bestehenden hemifazialen dystonen Bewegungsabläufen (halbseitige Bewegungsstörungen im Gesicht).

Zur symptomatischen Behandlung eines einfachen idiopathischen rotierenden Torticollis spasmodicus (von Krämpfen begleiteter Schiefhals - im Weiteren mit „Rotationstorticollis“ bezeichnet) mit Beginn im Erwachsenenalter.

Zur symptomatischen Behandlung einer Armspastik (unwillkürliche Verkrampfung der Armmuskulatur, die zu einer eingeschränkten Funktion des Arms führen kann) bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls.

Hinweis

Der Patient ist vor Beginn einer Therapie mit Dysport^® darauf hinzuweisen, dass daneben noch andere (medikamentöse, chirurgische) Behandlungsmethoden bestehen, und dass nicht alle Patienten auf die Behandlung mit Dysport^® ansprechen bzw. nur eine partielle Symptomlinderung eintritt. Voraussagbare Faktoren für die nicht gegebene bzw. verminderte Ansprechbarkeit sind nicht bekannt.

7. Gegenanzeigen

Dysport^® darf nicht angewendet werden bei nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile.

8. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln einschl. Inkompatibilitäten

8.1 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Aufgrund des Wirkungsmechanismus von Clostridium botulinum Toxin Typ A ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Wirkstoffen, welche die neuromuskuläre
Übertragung beeinträchtigen bzw. die den Muskeltonus herabsetzen, mit Wechselwirkungen zu rechnen, die ein klinisch lebensbedrohliches Ausmaß annehmen können.

Insbesondere wird auf Wechselwirkungen mit Antibiotika aus der Aminoglykosid-Gruppe, wie Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Neomycin, Gentamycin, Netil­mycin, Kanamycin sowie mit Spectinomycin hingewiesen. Solange die Wirkung von Dysport^® anhält, sollten Polymyxine, Tetrazykline und Lincomycin nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Dysport^® ist, sofern nicht die Verträglichkeit mit anderen Arzneimitteln erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu injizieren.

8.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

9. Warnhinweise

9.1 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine relative Gegenanzeige besteht, wie bei allen Injektionen, bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen, Infektionen oder Entzündungen an der Einstichstelle.

Eine relative Gegenanzeige besteht bei Patienten mit Schluck- und Atemstörungen, weil diese sich verstärken können, falls sich der Wirkstoff von Dysport^® zu den Atemmuskeln ausbreitet. Weiterhin steigt das Risiko für das Einatmen von Fremdstoffen (Aspiration).

Der ärztliche Notdienst ist sofort zu benachrichtigen, wenn Schluck-, Sprech- bzw. Atemstörungen auftreten.

Eine relative Gegenanzeige besteht bei Patienten mit klinischen oder subklinischen Symptomen einer gestörten Neurotransmission, z. B. Myasthenia gravis, die mit einer übermäßigen Schwächung der Muskulatur auf die Behandlung mit Clostridium botulinum Toxin-Präparaten reagieren können.

Wiederholungsinjektionen dürfen nur dann durchgeführt werden, wenn die unerwünschten Wirkungen der vorhergehenden Behandlung abgeklungen sind.

Die Behandlung von Patienten, bei denen nach Injektion eines Clostridium botulinum Toxin-Präparats eine allergische Reaktion aufgetreten ist, sollte erst nach gründlicher Überlegung erfolgen.

Dysport^® enthält eine geringe Menge eines Bluteiweißstoffes vom Menschen (Human-Albumin). Deswegen kann das Risiko einer Übertragung von viralen Infektionen nicht mit absoluter Sicherheit ausgeschlossen werden.

Wechselhaftes klinisches Ansprechen, wie es bei Folgeinjektionen mit Dysport^® (und allen anderen Botulinumtoxinen) auftreten kann, ist möglicherweise auf unterschiedliches Vorgehen beim Rekonstituieren, die gewählten Injektionsintervalle, die injizierten Muskeln und eine geringfügig variierende Aktivität des Toxins, bedingt durch die verwendete biologische Testmethode, zurückzuführen.

^{In wenigen F}ällen bei Langzeitanwendung von Dysport^® bei Rotationstorticollis kam es zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern. Neutralisierende Antikörper vermindern den Therapieerfolg oder heben diesen auf. Für die Antikörperbildung ist die Dosis relevant. Deshalb sollte die minimale wirksame Dosis angewendet werden.

9.2 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Erfahrungen beim Menschen während der Schwangerschaft und der Stillzeit liegen nicht vor. Clostridium botulinum Toxin Typ A darf während der gesamten Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte eine Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter notwendig sein, muss vor Behand­lungsbeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Da Dysport^® unerwünschte Augensymptome hervorrufen und zusätzlich das bereits eingeschränkte Sehvermögen weiter verschlechtern kann, ist die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen unter Be-handlung mit dem Präparat deutlich eingeschränkt. Im Einzelfall liegt die Entscheidung beim behandelnden Arzt.

9.3.2 Behandlung von Rotationstorticollis

Da Dysport^® als Nebenwirkung allgemeine Müdigkeit hervorrufen kann, kann bei betroffenen Patienten die Reaktionszeit und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Im Einzelfall liegt die Entscheidung beim behandelnden Arzt.

9.3.3 Behandlung von Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls

Da Dysport^® als Nebenwirkung allgemeine Müdigkeit hervorrufen kann, kann bei betroffenen Patienten die Reaktionszeit und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Im Einzelfall liegt die Entscheidung beim behandelnden Arzt.

10. Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einheiten von Dysport^® sind spezifisch für das Präparat Dysport^® und dürfen nicht auf andere Präparate mit dem Wirkstoff Clostridium botulinum Toxin Typ A übertragen werden. Daher wird empfohlen, bei Langzeitbehandlung nicht zwischen unterschiedlichen Clostridium botulinum Toxin Typ A-Präparaten zu wechseln.

Dysport^® darf nur von Ärzten angewendet werden, die in der Behandlung mit Clostridium botulinum Toxin Typ A Erfahrungen besitzen.

10.1 Auflösungsvorschrift

Das Herstellen der gebrauchsfertigen Dysport^®-Injektionslösung erfolgt direkt nach Entnahme aus dem Kühlschrank (vgl. 13.2 Besondere Lagerungshinweise): Mit Hilfe einer Spritze werden 2,5 ml isotone Natriumchloridlösung in die Durchstechflasche gegeben. Es entsteht eine klare Lösung, die 200 Einheiten Clostridium botulinum Toxin Typ A pro ml enthält.

10.2.1 Dosierung

Die empfohlenen Dosierungen gelten für Erwachsene aller Altersgruppen einschließlich älterer Patienten.

Sichere und wirksame Dosierungen von Dysport^® bei der Behandlung des Blepharospasmus und koexistierender hemifazialer dystoner Bewegungsabläufe bei Kindern sind noch nicht ausreichend untersucht.

10.2.1.1 Bilateraler Blepharospasmus

Insgesamt 120 Einheiten Clostridium botulinum Toxin Typ A pro Auge als subkutane Injektion.

Bei wiederholten Injektionen kann es erforderlich sein, die Dosis auf insgesamt 80 Einheiten pro Auge oder weiter auf insgesamt 60 Einheiten pro Auge zu reduzieren.

^{10.2.1.2 Unilateraler Blepharospasmus}

Wie bei bilateralem Blepharospasmus. Die Injektion wird jedoch auf das betroffene Auge beschränkt.

10.2.1.3 Mit Blepharospasmus koexistierende hemifaziale dystone Bewegungsabläufe

Wie bei bilateralem Blepharospasmus. Die Injektion wird jedoch auf das betroffene Auge beschränkt.

10.2.2 Art der Anwendung

Subkutane Injektion von 20 Einheiten medial und 40 Einheiten lateral in die Verbindung zwischen präseptalem und orbitalem Teil sowohl des oberen als auch des unteren M. orbicularis oculi des Auges (siehe nachfolgende Abbildung).

Bei Injektionen in das obere Lid sollte die Kanüle vom Zentrum weg gerichtet werden, um den Levator zu meiden.

Bei wiederholten Injektionen kann es erforderlich sein, die Dosis auf 80 Einheiten pro Auge zu reduzieren. Es werden dann jeweils 20 Einheiten medial und lateral injiziert. Wenn die Dosis weiter auf 60 Einheiten pro Auge reduziert wird, wird auf die mediale Injektion am unteren Augenlid verzichtet.

10.2.3 Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann nach 2 - 4 Tagen, der maximale therapeutische Effekt innerhalb von 2 Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 12 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung ist zu beenden.

10.3 Rotationstorticollis

10.3.1 Dosierung

Insgesamt 500 Einheiten Clostridium botulinum Toxin Typ A in die Nackenmuskulatur als streng intramuskuläre Injektion.

Bei wiederholten Injektionen kann es erforderlich sein, die Dosis je nach Ansprechen anzupassen, d. h. entsprechend dem klinischen Zustand um 100 - 250 Einheiten pro Sitzung schrittweise zu verringern bzw. zu erhöhen, wobei die Maximaldosis von 1.000 Einheiten nicht überschritten werden darf.

Eine Erhöhung der Dosis kann das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Schluckstörungen (Dysphagie), erhöhen.

Die empfohlenen Dosierungen gelten nur für normalgewichtige Erwachsene, die keine Anzeichen einer verminderten Nackenmuskulatur zeigen. Bei untergewichtigen Patienten und älteren Patienten mit möglicher verminderter Nackenmuskulatur sollte die Dosis reduziert werden.

Sichere und wirksame Dosierungen von Dysport^® bei der Behandlung des Rotationstorticollis bei Kindern sind noch nicht ausreichend untersucht.

10.3.2 Art der Anwendung

Streng intramuskuläre Injektion üblicherweise in den M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis und/oder M. trapezius.

In den M. sternocleidomastoideus dürfen maximal 300 Einheiten injiziert werden.

Die Identifizierung der Muskeln, in die Dysport^® injiziert werden soll, richtet sich nach den klinischen Merkmalen (abnorme sichtbare Muskelaktivität, tastbare Verhärtungen, Lokalisierung der Muskelschmerzen) und nach der Verteilung des dys­tonen EMG-Musters.

10.3.3 Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann innerhalb 1 Woche erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 12 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden.

Tritt nach Verabreichung der Höchstdosis keine Wirkung ein, so ist der Patient als Therapieversager anzusehen und die Behandlung ist zu beenden.

10.4 Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls

10.4.1 Dosierung

Insgesamt 1.000 Einheiten Clostridium botulinum Toxin Typ A in die Armmuskulatur als intramuskuläre Injektion.

Die Anfangsdosierung sollte reduziert werden, wenn es Anhaltspunkte für eine übermäßige Schwächung der Zielmuskeln gibt (z.B. bei Patienten mit kleinen

Zielmuskeln) oder wenn keine Injektion in den Musculus biceps brachii (BB) erfolgen soll oder wenn gleichzeitig Injektionen anderer Muskelgruppen nötig sind.

10.4.2 Art der Anwendung

Intramuskuläre Injektion gemäß nachfolgender Tabelle:

In den Musculus biceps brachii wird an zwei Stellen injiziert, in alle anderen Muskeln an einer Stelle.

Die Injektionsstellen sollten anhand der Standardstellen für die Elektromyographie sowie durch Abtasten (Palpation) festgelegt werden.

10.4.3 Dauer der Anwendung

Eine Besserung der Symptome kann nach zwei Wochen erwartet werden.

Die Injektionen sollten ungefähr alle 16 Wochen oder wenn erforderlich bei Rückkehr der Symptome wiederholt werden, jedoch nicht häufiger als alle 12 Wochen.

11. Überdosierung und andere Dosierungsfehler

Überdosierungen können von der Injektionsstelle entfernte und ausgeprägte neuromuskuläre Lähmungen erzeugen. Künstliche Beatmung kann erforderlich sein, wenn exzessive Dosen die Atemmuskeln lähmen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel (Antidot); von einer passiven Impfung (Antitoxin) ist keine therapeutische Wirkung zu erwarten. Es werden allgemeine unterstützende Maßnahmen empfohlen. Bei Überdosierungen besteht ein erhöhtes Risiko, dass das Neurotoxin in die Blutbahn gelangt und zu Komplikationen führt, wie sie nach oralen Botulinum-Intoxikationen auftreten (Schluck- und Sprechstörungen).

12. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können aufgrund einer zu tief oder falsch platzierten Injektion von Dysport^®, die zu einer vorübergehenden Lähmung (Paralyse) nahe liegender Muskelgruppen führen kann, auftreten.

Die Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung auftraten, spiegeln die Pharmakologie des Produkts wider und entsprechen denen der klinischen Studien.

Treten beim Patienten zusätzlich andere unerwünschte Wirkungen als die nachfolgend beschriebenen auf, so sind diese unverzüglich dem behandelnden Arzt mitzuteilen.

12.1 Alle Indikationen

Häufig: allgemeines Schwächegefühl, Ermüdungserscheinungen, grippeähnliche Symptome, Blutergüsse (Hämatome) und/oder Schmerzen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Juckreiz.

Selten: Hautrötung, Muskelschwund (neuralgische Muskelatrophien).

12.2 Blepharospasmus und koexistierende hemifaziale dystone Bewegungsabläufe

Sehr häufig: Herabhängen des Lids (Ptosis).

Häufig: Doppeltsehen (Diplopie), Augentrockenheit, tränende Augen, Schwellung des Augenlids, Schwächung der Gesichtsmuskeln.

Gelegentlich: Lähmung der mimischen Muskulatur (Fazialislähmung).

Selten: Einstülpen des Lids (Entropium), Augenmuskellähmung (Ophthalmoplegie).

12.3 Rotationstorticollis

Sehr häufig: Schluckstörungen (Dysphagie).

Häufig: Schwächung der Nackenmuskulatur, Sprachstörungen (Dysphonie).

Gelegentlich: Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Doppeltsehen (Diplopie), Verschwommensehen.

Selten: Atembeschwerden.

Die Schluckstörungen (Dysphagie) schienen dosisabhängig zu sein und traten am häufigsten nach Injektion in den M. sternocleidomastoideus auf. Weiche Nahrung kann erforderlich sein bis die Symptome abklingen.

12.4 Armspastik bei Erwachsenen infolge eines Schlaganfalls

Häufig: Schwächung der Armmuskulatur, zufällige Verletzungen und Stürze.

13. Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit

13.1 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Pulvers im unversehrten Behältnis: 24 Monate.

Das Verfallsdatum dieses Arzneimittels ist auf der äußeren Umhüllung und dem Behältnis aufgedruckt.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Injektionslösung:

Dysport^® soll innerhalb von acht Stunden nach Auflösung des Pulvers angewendet werden.

13.2 Besondere Lagerungshinweise

Pulver bei 2 - 8°C lagern.

Gebrauchsfertige Injektionslösung bei 2 - 8°C maximal 8 Stunden aufbewahren, nicht für eine weitere Anwendung einfrieren.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

13.3 Hinweise für die Entsorgung

Unmittelbar nach der Behandlung des Patienten sollte nicht verwendetes Dysport^® (sowohl in der Durchstechflasche als auch in der Spritze) mit verdünnter Hypochlorit-Lösung (1 % freies Chlor) inaktiviert werden. Danach sollten alle Gegenstände

entsprechend der üblichen Praxis verworfen werden. Verschüttete Dysport^®-Injektionslösung sollte mit einem saugfähigen Tuch, das mit verdünnter Hypochlorit-Lösung getränkt wurde, aufgewischt werden.

14. Stand der Information

März 2005

ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN FÜR FACHKREISE

15. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Daher hat der pharmazeutische Unternehmer für dieses Arzneimittel dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

16. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit

16.1 Pharmakologische Eigenschaften

ATC-Code: M03AX01

Clostridium botulinum Toxin Typ A blockiert die cholinerge Übertragung an der motorischen Endplatte durch eine Unterbindung der Freisetzung von Acetylcholin. Der Wirkungsmechanismus des Neurotoxins umfasst zunächst eine spezifische und sättigbare Bindung an die extrazellulären Rezeptoren. Durch einen pinozytoseähnlichen, energieabhängigen Prozess wird das Neurotoxin dann ins Zellinnere (Internalisation des Toxins) aufgenommen. Im Zellinnern wirkt das Neurotoxin wahrscheinlich als Enzym auf eine zelluläre Komponente ein, deren Funktion in der Regulierung der Calcium-abhängigen Exozytose von Acetylcholin besteht.

Die Nervenendigungen der motorischen Endplatte sprechen auf die Nervenimpulse nicht mehr an und es erfolgt keine Sekretion des Chemotransmitters (chemische Denervierung des Muskels). Nach Eindringen des Neurotoxins ins Zellinnere erfolgt wahrscheinlich eine enzymatische Zersetzung der Strukturen der motorischen Endplatte.

Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über die neu gebildeten Nervenendigungen und motorischen Endplatten, die während der Regenerationsprozesse entstehen. Der Prozess der Neubildung von Nervenendigungen beginnt ca. 8 Wochen nach Toxinverabreichung. Diese Strukturen weichen anatomisch

teilweise von den bisherigen ab, sind jedoch ausreichend funktionsfähig. Nach wiederholter Verabreichung des Neurotoxins werden die neu gebildeten Nerven-

endigungen und motorischen Endplatten erneut lädiert. Die Langzeitfolgen dieser kumulativen Schädigung sind nicht bekannt.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass Clostridium botulinum Toxin Typ A die cholinerge sympathische und parasympathische Impulsübertragung blockieren kann. Die Impulsleitung entlang der Nerven wird wahrscheinlich nicht beeinflusst. Das Neurotoxin hat keinen Einfluss auf die Funktion sensibler Nervenendigungen.

In vitro-Untersuchungen zeigen, dass Clostridium botulinum Toxin Typ A die Freisetzung anderer Neurotransmitter als Acetylcholin hemmen kann. Unbeeinflusst bleibt lediglich die purinerge und peptiderge Impulsübertragung.

16.2 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Studien ergeben sich keine zusätzlichen Daten zur Sicherheit, die von Bedeutung sind.

Aus Angaben in der Literatur wird für Primaten die LD₅₀ bei intramuskulärer Applikation auf circa 120 Einheiten von Dysport^®/kg Körpergewicht geschätzt.

16.3 Pharmakokinetik

Die pharmakologischen Effekte, die nach oraler und parenteraler Verabreichung von Clostridium botulinum Toxin Typ A beim Menschen beobachtet werden, zeigen, dass das Neurotoxin aus dem Gastrointestinaltrakt und Muskelgewebe umfangreich absorbiert wird.

Die hinreichenden pharmakokinetischen Untersuchungen am Tier sind dadurch erschwert, dass das Neurotoxin eine hohe Wirkpotenz entwickelt, die anzuwendenden Dosen sehr klein sind und die Markierung des Neurotoxins zur Erzeugung einer ausreichend hohen spezifischen Aktivität sehr schwer ist.

Untersuchungen zu Dosis/Zeit/Wirkungsbeziehungen an Affen zeigten, dass die Wirkung bei niedriger Dosierung mit einer Latenz von 2 bis 3 Tagen nach Injektion auftrat. Die Wirkdauer schwankte zwischen 2 Wochen und 8 Monaten. Ähn­liche Dosis/Zeit/Wirkungsbeziehungen wurden auch am Menschen beobachtet.

Das Neurotoxin diffundiert von der Applikationsstelle in das benachbarte Gewebe. Der Umfang der Diffusion ist von den anatomischen Gegebenheiten (Aponeurosen und Faszien stellen ein mechanisches Hindernis dar), vom Injektionsvolumen und von der Dosis abhängig (je größer das Injektionsvolumen und je höher die Dosis, desto ausgeprägter und häufiger sind die unerwünschten Wirkungen, die aus der Toxinverbreitung resultieren).

Das Neurotoxin, das in die Nervenfortsätze der motorischen Nervenzellen aufgenommen wird, wird intraaxonal retrograd transportiert. Radioaktiv markiertes Material wurde im Soma der Motoneurone im Rückenmark nachgewiesen, aber ohne

funktionelle Aktivität des Materials. Dagegen konnte das Neurotoxin nicht in den sensiblen Nervenfasern gefunden werden.

Autoradiographische Untersuchungen unter Anwendung des ¹²⁵I markierten Clostridium botulinum Toxin Typ A zeigten, dass die Radioaktivität nach Verab-

reichung niedrigerer Dosen des Neurotoxins auf die motorischen Endplatten an bzw. in der Nähe der Applikationsstelle beschränkt ist. Höhere Dosen führten zur breiteren Verteilung des Neurotoxins mit darauf folgender Paralyse von Muskeln, die von der Injektionsstelle entfernt lagen.

Untersuchungen zum Metabolismus und zur Ausscheidung des Neurotoxins liegen nicht vor. Es wird angenommen, dass das Neurotoxin möglicherweise durch extra- und intrazelluläre Proteolyse abgebaut wird. Es wird vermutet, dass die durch Proteolyse im Zellinnern entstandenen Aminosäuren in den eigenen Aminosäuren-Pool aufgenommen werden könnten.

WEITERE ANGABEN

17. Zulassungsnummer

50586.00.00

18. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

04.06.2002

IPSEN