Document: 04.09.2008   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 28.06.2011   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 04.09.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchs- und Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ebrantil i.v. 25 mg, Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Urapidilhydrochlorid

5 ml Injektionslösung enthalten:

Urapidilhydrochlorid 27,35 mg

(entspricht 25 mg Urapidil)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertensive Notfälle (z. B. krisenhafter Blutdruckanstieg), schwere bzw. schwerste Formen der Hochdruckkrankheit, therapieresistenter Hochdruck.

Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Hochdruckpatienten während und/oder nach Operationen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hypertensiver Notfall, schwere und schwerste Formen der Hypertonie und therapieresistente Hypertonie

1) Intravenöse Injektion

Als Injektion werden 10-50­mg Urapidil langsam - unter laufender Blutdruckkontrolle - intravenös verabreicht.

Innerhalb von 5 min nach der Injektion ist eine blutdruck­senkende Wirkung zu erwarten.

Abhängig vom Blutdruckverhalten kann die Injektion von Ebrantil i.v. 25 mg wiederholt werden.

2) Intravenöse Dauertropfinfusion oder kontinuierliche Infusion per Perfusor

Die Dauertropfinfusionslösung zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus wird folgendermaßen hergestellt:

Zu 500 ml einer kompatiblen Infusionslösung, z. B. physiolo­gischer Kochsalzlösung, 5- oder 10%iger Glucoselösung, gibt man im allgemeinen 250­mg Urapidil (10 Ampullen Ebrantil i.v. 25 mg).

Bei Verwendung eines Perfusors zur Gabe der Erhaltungsdosis werden 20 ml Injektionslösung (= 100­ mg Urapidil) in einer Perfusor-Spritze aufgezogen und bis zu einem Volumen von 50 ml mit einer kompatiblen Infusionslösung (siehe oben) verdünnt.

Die kompatible Höchstmenge beträgt 4 mg Urapidil pro ml Infusionslösung.

Applikationsgeschwindigkeit

Die Tropfgeschwindigkeit richtet sich nach dem individuellen Blutdruckverhalten.

Initiale Richtgeschwindigkeit

2­mg/min

Erhaltungsdosis

Im Mittel 9 mg/h, bezogen auf 250 mg Urapidil zusätzlich zu 500 ml Infusionslösung entspricht 1­ mg

= 44 Tropfen = 2,2 ml.

Kontrollierte Blutdrucksenkung bei Blutdruckanstiegen während und/oder nach Operationen

Zur Aufrechterhaltung des durch die Injektion erreichten Blutdruckniveaus kommen kontinuierliche Infusion per Perfusor oder Dauertropfinfusion zur Anwendung.

Dosierungsschema

intravenöse Injektion von 25 mg Urapidil (= 5 ml In jekionslösung)		bei Blutdrucksenkung nach 2 min
nach 2 min	keine Reaktion des Blutdrucks		Stabilisierung des Blutdrucks durch Infusion
intravenöse Injektion von 25 mg Urapidil (= 5 ml Injektionslösung)		bei Blutdrucksenkung nach 2 min	Anfangs bis 6 mg in 1‑2 min, dann Reduzierung
nach 2 min	keine Reaktion des Blutdrucks
l angsame intravenöse Injektion von 50 mg Urapidil (= 10 ml Injektionslösung)		bei Blutdrucksenkung nach 2 min

Hinweise

Ebrantil i.v. 25 mg wird intravenös als Injektion oder Infusion am liegenden Patienten verabreicht.

Sowohl ein- oder mehrmalige Injektion als auch intravenöse Langzeitinfusionen sind möglich. Injektionen lassen sich mit anschließender Langzeitinfusion kombinieren.

Überlappend mit der parenteralen Akuttherapie ist der Übergang auf eine Dauertherapie mit Ebrantil Retardkapseln (empfohlene Anfangsdosierung: 2mal 60­mg) oder anderen oral zu verab­reichenden Blutdrucksenkern möglich.

Toxikologisch abgesichert ist eine Behandlungsdauer von 7 Tagen, die im allgemeinen bei parenteraler antihypertensiver Therapie auch nicht überschritten wird. Eine parenterale Wiederholungsbehandlung bei erneut auftretendem Blutdruckanstieg ist möglich.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten müssen blutdrucksenkende Mittel mit entsprechender Vorsicht und zu Beginn in kleineren Dosen verabreicht werden, da bei diesen Patienten die Empfindlichkeit gegenüber derartigen Präparaten oftmals verändert ist.

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen kann eine Dosisverringerung von Ebrantil i.v. 25 mg erfoderlich sein.

4.3 Gegenanzeigen

Ebrantil i.v. 25 mg darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Ebrantil i.v. 25 mg soll bei Aortenisthmusstenose und arteriovenösem Shunt (hämodynamisch nicht wirksamer Dialyse-Shunt ausgenommen) nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Ebrantil i.v. 25 mg ist erforderlich bei

- Herzinsuffizienz, deren Ursache in einer mechanischen Funktionsbehinderung liegt, wie z. B. Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose, bei Lungenembolie oder bei durch Perikarderkrankungen bedingter Einschränkung der Herzaktion;

- Kindern, da keine Untersuchungen hierzu vorliegen;

- Patienten mit Leberfunktionsstörungen;

- Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung;

- älteren Patienten;

- Patienten, die gleichzeitig Cimetidin erhalten (siehe Kapitel 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Wird Ebrantil i.v. 25 mg nicht als erstes blutdrucksenkendes Medikament gegeben, ist ausreichend lange auf den Wirkungseintritt des/der zuvor gegebenen blutdrucksenkenden Mittel(s) zu warten. Die Dosierung von Ebrantil i.v. 25 mg ist entsprechend niedriger zu wählen.

Zu rascher Blutdruckabfall kann zu Bradykardie oder Herzstillstand führen.

Ebrantil i.v. 25 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml Injektionslösung.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ebrantil i.v. 25 mg kann durch gleichzeitig verabreichte Alpha-Rezeptorenblocker, Vasodilatatoren und durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie bei Zuständen mit Volumenmangel (Durchfall, Erbrechen) und Alkohol verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin ist mit einer Erhöhung der Urapidil-Serumspiegelmaxima um 15% zu rechnen.

Da noch keine ausreichenden Erfahrungen in der Kombinationsbehandlung mit ACE-Hemmern vorliegen, wird diese derzeit nicht empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Ebrantil i.v. 25 mg soll während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation verabreicht werden, da bisher keine Erfahrungen über die Sicherheit einer Anwendung im ersten und zweiten Trimester und nur unzureichende Erfahrungen mit dem Einsatz im dritten Trimester vorliegen. Tierexperimentelle Studien haben keine Anhaltspunkte für eine Keimschädigung ergeben.

Ebrantil i.v. 25 mg darf in der Stillzeit nicht verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

In der Mehrzahl der Fälle sind die folgenden Nebenwirkungen auf eine zu rasche Blutdrucksenkung zurückzuführen; erfahrungsgemäß verschwinden sie jedoch innerhalb von Minuten, auch während der Langzeitinfusion, so daß in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung über die Unterbrechung der Behandlung entschieden werden muß.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 %)

Häufig (≥ 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %)

Selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (< 0,01 %)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufigkeit Organ- system	häufig (1% - <10%)	gelegentlich (0,1% - <1%)	selten (0,01% - 0,1%)	sehr selten (<0,01%)
Herzerkrankungen		Herzklopfen;Tachykardie; Bradykardie; Druck-gefühl hinter dem Brust-bein; Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit	Erbrechen
Allgemeine Erkrankun-gen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit
Untersuchungen		Unregelmäßige Herz-schlagfolge		Verminderung der Thrombozytenzahl*
Erkrankungen des Ner-vensystems	Schwindel; Kopfschmerzen
Psychiatrische Erkran-kungen				Unruhe
Erkrankungen der Ge-schlechtsorgane und der Brustdrüse			Priapismus
Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und des Mediastinums			Verstopfte Nase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Schweißausbruch	Allergische Erscheinun-gen (Juckreiz, Hautröt-ung, Exantheme)

^* In sehr seltenen Einzelfällen ist in zeitlichem Zusammenhang mit der oralen Gabe von Urapidil eine Verminderung der Thrombozytenzahl beobachtet worden. Ein kausaler Zusammenhang mit der Ebrantil-Therapie konnte - beispielsweise durch immunhämatologische Untersuchungen - nicht

nachgewiesen werden.

Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen Sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

4.9 Überdosierung

Zeichen einer Überdosierung sind

seitens des Kreislaufs

Schwindel, Orthostasesyndrom und Kollaps

seitens des Zentralnervensystems

Müdigkeit und verminderte Reaktionsfähigkeit.

Therapie bei Überdosierung:

Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann durch Hochlagern der Beine und Volumensubstitution gebessert werden. Falls diese Maßnahmen nicht ausreichen, können gefäßverengende Präparate langsam und unter Blutdruckkontrolle i.v. injiziert werden . In ganz seltenen Fällen ist die Gabe von Katecholaminen (z. B. Adrenalin, 0,5 – 1,0 mg auf 10 ml mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt) notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antiadrenerge Mittel, peripher wirkend

ATC-Code: C02CA06

Urapidil führt zu einer Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks durch Verminderung des peripheren Widerstandes.

Die Herzfrequenz bleibt weitgehend konstant.

Das Herzzeitvolumen wird nicht verändert; ein infolge erhöhter Nachlast vermindertes Herzzeitvolumen kann ansteigen.

Wirkungsmechanismus

Urapidil hat zentrale und periphere Angriffspunkte

Peripherblockiert Urapidil vorwiegend postsynaptische Alpha₁-Rezeptoren und hemmt somit den vasokonstriktorischen Angriff der Katecholamine.

Zentralmoduliert Urapidil die Aktivität der Kreislaufregula­tions­zentren; dadurch wird eine reflektorische Zunahme des Sympathikotonus verhindert oder der Sympathikotonus gesenkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Applikation von 25 mg Urapidil wird ein biphasischer Verlauf (initiale Verteilungsphase, terminale Eliminationsphase) der Konzentration im Blut gemessen.

Die Verteilungsphase hat eine Halbwertszeit von ca. 35 min. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,8 (0,6-1,2)l/kg.

Die Metabolisierung von Urapidil erfolgt vorwiegend in der Leber. Der Hauptmetabolit ist ein am Phenylkern in 4-Stellung hydroxyliertes Urapidil, welches keine nennenswerte antihypertensive Wirkung hat. Der Metabolit O-demethyliertes Urapidil verfügt etwa über die gleiche biologische Aktivität wie Urapidil, entsteht aber nur in geringem Umfang.

Die Elimination von Urapidil sowie seiner Metaboliten erfolgt beim Menschen zu 50 – 70 % renal, davon ca. 15 % der applizierten Dosis als pharmakologisch aktives Urapidil; der Rest wird als Metaboliten, primär als nicht blutdrucksenkendes para-hydroxyliertes Urapidil fäkal ausgeschieden.

Für die Halbwertszeit der Elimination aus dem Serum wurden 2,7 (1,8-3,9) h nach intravenöser Bolusinjektion gemessen.

Die Plasma-Eiweißbindung von Urapidil (Humanserum) beträgt in vitro 80%. Diese relativ geringe Plasma-Eiweißbindung von Urapidil könnte erklären, daß bisher keine Interaktionen zwischen Urapidil und stark an Plasma-Eiweiß gebundenen Medikamenten bekannt sind.

Bei fortgeschrittener Leber- und/oder Nierenin­suffizienz sowie bei älteren Patienten sind das Verteilungsvolumen und die Clearance von Urapidil reduziert, die Eliminationshalbwertszeit ist verlängert.

Die Substanz penetriert die Blut-Hirn-Schranke und ist placentagängig.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur akuten Toxizität wurden Untersuchungen mit Urapidilhydrochlorid an Mäusen und Ratten

durchgeführt. Die LD₅₀-Werte (bezogen auf Urapidil-Base) liegen nach oraler Gabe zwischen 508 und 750 mg/kg KG und nach intravenöser Applikation zwischen 140 und 260 mg/kg KG.

Vorherrschend im Vergiftungsbild waren Sedierung, Ptosis, Motilitätsminderung, Ausfall der Schutzreflexe und Hypothermie, Schnappatmung, Cyanose, Tremor und Krämpfe vor dem Tod.

b. Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten nach oraler Gabe mit dem Futter über 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 250 mg/kg KG/Tag durchgeführt. Beobachtet wurden Sedierung, Ptosis, verminderte Körpergewichtszunahme, eine Verlängerung des Oestruszyklus und verminderte Uterusgewichte.

Am Hund wurde die chronische Toxizität in Studien über 6 und 12 Monate mit Dosierungen bis zu 64 mg/kg KG geprüft. Dosierungen ab 30 mg/kg KG/Tag verursachten Sedierung, Hypersalivation und Tremor. Klinische oder histopathologische Veränderungen wurden am Hund nicht festgestellt.

c. Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Urapidil zeigte in Untersuchungen an Bakterien (AMES-Test, Host Mediated Assay), an Humanlymphozyten und im Knochenmark-Metaphasetest an der Maus keine mutagenen Eigenschaften. Ein Test auf DNS-Reparatur an Rattenhepatozyten verlief negativ.

Aus Kanzerogenitätsuntersuchungen an Mäusen und Ratten über 18 und 24 Monate haben sich keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential ergeben. In speziellen Untersuchungen an Ratten und Mäusen zeigte sich, daß Urapidil den Prolaktinspiegel erhöht. Beim Nager führt ein erhöhter Prolaktinspiegel zur Stimulation des Wachstums von Mammagewebe. Aufgrund der Kenntnisse über den Wirkungsmechanismus ist diese Wirkung für den Menschen bei therapeutischer Dosierung nicht zu erwarten und konnte in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden.

d. Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an Ratte, Maus und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Eine Verlängerung des Oestruszyklus bei weiblichen Ratten wurde in der Reproduktionsstudie, wie auch in den Untersuchungen zur chronischen Toxizität festgestellt. Dieser Effekt, wie auch die vermin­derten Uterusgewichte im chronischen Versuch werden als Folge des beim Nager nach Behandlung mit Urapidil auftretenden erhöhten Prolaktin­spiegels angesehen. Die Fertilität der Weibchen war nicht beeinträchtigt.

Aufgrund der erheblichen Speziesunterschiede gibt es jedoch keinen Anhalt für eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen. In klinischen Langzeit­studien konnte eine Beeinflussung des Hypophysen-Gonaden-Systems bei der Frau nicht festgestellt werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Propylenglykol 500 mg

Natriumdihydrogenphosphat

Natriummonohydrogenphosphat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Ebrantil i.v. 25 mg soll nicht mit alkalischen Injektions- und Infusionslösungen gemischt werden, da es aufgrund der sauren Eigenschaften der Injektionslösungen zu einer Trübung oder Ausflockung kommen kann.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 50 Stunden bei 15-25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslösung ist 2 Jahre haltbar.

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslösung soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ebrantil i.v. 25 mg Injektionslösung darf nicht über 30°C gelagert werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen aus Klarglas (Typ I Ph. Eur.)

Packungen mit 5 Ampullen zu je 5 ml (= 25 mg) (N2)

Klinikpackungen mit 50 (10x5) Ampullen zu je 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Nycomed Deutschland GmbH

Moltkestraße 4

78467 Konstanz

Telefon: 0800/2 95-66 66

Telefax: 0800/2 95-55 55

E-Mail: servicecenter@nycomed.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

11941.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

24. August 1988

10. STAND DER INFORMATION

September 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig