Status: FUT TeAM-Meeting vom: 25.03.2009 Änderungsmeldung an BfArM: im Markt ab: Änderung: analog CCDS f. Effortil mono Vorgänger: Jan 2008 (TeAM 317)

Effortil® plus Lösung Fachinformation (SPC) TeAM-Protokoll-Nr.: 455

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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Effortil® plus, Lösung

Wirkstoffe: Etilefrinhydrochlorid, Dihydroergotaminmesilat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Lösung (entsprechend 6 Hübe) enthält:

10 mg ()‑Etilefrinhydrochlorid

2 mg Dihydroergotaminmesilat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Bei orthostatischer Hypotonie, deren Symptome wie Schwindel, Schwächegefühl, Schweißausbruch, Blässe und Flimmern vor den Augen sowie einem deutlichen Blutdruckabfall ohne Herzfrequenzanstieg im Stehen nicht durch andere therapeutische Maßnahmen ausreichend zu behandeln sind.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierungsanleitung für Erwachsene

Erwachsene nehmen 3-mal täglich 5 Hübe (entsprechend einer Tagesdosis von 25 mg Etilefrinhydrochlorid und 5 mg Dihydroergotaminmesilat).

Die Lösung wird mit Wasser verdünnt. Dazu wird die Einzeldosis (5 Hübe) mittels der Dosierpumpe in ein halbes Glas Wasser (50-100 ml) getropft. Die Lösung ist vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Eine Tagesdosis von 15 Hüben (entsprechend einer Tagesdosis von 25 mg Etilefrinhydrochlorid und 5 mg Dihydroergotaminmesilat) darf insbesondere bei längerer Anwendung nicht überschritten werden.

Über die Dauer der Anwendung, die sich nach dem jeweiligen Befund richtet, entscheidet der behandelnde Arzt. Nach einigen Monaten, mindestens jedoch alle 6 Monate, sollte vom Arzt überprüft werden, ob eine Einnahme von Effortil plus noch angezeigt ist.

Über die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern unter 16 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Gebrauchsinformation für die Dosierpumpe

Die Dosierpumpe ermöglicht die einfache und schnelle Entnahme einer exakten Wirkstoffmenge. Tropfenzählen ist nicht mehr erforderlich.

1. Zur Entnahme der Lösung Flasche schräg halten (siehe Abb. 1) und den Dosierkopf mit dem Zeigefinger zügig bis zum Anschlag niederdrücken (= 1 Hub).

2. Bei der erstmaligen Anwendung den Pumpmechanismus einige Male betätigen, um die Luft aus dem System zu entfernen. Anschließend und bei jeder weiteren Anwendung kann die Lösung gemäß der empfohlenen Dosierung sofort aus der Flasche entnommen werden (wie unter Punkt 1 beschrieben).

3. Bei abnehmender Flaschenfüllung ist darauf zu achten, dass das Steigrohr in die Flüssigkeit reicht (siehe Abb. 2).

Hierdurch erreichen Sie, dass die Lösung bis auf einen Rest, der technisch bedingt in der Flasche zurückbleibt, entnommen werden kann.

Sobald beim Pumpen dieser Restlösungsmenge Luft mit angesaugt wird, ist keine exakte Dosierung gewährleistet; der verbleibende Rest soll aus diesem Grunde nicht mehr verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Effortil plus darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Etilefrinhydrochlorid, Dihydroergotaminmesilat und anderen Mutterkornalkaloiden oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe 6.1 Hilfsstoffe).

• allen Formen der Hypertonie.

• hypotonen Kreislaufregulationsstörungen mit hypertoner Reaktion im Stehtest.

• Thyreotoxikose.

• Phäochromozytom.

• Engwinkelglaukom.

• Entleerungsstörung der Harnblase mit Restharnbildung, insbesondere bei Prostataadenom.

• peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen wie Raynaud-Syndrom.

• obliterativen Gefäßerkrankungen wie Arteriitis temporalis.

• vorübergehenden ischämischen Attacken oder zerebralen Schäden in der Anamnese.

• sklerotischen Gefäßveränderungen.

• koronarer Herzkrankheit.

• Herzklappenstenosen und Stenose der großen Arterien.

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie.

• dekompensierter Herzinsuffizienz

• tachykarden Herzrhythmusstörungen.

• schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen.

• Sepsis.

• Basilaris-Migräne.

• familiärer hemiplegischer Migräne.

• gleichzeitiger Behandlung mit Makrolidantibiotika wie Erythromycin, Ponsynomycin, Triacetyloleandomycin (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• gleichzeitiger Behandlung mit peripher gefäßverengenden Medikamenten wie ergotamin- oder dihydroergotaminhaltige Präparate, Sumatriptan und andere 5-HT₁-Rezeptoragonisten (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Hemmern wie Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir (siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

• Schwangerschaft in den ersten drei Monaten und in der Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise zu Dihydroergotaminmesilat

Bei gleichzeitiger Anwendung von β-Rezeptorenblockern mit dem Dihydroergotaminmesilat strukturähnlichen Wirkstoffen (Methysergid, Ergotamintartrat) wurden sehr selten schwere, periphere Durchblutungsstörungen infolge verstärkter Vasokonstriktion beschrieben; sehr selten wurde auch das Auftreten einer Gangrän der unteren Extremitäten beobachtet. Diese Reaktion ist bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotaminmesilat und β-Rezeptorenblockern nicht auszuschließen.

Dieses Arzneimittel enthält 63 Vol.-% Alkohol.

Das sind bis zu 0,42 g pro Einzeldosis (5 Hübe), entsprechend 10,5 ml Bier oder 4,4 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epilep­ti­kern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vorsicht ist geboten bei:

• Diabetes mellitus.

• Hyperkalzämie.

• Hypokaliämie.

• Cor pulmonale.

• Herzrhythmusstörungen.

• schweren kardiovaskulären Erkrankungen.

• Tachykardie.

Hinweis:

Die Anwendung von EFFORTIL PLUS kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen mit Etilefrinhydrochlorid und mit Dihydroergotaminmesilat sind zu beachten:

Etilefrinhydrochlorid
Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgruppen	Mögliche Wirkung
Reserpin Guanethidin Mineralokortikoide trizyklische Antidepressiva Sympathomimetika Schilddrüsenhormone Antihistaminika MAO-Hemmer	Sympathomimetische Wirkungs­verstärkung von Etilefrinhydrochlorid (unerwünschter Blutdruckanstieg)
Atropin	Anstieg der Herzfrequenz
- bzw. ‑Rezeptorenblocker	Blutdruckabfall bzw. -anstieg mit Brady­kardie (verlangsamte Herzschlagfolge)
Antidiabetika	Blutzuckersenkung wird vermindert
Herzwirksame Glykoside Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe in Inhalationsanästhetika (z. B. Halothan)	Mögliches Auftreten von Herzrhythmus­störungen
Dihydroergotaminmesilat
Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgruppen	Mögliche Wirkung
Katecholamine wie z.B. Noradrenalin, Dopamin Cytochrom P450-Hemmer, z.B. Makrolidantibiotika (wie Erythromycin, Ponsynomycin, Triacetyloleandomycin, Josamycin, Roxithromycin) Tetracyclinen (wie z.B. Doxycyclin, Tetracyclinhydrochlorid, Minocyclin) HIV-Protease-Hemmer (z.B. Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir) Sumatriptan und andere 5-HT1-Rezeptoragonisten β-Rezeptorenblocker weitere ergotamin- oder dihydroergotaminhaltige Präparate	Verstärkung der vasokonstriktorischen Wirkung (siehe Abschnitte 4.3 „Gegenanzeigen“ und 4.4 „Warnhinweise")
Glycerolnitrat (Nitroglyzerin)	Verstärkung der blutdrucksteigernden Wirkung durch Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von Dihydroergotaminmesilat (um ca. 50%)
Vasodilatatoren (z.B. Nitrate oder Calciumantagonisten)	Wirkungsabschwächung der gefäßerweiternden Mittel

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

In den ersten 3 Schwangerschaftsmonaten darf Effortil plus nicht eingenommen werden. Ab dem 4. Schwangerschaftsmonat darf Effortil plus bei strenger Indikation eingenommen werden.

Etilefrinhydrochlorid kann die uteroplazentare Durchblutung beeinträchtigen und zu Gebärmuttererschlaffungen führen.

Während der Stillzeit darf Effortil plus nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Hinweis

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Kopfdruck, Unruhe, Schwindelgefühl, Tremor

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, insbesondere Tachykardie

Gelegentlich: pektanginöse Beschwerden

Selten: überschießender Blutdruckanstieg (evtl. mit Kopfschmerzen)

Sehr selten: ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Übelkeit, Erbrechen

Erkrankungen des Immunsystems, Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Hautreaktionen (Schwellungen, Juckreiz, Ausschlag), Schwitzen

Nicht bekannt: sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen

Dihydroergotaminmesilat:

Sehr selten: Fibrosen:

Bei Ergotalkaloiden, z. B. Dihydroergotaminmesilat, wurden insbesondere nach mehrjähriger Anwendung in hohen Dosen Bindegewebsveränderungen im Sinne von Fibrosen beobachtet. Diese betrafen insbesondere die Pleura (mit den klinischen Zeichen von z. B. Hustenreiz in Verbindung mit Atemnot) und den Retroperitonealraum (z. B. mit Rückenschmerzen und Obstruktion der ableitenden Harnwege). Ebenfalls wurden Verdickungen der Herzklappen, evtl. mit Beeinträchtigung der Klappenfunktion (klinisch ähnlich den chronisch rheumatischen Veränderungen der Klappen) beschrieben.

Bei zu langer und zu hoch dosierter Anwendung von Dihydroergotaminmesilat kann es gelegentlich als Folge einer Vasokonstriktion zu peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen bzw. zu Ergotismus mit Taubheitsgefühl in Fingern und Zehen, Kältegefühl in Händen und Füßen, Muskelschmerzen in Armen und Beinen sowie Extremitätenzyanose kommen. Sehr selten wurden Gangräne der unteren Extremitäten beschrieben. In diesen Fällen ist das Präparat sofort abzusetzen und Rücksprache mit dem Arzt zu nehmen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Nach Einnahme unangemessen hoher Dosen können folgende Symptome auftreten:

Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerz, Oppressionsgefühl, pektanginöse Beschwerden, Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, starker Blutdruckanstieg oder Blutdruckabfall, Schwindelgefühl, Unruhe, Erregung, Schweißausbruch, Anzeichen eines peripheren Gefäßspasmus wie Taubheit, Kribbeln, Schmerzen und Zyanose in den Extremitäten.

b) Therapie von Intoxikationen

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydroergotaminmesilat + Sympathomimetikum

ATC-Code: C01C A51

Etilefrinhydrochlorid gehört zur Gruppe der direkt wirkenden Sympathomimetika; es besitzt eine deutlich stärker ausgeprägte Affinität zu den adrenergen ₁- und ₁- Rezeptoren als zu ₂-Rezeptoren.

Die positiv inotropen kardiodynamischen Effekte führen zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens durch Erhöhung des Schlagvolumens. Zusätzlich kommt es zu einem Anstieg des Venentonus und des zentralen Venendruckes, woraus eine Zunahme der zirkulierenden Blutmenge mit verbessertem Blutrückfluss zum Herzen resultiert.

Die positiv inotrope Wirkung von Etilefrinhydrochlorid wurde bei Patienten mit normaler oder eingeschränkter Herzleistung nachgewiesen. Unter Etilefrinhydrochlorid kommt es zu einem stärkeren Anstieg des systolischen als des diastolischen Druckes. Dies führt bei orthostatischen Kreislaufstörungen zu einer Verbesserung der Beschwerden wie Schwindel, Müdigkeit und Kollapsneigung sowie zu einer Stabilisierung der Gesamthämodynamik.

Dihydroergotaminmesilat tonisiert präferenziell das venöse System. Es kommt zu einer Verengung der Kapazitätsgefäße, d. h. einer venösen Tonisierung und damit zu einer Vergrößerung der zirkulierenden Blutmenge. In therapeutischen Dosierungen verhält sich Dihydroergotaminmesilat am arteriellen Kreislaufschenkel indifferent. Die Ruhefrequenz und der Ruheblutdruck bleiben ohne größere Beeinflussung.

Effortil plus, die Kombination aus Etilefrinhydrochlorid und Dihydroergotaminmesilat, ergänzt die vorwiegend kardioarterielle Wirkung von Etilefrinhydrochlorid durch die ausgeprägte venöse Komponente von Dihydroergotaminmesilat.

Der arterielle Blutdruck wird unter der Kombination erhöht. Im klinisch‑experimentellen Versuch konnte nach i.v. Gabe gezeigt werden, dass sich die Effekte der Monosubstanzen in der Kombination addieren. Bei parenteraler Anwendung wurde eine synergistische Wirkung beider Substanzen auf den Venentonus festgestellt.

Die Herzfrequenz verhält sich unter Effortil plus nahezu konstant. Der geringe positiv chronotrope Effekt von Etilefrinhydrochlorid wird durch eine gegenläufige Wirkung von Dihydroergotaminmesilat kompensiert.

Der positiv inotrope Effekt von Etilefrinhydrochlorid bleibt auch unter der Kombination erhalten.

Effortil plus steigert durch eine ausgeprägte Tonisierung das venöse Angebot an das Herz. Das Herzzeitvolumen wird über das Schlagvolumen erhöht, die Herzfrequenz bleibt im Normbereich. Der diastolische Blutdruck kann durch Effortil plus je nach Ausgangslage mehr oder weniger stark angehoben werden.

Durch Steigerung der Herzleistung und der zirkulierenden Blutmenge kommt es zu einer Erhöhung des systolischen Blutdrucks. Als Folge davon wird eine bessere Durchblutung lebenswichtiger Organe erreicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Umfangreiche Untersuchungen mit den Monosubstanzen Etilefrinhydrochlorid und Dihydroergotaminmesilat liegen bei Mensch und Tier vor.

Bei Dihydroergotaminmesilat beträgt die Resorptionsquote nach oraler Applikation bis zu 30 %. Die höchste Plasmakonzentration gemessen an der Gesamtradioaktivität wird nach 1 2 Stunden registriert. Charakteristisch für die Kinetik ist der plateauartige Verlauf des Blutspiegels.

Etilefrinhydrochlorid besitzt nach oraler Gabe eine nahezu vollständige und schnelle Resorption.

Mit Effortil plus Lösung macht man sich die unterschiedliche Eliminationskinetik zunutze.

Die schnell einsetzende kardiovaskuläre Etilefrinhydrochlorid­Wirkung wird über Stunden durch den Venen tonisierenden Effekt von Dihydroergotaminmesilat verlängert.

Ausscheidung und Metabolismus

Beim Menschen werden innerhalb von 24 Stunden nach oraler Applikation von 3H‑markiertem Etilefrinhydrochlorid 80 85 % der applizierten Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Den Hauptmetaboliten stellt hier der Schwefelsäureester dar.

Für Dihydroergotaminmesilat steht beim Menschen nach oraler Gabe eine starke biliäre Ausscheidung in Form von Metaboliten einer geringen renalen Ausscheidung von 2 3 % gegenüber.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität (LD₅₀) der Kombination lag bei oraler Anwendung für das Konzentrationsverhältnis Etilefrinhydrochlorid: Dihydroergotaminmesilat 5:1 bei 580 mg/kg KG Maus und 100 mg/kg KG Ratte.

Die Untersuchungen zur subakuten Toxizität erfolgten an Hunden und Ratten nach intravenöser bzw. oraler Anwendung über 13 Wochen.

Nach oraler Applikation der Kombination (Etilefrinhydrochlorid/Dihydroergotaminmesilat) wurden weder bei Ratten (6,0/0,6 mg/kg KG/Tag) noch bei Hunden (15,0/3,0 mg/kg KG/Tag) toxisch relevante Befunde erhoben.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol (96 %), gereinigtes Wasser, Methansulfonsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Effortil plus Lösung hat eine Haltbarkeitsfrist von 3 Jahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungs­bedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braune Glasflasche mit Dosierpumpe

OP mit 25 ml Inhalt (N1)

OP mit 100 (4 x 25) ml Inhalt (N3)

Klinikpackung

6.6 Besondere Maßnahmen für die Zubereitung und Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Straße 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0800 - 77 90 900

Telefax: 0 61 32/72 99 99

info@boehringer-ingelheim.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

1963.00.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.01.1982

10. STAND DER INFORMATION

April 2009

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig