, Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin, Phenylbutazon, Rifam­picin, Ampicillin, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Ritonavir und andere Antibiotika beschleunigen bei gleichzeitiger Einnahme den Metabolismus von Hormonen und können dadurch den kontrazeptiven Schutz von durabelle beein­trächtigen. Die orale Anwendung von Tetrazyklinen kann in Verbindung mit der Einnahme von durabelle den gleichen Effekt haben, obwohl keine Daten dazu vorliegen. Bei gleichzei­tiger Einnahme dieser Art von Arzneimitteln sollten zusätzliche Verhütungsmethoden (ausgenommen orale Kontrazeptiva und andere hormonelle Verhütungsmethoden) angewendet werden, da während der Einnahme von durabelle ein extrem hoher Empfängnisschutz gewährleistet sein muss. Bei Rifampicin sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen bis 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung angewendet werden. Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich verändern. Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer hemmen die Metabolisierung von Estrogenen und können daher Estrogen-induzierte Nebenwirkungen hervorrufen.

Pflanzliche Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollten nicht zusammen mit durabelle eingenommen werden, da hierdurch die kontrazeptive Wirkung möglicherweise beeinträchtigt werden kann. Durchbruchblutungen und unerwünschte Schwangerschaften wurden berichtet. Die Wechselwirkung erfolgt aufgrund einer Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Dieser induzierende Effekt kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Einnahme von Johanniskraut fortbestehen.

Bei Patientinnen, die Rifampicin einnehmen, sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen bis 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung angewendet werden, auch dann wenn Rifampicin nur über einen kurzen Zeitraum angewendet wurde.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierstudien haben Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung gezeigt, potentielle Risiken für den Menschen sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Einnahme von durabelle ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Schwangerschaft muss daher vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Falls während der Einnahme von durabelle eine Schwangerschaft eintritt, muss die Therapie unverzüglich beendet werden.

Cyproteronacetat und Ethinylestradiol werden mit der Muttermilch ausgeschieden (0,2% bzw. 0,02%).

Während der Stillzeit ist die Einnahme von durabelle kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in Verbindung mit der Einnahme von kombinierten oralen Kontra­zeptiva beobachtet wurden, traten auch bei der Einnahme von durabelle
auf. Bei ca. 10 – 30 % der Frauen sind während der ersten Einnahmezyklen Nebenwirkungen zu erwarten. Zu diesen Nebenwirkungen zählen Spannungsgefühl in den Brüsten, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Veränderun­gen des Körpergewichtes und der Libido sowie depressive Verstimmungen. Diese anfänglichen Nebenwirkungen sind oft leichter Natur und verschwinden normalerweise innerhalb von 2 - 4 Behandlungsmonaten.

Die Anwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) ist mit einem erhöhten Risiko für venöse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und arterielle (Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacken) Thromboembolien verbunden (weitere Informationen zu venösen Thromboembolien (VTE) und anderen schweren Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4).

Eine reduzierte Menstruationsblutung kann auftreten. Dies ist nicht ungewöhnlich und kann bei einigen Patien­tinnen erwartet werden.

Wenn die Entzugsblutung nicht eintritt, muss nach einem angemessenen Zeitraum mittels Schwangerschaftstest eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor ein neuer Einnahmezyklus begonnen wird.

Sehr leichte Schmier- oder stärkere Zwischenblutungen können an den Einnahmetagen besonders während der ersten Zyklen auftreten. Diese sind gewöhnlich nicht von Bedeutung, außer wenn sie auf Einnahmefehlern oder einer möglichen Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln beruhen. Wenn unregelmäßige Blutungen fortbestehen, muss eine organische Ursache vermutet werden.

Vorübergehende Leberfunktionsstörungen können auftreten; gelegentlich besteht auch ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse und eine Blutdruckerhöhung bei vorbelasteten Frauen. Bei einigen Patientinnen war die Verträglichkeit von Kontaktlinsen reduziert. Bei Veränderung der Kontaktlinsenverträglichkeit sollte ein Augenarzt aufgesucht werden.

Die Radio-Jod-Aufnahme zeigt, dass die Schilddrüsenfunktion unverändert ist. Das serumproteingebundene Jod steigt an, ähnlich wie während einer Schwangerschaft und während einer Anwendung von Estrogenen. Dies ist eher auf die gesteigerte Kapazität der Plasmaproteine, Schilddrüsenhormone zu binden, zurückzuführen, als auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion. Bei Anwenderinnen von durabelle sollte deshalb der Anteil an proteingebundenem Jod im Blutserum nicht zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion herangezogen werden.

durabelle kann die Blutsenkungsgeschwindigkeit ohne Vorliegen einer Erkrankung beschleunigen. Dies beruht auf einer Veränderung der Plasmaproteinfraktionen. Erhöhte Plasmaspiegel von Kupfer, Eisen und alkalischer Phosphatase wurden ebenfalls gefunden.

Organklasse	Häufig > 1/100, < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100	Selten > 1/10000, < 1/1000
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		erhöhter Blutdruck	venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt, ischämische Attacke) erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit Erhöhung der Serumspiegel von Kupfer, Eisen und alkalischer Phosphatase
Endokrine Erkrankungen	Spannungs-gefühl in den Brüsten		eingeschränkte Glukosetoleranz erhöhter Blutzucker erhöhter Insulinbedarf Pankreatitis
Erkrankungen des Nervensystems	depressive Verstimmungen Veränderung der Libido
Augenerkran-kungen			reduzierter Tränenfluss In Verbindung mit oralen Kontrazeptiva wurden Einzelfälle einer schlechten Kontaktlinsenverträglich-keit gemeldet.
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Übelkeit Erbrechen
Leber- und Gallenerkran-kungen			reversible Erhöhung der Transaminasen Hepatitis intrahepatische Cholestase Gallensteine gutartiges Leberadenom fokal noduläre Hyperplasie Die Metabolisierung von Folsäure oder Tryptophan kann gestört sein. Cholelithiasis Cholestase (einschließlich cholestatischer Ikterus) Lebertumore (nach Langzeitanwendung)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes	Überempfind-lichkeit Ödeme Hautausschläge		Bei prädisponierten Frauen kann durabelle zu einem Chloasma führen, das durch die Einwirkung von Sonnenlicht verstärkt werden kann. Pruritus Alopezie
Erkrankungen der Geschlechtsor-gane und der Brustdrüse	Zwischenblutungen Dysmenorrhoe Spannungs-gefühl in den Brüsten Schmerzen in den Brüsten Galaktorrhoe Brustver-größerung	reduzierte Menstruations-blutung	Erhöhte Neigung zu vaginalen Candidosen, unspezifischer Ausfluss
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei-chungsort	Veränderung des Körpergewichts Kopfschmer-zen Migräne	Flüssigkeits-retention

4.9 Überdosierung

Es gibt keine Berichte zu Überdosierungen. Basierend jedoch auf der Kenntnis der pharmakologischen Wirkungen der aktiven Bestandteile des Arzneimittels kann davon ausgegangen werden, dass eine Behandlung nicht erforderlich ist. Es gibt keine spezifischen Antidote, und die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

Die Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen und Entzugsblutungen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogene und Estrogene, Cyproteron und Estrogen

ATC-Code: G03HB01

Cyproteronacetat hat antiandrogene und gestagene Wirkungen. Es blockiert Androgen-Rezeptoren und reduziert durch einen negativen Feedback-Mechanismus auf das Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-System außerdem die Androgensynthese. Die Estrogenkomponente des Arzneimittels erhöht die Plasmaspiegel des geschlechtshormonbindenden Globulins (SHBG) und reduziert damit die Spiegel freier Androgene. Im Gegensatz zu einigen anderen Gestagenen hat Cyproteronacetat keine Tendenz, die SHBG-Spiegel zu reduzieren. Die Estrogenkomponente wirkt zusätzlich als Kontrazeptivum mit einem Wirkungsmechanismus ähnlich dem für Estrogene allgemein bekannten.

Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Anwendung hochdosierter kombinierter oraler Kontrazeptiva (50 µg Ethinylestradiol) das Risiko für Endometriums- und Ovarialkrebs senkt. Es steht jedoch noch nicht fest, ob diese wünschenswerte Wirkung auch auf niedriger dosierte orale Kontrazeptiva zutrifft.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Cyproteronacetat

Nach Einnahme von 2 mg Cyproteronacetat in Form von zucker-überzogenen Tabletten wird Cyproteronacetat (CPA) vollständig resorbiert. Es wird rasch metabolisiert und langsam in Stuhl und Urin ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit lag nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 50 mg durch gesunde Probanden zwischen 38 h (Radioimmunoassay) und 39 h (gesamte Radioaktivität). Es wurde jedoch auch eine terminale Halbwertszeit bei gesunden Probanden von bis zu 100 Stunden gemessen.

Cyproteronacetat wird zuerst zu freiem Cyproteron hydrolysiert und dann durch 15ß-Hydroxylierung zu 15‑Hydroxycyproteron metabolisiert. Dieser Metabolit hat 10% der gestagenen Aktivität von Cyproteronacetat und eine ähnliche antiandrogene Aktivität. Die Ausscheidung erfolgt langsam über Nieren und Fäzes.

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol wird rasch und fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt aber teilweise einer First-pass-Metabolisierung in der Darmwand. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 40 %. Maximale Plasmaspiegel werden 1 - 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Ethinylestradiol reichert sich im Fettgewebe und Endometrium an. Die Halbwertszeit (t_½) schwankt zwischen 6 und 30 Stunden. Im Vergleich zu anderen Estrogenen wird es nur langsam in der Leber abgebaut. Es wird mit Glucuronsäure und Sulfat konjugiert. Ethinylestradiol unterliegt eindeutig einem enterohepatischen Kreislauf. 60 % der Ausscheidung erfolgt über die Nieren, 40% mit den Fäzes.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die meisten nach wiederholter Gabe an Labortieren beobachteten Wirkungen von Cyproteronacetat hängen mit der antiandrogenen und gestagenen Aktivität des Arzneimittels zusammen. In Studien an Ratten und Mäusen rief Cyproteronacetat eine Induktion von Leberenzymen sowie Leberhypertrophie hervor.

Die potenziell sensibilisierende Wirkung von Ethinylestradiol und Cyproteronacetat wurde an Tieren nicht untersucht.

Anerkannte first-line Tests zur Genotoxizität, die mit Cyproteronacetat durchgeführt wurden, zeigten in der Regel negative Ergebnisse. Andere Tests zeigten dagegen, dass Cyproteronacetat in Leberzellen von Ratten und Affen DNA-Addukte ausbilden (und die DNA-Reparatur-Aktivität erhöhen) kann. Dies traf auch für frisch isolierte humane Hepatozyten zu. Die DNA-Adduktbildung trat bei Expositionen auf, die bei der empfohlenen Dosierung für Cyproteronacetat zu erwarten sind. In vivobei der Ratte war eine Folge der Behandlung mit Cyproteronacetat das gehäufte Auftreten von fokalen, möglicherweise prä-neoplastischen Beeinträchtigungen der Leber mit Veränderungen von zellulären Enzymen bei weiblichen Ratten.

Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist im Augenblick unklar. Bisher gibt es keine Anhaltspunkte, dass die Häufigkeit von Lebertumoren beim Menschen erhöht ist.

In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten erhöhte Cyproteronacetat das Auftreten von Tumoren der Hypophyse, der Leber- und/oder Brustdrüse. Eine Langzeitbehandlung mit Ethinylestradiol kann das Auftreten bestimmter Neoplasmen bei Labortieren ebenfalls erhöhen. Die klinische Relevanz, insbesondere bezüglich einer Behandlung mit niedrig dosiertem Cyproteronacetat und Ethinylestradiol, ist jedoch fraglich.

Tierstudien haben gezeigt, dass die Anwendung von Cyproteronacetat während der Phase der Embryogenese, bei der eine Differenzierung der externen Genitalien auftritt, eine Feminisierung männlicher Feten hervorrufen könnte. Obwohl die Ergebnisse dieser Studien nicht unbedingt auf den Menschen übertragbar sind, muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die Einnahme von durabelle nach dem 45. Tag der Schwangerschaft eine Feminisierung männlicher Feten hervorrufen könnte. Daher ist eine Schwangerschaft eine absolute Kontraindikation für die Behandlung mit durabelle und muss vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Povidon K25

Talkum

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug:

Sucrose

Povidon 700000

Macrogol 6000

Calciumcarbonat

Talkum

Titandioxid (E171)

Glycerol 85 %

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Montanglycolwachs

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen

Polyvinylchlorid-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie abgedichtet.

Packungsgrößen

Kalenderpackungen mit 21 und 63 (3 x 21) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Jenapharm GmbH & Co. KG

Otto-Schott-Str. 15

07745 Jena

8. Zulassungsnummer

62433.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

21.12.2005 / 26.09.2006

10. Stand der Information

Oktober 2008

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig