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Ebrantil i.v. 25 mg



Gebrauchsinformation Ebrantil i.v. 25 mg

Wortlaut der für die Gebrauchs- und Fachinformation von Ebrantil i.v. 25 mg, vorgesehenen Angaben



Gebrauchs- und Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Ebrantil®i.v. 25 mg, Injektionslösung




2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Wirkstoff: Urapidilhydrochlorid


5 ml Injektionslösung enthalten:

27,35 mg Urapidilhydrochlorid

(entspricht 25 mg Urapidil)


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.




3. DARREICHUNGSFORM


Injektionslösung

Klare, farblose Lösung


4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete


Hypertensive Notfälle (z. B. krisenhafter Blutdruckanstieg), schwere bzw. schwerste Formen der Hochdruck-krankheit, therapieresistenter Hochdruck.

Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Hochdruckpatienten während und/oder nach Operationen.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Hypertensiver Notfall, schwere und schwerste Formen der Hypertonie und therapieresistente Hypertonie


1) Intravenöse Injektion

Als Injektion werden 10-50 mg Urapidil langsam - unter laufender Blutdruckkontrolle - intravenös verabreicht.

Innerhalb von 5 min nach der Injektion ist eine blutdruck­senkende Wirkung zu erwarten.

Abhängig vom Blutdruckverhalten kann die Injektion von Ebrantil i.v. 25 mg wiederholt werden.


2) Intravenöse Dauertropfinfusion oder kontinuierliche Infusion per Perfusor

Die Dauertropfinfusionslösung zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus wird folgendermaßen hergestellt:

Zu 500 ml einer kompatiblen Infusionslösung, z. B. physiolo­gischer Kochsalzlösung, 5- oder 10%iger Glucoselösung, gibt man im Allgemeinen 250 mg Urapidil (10 Ampullen Ebrantil i.v. 25 mg).

Bei Verwendung eines Perfusors zur Gabe der Erhaltungsdosis werden 20 ml Injektionslösung (= 100­ mg Urapidil) in einer Perfusor-Spritze aufgezogen und bis zu einem Volumen von 50 ml mit einer kompatiblen Infusionslösung (siehe oben) verdünnt.


Die kompatible Höchstmenge beträgt 4 mg Urapidil pro ml Infusionslösung.


Applikationsgeschwindigkeit

Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach dem individuellen Blutdruckverhalten.


Initiale Richtgeschwindigkeit

2 mg/min


Erhaltungsdosis

Im Mittel 9 mg/h, bezogen auf 250 mg Urapidil zusätzlich zu 500 ml Infusionslösung entspricht 1­ mg

= 44 Tropfen = 2,2 ml.


Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Blutdruckanstiegen während und/oder nach Operationen

Zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus kommen kontinuierliche Infusion per Perfusor oder Dauertropfinfusion zur Anwendung.


Dosierungsschema


intravenöse Injektion

von 25 mg Urapidil

(= 5 ml Injektionslösung)


bei Blutdrucksenkung


nach 2 min



nach 2 min


keine

Reaktion des Blutdrucks



Stabilisierung

des Blutdrucks durch Infusion



intravenöse Injektion

von 25 mg Urapidil

(= 5 ml Injektionslösung)


bei Blutdrucksenkung


nach 2 min


Anfangs bis 6 mg

in 1‑2 min, dann Reduzierung


nach 2 min


keine

Reaktion des Blutdrucks




langsame intravenöse

Injektion von 50 mg Urapidil

(= 10 ml Injektionslösung)


bei Blutdrucksenkung


nach 2 min



Hinweise

Ebrantil i.v. 25 mg wird intravenös als Injektion oder Infusion am liegenden Patienten verabreicht.

Sowohl ein- oder mehrmalige Injektion als auch intravenöse Langzeitinfusionen sind möglich. Injektionen lassen sich mit anschließender Langzeitinfusion kombinieren.

Überlappend mit der parenteralen Akuttherapie ist der Übergang auf eine Dauertherapie mit Ebrantil Hartkapseln (empfohlene Anfangsdosierung: 2mal 60 mg) oder anderen oral zu verab­reichenden Blutdrucksenkern möglich.

Toxikologisch abgesichert ist eine Behandlungsdauer von 7 Tagen, die im Allgemeinen bei parenteraler antihypertensiver Therapie auch nicht überschritten wird. Eine parenterale Wiederholungs-behandlung bei erneut auftretendem Blutdruckanstieg ist möglich.


Besondere Patientengruppen


Bei älteren Patientenmüssen blutdrucksenkende Mittel mit entsprechender Vorsicht und zu Beginn in kleineren Dosen verabreicht werden, da bei diesen Patienten die Empfindlichkeit gegenüber derartigen Präparaten oftmals verändert ist. Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen kann eine Dosisverringerung von Ebrantil i.v. 25 mg erforderlich sein.


4.3 Gegenanzeigen


Ebrantil i.v. 25 mg darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Ebrantil i.v. 25 mg soll bei Aortenisthmusstenose und arteriovenösem Shunt (hämodynamisch nicht wirksamer Dialyse-Shunt ausgenommen) nicht angewendet werden.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ebrantil i.v. 25 mg ist erforderlich bei


- Herzinsuffizienz, deren Ursache in einer mechanischen Funktionsbehinderung liegt, wie z. B. Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose, bei Lungenembolie oder bei durch Perikard- erkrankungen bedingter Einschränkung der Herzaktion;

- Kindern, da keine Untersuchungen hierzu vorliegen;

- Patienten mit Leberfunktionsstörungen;

- Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung;

- älteren Patienten;

- Patienten, die gleichzeitig Cimetidin erhalten (siehe Kapitel 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).


Wird Ebrantil i.v. 25 mg nicht als erstes blutdrucksenkendes Medikament gegeben, ist ausreichend lange auf den Wirkungseintritt des/der zuvor gegebenen blutdrucksenkenden Mittel(s) zu warten. Die Dosierung von Ebrantil i.v. 25 mg ist entsprechend niedriger zu wählen.

Zu rascher Blutdruckabfall kann zu Bradykardie oder Herzstillstand führen.


Ebrantil i.v. 25 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Injektionslösung.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die blutdrucksenkende Wirkung von Ebrantil i.v. 25 mg kann durch gleichzeitig verabreichte Alpha-Rezeptorenblocker, Vasodilatatoren und durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie bei Zuständen mit Volumenmangel (Durchfall, Erbrechen) und Alkohol verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin ist mit einer Erhöhung der Urapidil-Serumspiegelmaxima um 15% zu rechnen.

Da noch keine ausreichenden Erfahrungen in der Kombinationsbehandlung mit ACE-Hemmern vorliegen, wird diese derzeit nicht empfohlen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Ebrantil i.v. 25 mg soll während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation verabreicht werden, da bisher keine Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung im ersten und zweiten Trimester und nur unzureichende Erfahrungen mit dem Einsatz im dritten Trimester vorliegen. Tierexperimentelle Studien haben keine Anhaltspunkte für eine Keimschädigung ergeben.

Ebrantil i.v. 25 mg darf in der Stillzeit nicht verabreicht werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenhang mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


In der Mehrzahl der Fälle sind die folgenden Nebenwirkungen auf eine zu rasche Blutdrucksenkung zurückzuführen; erfahrungsgemäß verschwinden sie jedoch innerhalb von Minuten, auch während der Langzeitinfusion, so dass in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung über die Unterbrechung der Behandlung entschieden werden muss.


Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigkeit

Organ-

system

häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich


(1/1.000 bis < 1/100)

selten


(≥ 1/10.000 bis
< 1/1.000)

sehr selten


(< 1/10.000)

Herzerkrankungen


Herzklopfen; Tachykar-die; Bradykardie; Druckgefühl hinter dem Brustbein; Atemnot



Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Erbrechen



Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort


Müdigkeit



Untersuchungen


Unregelmäßige Herz-schlagfolge


Verminderung der Thrombozytenzahl*

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel; Kopf-schmerzen




Psychiatrische Erkrankungen




Unruhe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse



Priapismus


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums



Verstopfte Nase


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes


Schweißausbruch

Allergische Erschei-nungen (Juckreiz, Hautrötung, Exantheme)



* In sehr seltenen Einzelfällen ist in zeitlichem Zusammenhang mit der oralen Gabe von Urapidil eine Vermin-derung der Thrombozytenzahl beobachtet worden. Ein kausaler Zusammenhang mit der Ebrantil-Therapie konnte - beispielsweise durch immunhämatologische Untersuchungen - nicht nachgewiesen werden.


Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.


4.9 Überdosierung


Zeichen einer Überdosierung sind


seitens des Kreislaufs

Schwindel, Orthostasesyndrom und Kollaps


seitens des Zentralnervensystems

Müdigkeit und verminderte Reaktionsfähigkeit.


Therapie bei Überdosierung:

Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann durch Hochlagern der Beine und Volumensubstitution gebessert werden. Falls diese Maßnahmen nicht ausreichen, können gefäßverengende Präparate langsam und unter Blutdruckkontrolle i.v. injiziert werden. In ganz seltenen Fällen ist die Gabe von Katecholaminen (z. B. Adrenalin, 0,5 – 1,0 mg auf 10 ml mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt) notwendig.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadrenerge Mittel, peripher wirkend

ATC-Code: C02CA06

Urapidil führt zu einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Widerstandes.

Die Herzfrequenz bleibt weitgehend konstant.

Das Herzzeitvolumen wird nicht verändert; ein infolge erhöhter Nachlast vermindertes Herzzeitvolumen kann ansteigen.


Wirkungsmechanismus

Urapidil hat zentrale und periphere Angriffspunkte


Peripherblockiert Urapidil vorwiegend postsynaptische Alpha1-Rezeptoren und hemmt somit den vasokonstriktorischen Angriff der Katecholamine.

Zentralmoduliert Urapidil die Aktivität der Kreislaufregula­tions­zentren; dadurch wird eine reflektorische Zunahme des Sympathikotonus verhindert oder der Sympathikotonus gesenkt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach intravenöser Applikation von 25 mg Urapidil wird ein biphasischer Verlauf (initiale Verteilungsphase, terminale Eliminationsphase) der Konzentration im Blut gemessen.

Die Verteilungsphase hat eine Halbwertszeit von ca. 35 min. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,8 (0,6-1,2) l/kg.

Die Metabolisierung von Urapidil erfolgt vorwiegend in der Leber. Der Hauptmetabolit ist ein am Phenylkern in 4-Stellung hydroxyliertes Urapidil, welches keine nennenswerte antihypertensive Wirkung hat. Der Metabolit O-demethyliertes Urapidil verfügt etwa über die gleiche biologische Aktivität wie Urapidil, entsteht aber nur in geringem Umfang.

Die Elimination von Urapidil sowie seiner Metaboliten erfolgt beim Menschen zu 50 – 70 % renal, davon ca. 15 % der applizierten Dosis als pharmakologisch aktives Urapidil; der Rest wird als Metaboliten, primär als nicht blutdrucksenkendes para-hydroxyliertes Urapidil fäkal ausgeschieden.

Für die Halbwertszeit der Elimination aus dem Serum wurden 2,7 (1,8-3,9) h nach intravenöser Bolusinjektion gemessen.

Die Plasma-Eiweißbindung von Urapidil (Humanserum) beträgt in vitro 80%. Diese relativ geringe Plasma-Eiweißbindung von Urapidil könnte erklären, dass bisher keine Interaktionen zwischen Urapidil und stark an Plasma-Eiweiß gebundenen Medikamenten bekannt sind.

Bei fortgeschrittener Leber- und/oder Nierenin­suffizienz sowie bei älteren Patienten sind das Verteilungs-volumen und die Clearance von Urapidil reduziert, die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert.


Die Substanz penetriert die Blut-Hirn-Schranke und ist placentagängig.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


  1. Akute Toxizität

Zur akuten Toxizität wurden Untersuchungen mit Urapidilhydrochlorid an Mäusen und Ratten

durchgeführt. Die LD50-Werte (bezogen auf Urapidil-Base) liegen nach oraler Gabe zwischen 508 und 750 mg/kg KG und nach intravenöser Applikation zwischen 140 und 260 mg/kg KG.

Vorherrschend im Vergiftungsbild waren Sedierung, Ptosis, Motilitätsminderung, Ausfall der Schutzreflexe und Hypothermie, Schnappatmung, Cyanose, Tremor und Krämpfe vor dem Tod.


b. Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten nach oraler Gabe mit dem Futter über 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 250 mg/kg KG/Tag durchgeführt. Beobachtet wurden Sedierung, Ptosis, verminderte Körpergewichtszunahme, eine Verlängerung des Oestruszyklus und verminderte Uterusgewichte.

Am Hund wurde die chronische Toxizität in Studien über 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 64 mg/kg KG geprüft. Dosierungen ab 30 mg/kg KG/Tag verursachten Sedierung, Hypersalivation und Tremor. Klinische oder histopathologische Veränderungen wurden am Hund nicht festgestellt.


c. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Urapidil zeigte in Untersuchungen an Bakterien (AMES-Test, Host Mediated Assay), an Humanlymphozyten und im Knochenmark-Metaphasetest an der Maus keine mutagenen Eigenschaften. Ein Test auf DNS-Reparatur an Rattenhepatozyten verlief negativ.

Aus Kanzerogenitätsuntersuchungen an Mäusen und Ratten über 18 und 24 Monate haben sich keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential ergeben. In speziellen Unter-suchungen an Ratten und Mäusen zeigte sich, dass Urapidil den Prolaktinspiegel erhöht. Beim Nager führt ein erhöhter Prolaktinspiegel zur Stimulation des Wachstums von Mammagewebe. Aufgrund der Kenntnisse über den Wirkungsmechanismus ist diese Wirkung für den Menschen bei therapeutischer Dosierung nicht zu erwarten und konnte in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden.


d. Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratte, Maus und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Eine Verlängerung des Oestruszyklus bei weiblichen Ratten wurde in der Reproduktionsstudie, wie auch in den Untersuchungen zur chronischen Toxizität festgestellt. Dieser Effekt, wie auch die vermin­derten Uterusgewichte im chronischen Versuch werden als Folge des beim Nager nach Behandlung mit Urapidil auftretenden erhöhten Prolaktin­spiegels angesehen. Die Fertilität der Weibchen war nicht beeinträchtigt.

Aufgrund der erheblichen Speziesunterschiede gibt es jedoch keinen Anhalt für eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen. In klinischen Langzeit­studien konnte eine Beeinflussung des Hypophysen-Gonaden-Systems bei der Frau nicht festgestellt werden.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Propylenglykol 500 mg

Natriumdihydrogenphosphat

Natriummonohydrogenphosphat

Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Ebrantil i.v. 25 mg soll nicht mit alkalischen Injektions- und Infusionslösungen gemischt werden, da es aufgrund der sauren Eigenschaften der Injektionslösungen zu einer Trübung oder Ausflockung kommen kann.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 50 Stunden bei 15-25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.


Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslösung ist 2 Jahre haltbar.

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslösung soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30°C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Ampullen aus Klarglas (Typ I Ph. Eur.)


Packungen mit 5 Ampullen zu je 5 ml (= 25 mg)

Klinikpackungen mit 50 (10x5) Ampullen zu je 5 ml


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung


Nycomed GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

78467 Konstanz

Tel.: 0800/2 95-66 66

Fax: 0800/2 95-55 55

E-mail: servicecenter@nycomed.de


8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


11941.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG



24. August 1988 / 03. Juni 2005




10. STAND DER INFORMATION


Juni 2011


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



15


RRI/RM-MB MED-RA-Ko MED-RA/KK MED-RA/KK

01.03.2007/F.11/VK 26.10.2007/F.12/VK 04.09.2008/F.13/VK 01.06.2011/F.14/VK

(Umfirmierung) (PVA 07/041, Anpas. PVA 2008/040 [PVA 2011/021]

an 14. AMG-Novelle) Anpas. 14. AMG Novelle NYDE/NYCO Merger

Ebrantil i.v. 25 mg

Fachinformation Ebrantil i.v. 25 mg

Gebrauchs- und Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ebrantil i.v. 25 mg, Injektionslosung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Urapidil 5 mg/ml (25 mg)

5 ml Injektionslosung enthalten:

27,35 mg Urapidilhydrochlorid (entspricht 25 mg Urapidil)

Die vollstandige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslosung Klare, farblose Losung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Hypertensive Notfalle (z. B. krisenhafter Blutdruckanstieg), schwere bzw. schwerste Formen der Hochdruck-krankheit, therapieresistenter Hochdruck.

Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Hochdruckpatienten wahrend und/oder nach Operationen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Hypertensiver Notfall, schwere und schwerste Formen der Hypertonie und therapieresistente Hypertonie

1)    Intravenose Injektion

Als Injektion werden 10-50 mg Urapidil langsam - unter laufender Blutdruckkontrolle - intravenos verabreicht. Innerhalb von 5 min nach der Injektion ist eine blutdrucksenkende Wirkung zu erwarten.

Abhangig vom Blutdruckverhalten kann die Injektion von Ebrantil i.v. 25 mg wiederholt werden.

2)    Intravenose Dauertropfinfusion oder kontinuierliche Infusion per Perfusor

Die Dauertropfinfusionslosung zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus wird folgendermaGen hergestellt:

Zu 500 ml einer kompatiblen Infusionslosung, z. B. physiologischer Kochsalzlosung, 5- oder 10 %iger Glucoselosung, gibt man im Allgemeinen 250 mg Urapidil (10 Ampullen Ebrantil i.v. 25 mg).

Bei Verwendung eines Perfusors zur Gabe der Erhaltungsdosis werden 20 ml Injektionslosung (= 100 mg Urapidil) in einer Perfusor-Spritze aufgezogen und bis zu einem Volumen von 50 ml mit einer kompatiblen Infusionslosung (siehe oben) verdunnt.

Die kompatible Hochstmenge betragt 4 mg Urapidil pro ml Infusionslosung.

Applikationsgeschwindigkeit:    Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach dem individuellen

Blutdruckverhalten.

Initiale Richtgeschwindigkeit: 2 mg/min

Erhaltungsdosis: Im Mittel 9 mg/h, bezogen auf 250 mg Urapidil zusatzlich zu 500 ml Infusionslosung entspricht 1 mg = 44 Tropfen = 2,2 ml.

Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Blutdruckanstiegen wahrend und/oder nach Operationen

Zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus kommen kontinuierliche Infusion per Perfusor oder Dauertropfinfusion zur Anwendung.

Dosierungsschema

intravenose Injektion    bei Blutdrucksenkung

von 25 mg Urapidil    _^

(= 5 ml Injektionslosung)    nach 2 min

keine

Reaktion


nach 2 min


Stabilisierung des Blutdrucks durch

des    Infusion

Blutdrucks

Anfangs bis 6 mg in 1-2 min, dann Reduzierung


intravenose Injektion    bei Blutdrucksenkung

von 25 mg Urapidil

(= 5 ml Injektionslosung)    nach 2 min

keine

nach 2 min


Reaktion

des

Blutdrucks

langsame_ intravenose    bei Blutdrucksenkung

Injektion von 50 mg Urapidil    -

(= 10 ml Injektionslosung)    nach 2 min

Hinweise

Ebrantil i.v. 25 mg wird intravenos als Injektion oder Infusion am liegenden Patienten verabreicht.

Sowohl ein- oder mehrmalige Injektion als auch intravenose Langzeitinfusionen sind moglich. Injektionen lassen sich mit anschlieGender Langzeitinfusion kombinieren.

Uberlappend mit der parenteralen Akuttherapie ist der Ubergang auf eine Dauertherapie mit Ebrantil Hartkapseln, retardiert (empfohlene Anfangsdosierung: 2-mal 60 mg) oder anderen oral zu verabreichenden Blutdrucksenkern moglich.

Toxikologisch abgesichert ist eine Behandlungsdauer von 7 Tagen, die im Allgemeinen bei parenteraler antihypertensiver Therapie auch nicht uberschritten wird. Eine parenterale Wiederholungsbehandlung bei erneut auftretendem Blutdruckanstieg ist moglich.

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei eingeschrankter Leberfunktion

Bei Leberfunktionsstorungen kann eine Dosisverringerung von Ebrantil i.v. 25 mg erforderlich sein.

Dosierung bei eingeschrankter Nierenfunktion

Bei Nierenfunktionsstorungen kann eine Dosisverringerung von Ebrantil i.v. 25 mg erforderlich sein.

Altere Menschen

Bei alteren Menschen mussen blutdrucksenkende Mittel mit entsprechender Vorsicht und zu Beginn in kleineren Dosen verabreicht werden, da bei diesen Patienten die Empfindlichkeit gegenuber derartigen Praparaten oftmals verandert ist.

4.3    Gegenanzeigen

Ebrantil i.v. 25 mg darf nicht angewendet werden bei:

-    Uberempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Patienten mit Aortenisthmusstenose und arteriovenosem Shunt (hamodynamisch nicht wirksamer Dialyse-Shunt ausgenommen).

4.4    Besondere Warnhinweise und VorsichtsmaGnahmen fur die Anwendung

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ebrantil i.v. 25 mg ist erforderlich bei

-    Herzinsuffizienz, deren Ursache in einer mechanischen Funktionsbehinderung liegt,

wie z. B. Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose, bei Lungenembolie oder bei durch Perikard-erkrankungen bedingter Einschrankung der Herzaktion,

-    Kindern, da keine Untersuchungen hierzu vorliegen,

-    Patienten mit Leberfunktionsstorungen,

-    Patienten mit maGiger bis schwerer Nierenfunktionsstorung,

-    alteren Patienten,

-    Patienten, die gleichzeitig Cimetidin erhalten (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Falls zu einem fruheren Zeitpunkt andere blutdrucksenkende Arzneimittel verabreicht wurden, ist ausreichend lange auf den Wirkungseintritt des/der zuvor gegebenen blutdrucksenkenden Mittel(s) zu warten. Die Dosierung von Ebrantil i.v. 25 mg ist entsprechend niedriger zu wahlen.

Zu rascher Blutdruckabfall kann zu Bradykardie oder Herzstillstand fuhren.

Ebrantil i.v. 25 mg enthalt Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Injektionslosung.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ebrantil i.v. 25 mg kann durch gleichzeitig verabreichte Alpha-Rezeptorenblocker, Vasodilatatoren und durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie bei Zustanden mit Volumenmangel (Durchfall, Erbrechen) und Alkohol verstarkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin ist mit einer Erhohung des Urapidil-Serumspiegels um 15 % zu rechnen.

Da noch keine ausreichenden Erfahrungen in der Kombinationsbehandlung mit ACE-Hemmern vorliegen, wird diese derzeit nicht empfohlen.

4.6    Fertilitat, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ebrantil i.v. 25 mg soll wahrend der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation verabreicht werden, da bisher keine Erfahrungen uber die Sicherheit einer Anwendung im ersten und zweiten Trimester und nur unzureichende Erfahrungen mit dem Einsatz im dritten Trimester vorliegen. Tierexperimentelle Studien haben keine Anhaltspunkte fur eine Keimschadigung ergeben.

Stillzeit

Ebrantil i.v. 25 mg darf in der Stillzeit nicht verabreicht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstuchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell unterschiedliche Reaktionen kann Ebrantil i.v. 25 mg, auch bei bestimmungsgemaGem Gebrauch, die Fahigkeit zur aktiven Teilnahme am StraGenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeintrachtigen. Dies gilt in verstarktem MaGe bei Behandlungsbeginn, Dosiserhohung und Praparatewechsel sowie im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

In der Mehrzahl der Falle sind die folgenden Nebenwirkungen auf eine zu rasche Blutdrucksenkung zuruckzufuhren; erfahrungsgemaG verschwinden sie jedoch innerhalb von Minuten, auch wahrend der Langzeitinfusion, so dass in Abhangigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung uber die Unterbrechung der Behandlung entschieden werden muss.

Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr haufig (> 1/10)

Haufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Haufigkeit auf Grundlage der verfugbaren Daten nicht abschatzbar)

Haufigkeit

Organ-'

system

haufig (> 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (1/1.000 bis < 1/100)

selten

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

Nicht

bekannt

Psychiatrische

Erkrankungen

Unruhe

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel,

Kopf-

schmerzen

Herzerkrankungen

Herzklopfen, Tachykardie, Bradykardie, Druckgefuhl oder Schmerzen in der Brust (Angina-pectoris-ahnlich), Atemnot

GefaUerkrankungen

Blutdruckabfall

beim

Lagewechsel

(orthostatische

Dysregulation)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Verstopfte Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Ubelkeit

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes

SchweiUaus-

bruche

Allergische Reaktionen wie Juckreiz, Hautrotung, Exantheme

Angioodem,

Urtikaria

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdruse

Priapismus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Mudigkeit

Untersuchungen

UnregelmaUige

Herzschlagfolge

Verminderung der Thrombozytenzahl*

In sehr seltenen Einzelfallen ist in zeitlichem Zusammenhang mit der oralen Gabe von Urapidil eine Vermin-derung der Thrombozytenzahl beobachtet worden. Ein kausaler Zusammenhang mit der Ebrantil-Therapie konnte - beispielsweise durch immunhamatologische Untersuchungen - nicht nachgewiesen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grower Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte,

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Uberdosierung

a.    Symptome einer Uberdosierung:

-    seitens des Kreislaufs:

Schwindel, Orthostasesyndrom, Kollaps

-    seitens des Zentralnervensystems:

Mudigkeit und verminderte Reaktionsfahigkeit.

b.    TherapiemaSnahmen bei Uberdosierung:

Eine ubermaGige Blutdrucksenkung kann durch Hochlagern der Beine und Volumensubstitution gebessert werden. Falls diese MaGnahmen nicht ausreichen, konnen gefaGverengende Praparate langsam und unter Blutdruckkontrolle intravenos injiziert werden. In ganz seltenen Fallen ist die Gabe von Katecholaminen (z. B. Adrenalin, 0,5-1,0 mg auf 10 ml mit isotonischer Natriumchloridlosung verdunnt) notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiadrenerge Mittel, peripher wirkend ATC-Code: C02CA06

Wirkmechanismus

Urapidil fuhrt zu einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Widerstandes.

Die Herzfrequenz bleibt weitgehend konstant.

Das Herzzeitvolumen wird nicht verandert; ein infolge erhohter Nachlast vermindertes Herzzeitvolumen kann ansteigen.

Urapidil hat zentrale und periphere Angriffspunkte

Peripher blockiert Urapidil vorwiegend postsynaptische Alpha1-Rezeptoren und hemmt somit den vasokonstriktorischen Angriff der Katecholamine.

Zentral moduliert Urapidil die Aktivitat der Kreislaufregulationszentren; dadurch wird eine reflektorische Zunahme des Sympathikotonus verhindert oder der Sympathikotonus gesenkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenoser Applikation von 25 mg Urapidil wird ein biphasischer Verlauf (initiale Verteilungsphase, terminale Eliminationsphase) der Konzentration im Blut gemessen.

Die Verteilungsphase hat eine Halbwertszeit von ca. 35 min. Das Verteilungsvolumen betragt 0,8 (0,6-1,2) l/kg.

Fur die Halbwertszeit der Elimination aus dem Serum wurden 2,7 (1,8-3,9) h nach intravenoser Bolusinjektion gemessen.

Die Plasma-EiweiGbindung von Urapidil (Humanserum) betragt in vitro 80 %. Diese relativ geringe Plasma-EiweiGbindung von Urapidil konnte erklaren, dass bisher keine Interaktionen zwischen Urapidil und stark an Plasma-EiweiG gebundenen Medikamenten bekannt sind.

Verteilung

Die Substanz penetriert die Blut-Hirn-Schranke und ist placentagangig.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Urapidil erfolgt vorwiegend in der Leber. Der Hauptmetabolit ist ein am Phenylkern in 4-Stellung hydroxyliertes Urapidil, welches keine nennenswerte antihypertensive Wirkung hat. Der Metabolit O-demethyliertes Urapidil verfugt etwa uber die gleiche biologische Aktivitat wie Urapidil, entsteht aber nur in geringem Umfang.

Elimination

Die Elimination von Urapidil sowie seiner Metaboliten erfolgt beim Menschen zu 50-70 % renal, davon ca. 15 % der applizierten Dosis als pharmakologisch aktives Urapidil; der Rest wird als Metaboliten, primar als nicht blutdrucksenkendes para-hydroxyliertes Urapidil fakal ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Bei fortgeschrittener Leber- und/oder Niereninsuffizienz sowie bei alteren Patienten sind das Verteilungs-volumen und die Clearance von Urapidil reduziert, die Eliminationshalbwertszeit ist verlangert.

5.3 Praklinische Daten zur Sicherheit

a.    Akute Toxizitat

Zur akuten Toxizitat wurden Untersuchungen mit Urapidilhydrochlorid an Mausen und Ratten durchgefuhrt. Die LD50-Werte (bezogen auf Urapidil-Base) liegen nach oraler Gabe zwischen 508 und 750 mg/kg KG und nach intravenoser Applikation zwischen 140 und 260 mg/kg KG.

Vorherrschend im Vergiftungsbild waren Sedierung, Ptosis, Motilitatsminderung, Ausfall der Schutzreflexe und Hypothermie, Dyspnoe, Cyanose, Tremor und Krampfe mit Todesfolge.

b.    Chronische Toxizitat / Subchronische Toxizitat

Studien zur chronischen Toxizitat wurden an Ratten nach oraler Gabe mit dem Futter uber 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 250 mg/kg KG/Tag durchgefuhrt. Beobachtet wurden Sedierung, Ptosis, verminderte Korpergewichtszunahme, eine Verlangerung des Oestruszyklus und verminderte Uterusgewichte.

Am Hund wurde die chronische Toxizitat in Studien uber 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 64 mg/kg KG gepruft. Dosierungen ab 30 mg/kg KG/Tag verursachten Sedierung, Hypersalivation und Tremor. Klinische oder histopathologische Veranderungen wurden am Hund nicht festgestellt.

c.    Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Urapidil zeigte in Untersuchungen an Bakterien (AMES-Test, Host Mediated Assay), an Humanlymphozyten und im Knochenmark-Metaphasetest an der Maus keine mutagenen Eigenschaften. Ein Test auf DNS-Reparatur an Rattenhepatozyten verlief negativ.

Aus Kanzerogenitatsuntersuchungen an Mausen und Ratten uber 18 und 24 Monate haben sich keine fur den Menschen relevanten Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential ergeben. In speziellen Untersuchungen an Ratten und Mausen zeigte sich, dass Urapidil den Prolaktinspiegel erhoht. Beim Nager fuhrt ein erhohter Prolaktinspiegel zur Stimulation des Wachstums von Mammagewebe. Aufgrund der Kenntnisse uber den Wirkungsmechanismus ist diese Wirkung fur den Menschen bei therapeutischer Dosierung nicht zu erwarten und konnte in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden.

d.    Reproduktionstoxizitat

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratte, Maus und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Eine Verlangerung des Oestruszyklus bei weiblichen Ratten wurde in der Reproduktionsstudie, wie auch in den Untersuchungen zur chronischen Toxizitat festgestellt. Dieser Effekt, wie auch die verminderten Uterusgewichte im chronischen Versuch werden als Folge des beim Nager nach Behandlung mit Urapidil auftretenden erhohten Prolaktinspiegels angesehen. Die Fertilitat der Weibchen war nicht beeintrachtigt. Aufgrund der erheblichen Speziesunterschiede gibt es jedoch keinen Anhalt fur eine Relevanz dieser Befunde fur den Menschen. In klinischen Langzeitstudien konnte eine Beeinflussung des Hypophysen-Gonaden-Systems bei der Frau nicht festgestellt werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglykol 500 mg Natriumdihydrogenphosphat Natriummonohydrogenphosphat Wasser fur Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitaten

Ebrantil i.v. 25 mg soll nicht mit alkalischen Injektions- und Infusionslosungen gemischt werden, da es aufgrund der sauren Eigenschaften der Injektionslosungen zu einer Trubung oder Ausflockung kommen kann.

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslosung ist 2 Jahre haltbar.

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslosung soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    Besondere VorsichtsmaGnahmen fur die Aufbewahrung Nicht uber 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behaltnisses

Ampullen aus Klarglas (Typ I Ph. Eur.)

Packungen mit 5 Ampullen zu je 5 ml (= 25 mg)

Klinikpackungen mit 50 (10x5) Ampullen zu je 5 ml

6.6    Besondere Vorsichtsma&nahmen fur die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen fur die Beseitigung.

Die chemische und physikalische Stabilitat der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde fur 50 Stunden bei 15 -25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender fur die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

7. Inhaber der Zulassung

Takeda GmbH

Byk-Gulden-StraGe 2 78467 Konstanz Tel.: 0800 825332 5 Fax: 0800 825332 9 E-mail: medinfo@takeda.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

11941.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLANGERUNG DER ZULASSUNG

24. August 1988 / 03. Juni 2005

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

7

Ebrantil i.v. 25 mg