Document: 05.11.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 05.11.2009   Fachinformation (deutsch)
• 27.11.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalapril KSK 5 mg

Enalapril KSK 10 mg

Enalapril KSK 20 mg

Wirkstoff: Enalaprilmaleat

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Enalapril KSK 5 mg: 1 Tablette enthält 5 mg Enalaprilmaleat.

Enalapril KSK 10 mg: 1 Tablette enthält 10 mg Enalaprilmaleat.

Enalapril KSK 20 mg: 1 Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

FE 3. Darreichungsform

Tabletten

FG 4. Klinische Angaben

FN 4.1 Anwendungsgebiete

• Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

• Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion
  [LVEF]≤ 35%)

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Resorption von Enalaprilmaleat wird durch Nahrungsauf­nahme nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalapril­maleat, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten. Enalapril KSK wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohle­ne Anfangsdosis 5-10 mg. Bei Patienten mit stark aktivier­tem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensa­tion oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßi­gen Blutdruckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat besteht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis einzuleiten. Wenn möglich sollten die Diuretika 2-3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Thera­pie mit Enalapril KSK eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-Kalium-Werte sollten überwacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalaprilmaleat täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalaprilmaleat pro Tag.

Herzinsuffizienz/Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Enalapril KSK wird bei der Behandlung der symptomatischen Herz­insuffizienz üblicherweise zusätzlich zu Diuretika und – wenn angezeigt – Digitalis oder Betablockern angewendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis von Enalapril KSK 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Kommt es nach Einleitung einer Therapie mit Enalapril KSK bei Herz­insuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2-4 Wochen erfolgen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.

Empfohlene Dosistitration von Enalapril KSK bei Patienten mit Herzinsuffizienz/asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion:

Woche	Dosis mg/Tag
Woche 1	Tag 1-3:	2,5 mg/Tag* als Einzeldosis
	Tag 4-7:	5 mg/Tag auf 2 Gaben verteilt
Woche 2		10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt
Wochen 3 und 4		20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt

*Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit einge­schränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Enalapril KSK sollten Blut­druck und Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patien­ten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte –falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril KSK verringert werden. Eine hypotone Reaktion bei Therapiebe­ginn mit Enalapril KSK bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit Enalapril KSK solche Reaktionen auftreten werden und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arznei­mittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendun­gen von Enalaprilmaleat verlängert und/oder die Dosis reduziert werden.

Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/min	Anfangsdosis mg/Tag
30 <Kr-Cl< 80 ml/min	5 -10 mg
10 <Kr-Cl≤ 30 ml/min	2,5 mg
Kr-Cl ≤ 10 ml/min	2,5 mg an Dialysetagen*

*Siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten.

**Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Ältere Patienten

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4: Nierenfunktions­einschränkung).

Pädiatrische Patienten

Die Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von Enalapril KSK bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 sowie 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blut­drucksenkung angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körperge­wicht ≥ 50 kg. Enalapril KSK wird einmal täglich angewendet. Die Dosierung sollte sich nach den Erfordernissen des Patien­ten richten, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten ≥ 50 kg nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril KSK wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patien­ten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/
1,73 m²empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Enalapril KSK darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber Enalaprilmaleat, einem anderen ACE-Hemmer oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

• anamnestisch bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem angioneurotischem Ödem

• hereditärem oder idiopathischem Angioödem

• 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4. und 4.6).

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten sympto­matische Hypotonien beobachtet.

Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril KSK eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumen­mangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffi­zienz –mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatri­ämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behand­lung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril KSK und/oder des Diuretikums neu einge­stellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämi­scher Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erfor­derlich - eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindi­kation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril KSK noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall sympto­matisch, kann es notwendig werden, die Dosis von Enalapril KSK zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder Enalapril KSK abzu­setzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Aus­lussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Aus­flussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Er­haltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patien­ten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusam­menhang mit der Anwendung von Enalaprilmaleat berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalaprilmaleat-Therapie nor­malerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nieren­erkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril­maleat mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harn­stoff und –Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4: Renale Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blut­druckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril KSK von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril KSK für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom be­obachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leber­enzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulo­zytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalaprilmaleat soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorstehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalaprilmaleat bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich Enalapril KSK berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auf­treten. In solchen Fällen ist Enalapril KSK sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Sympto­matik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf be­troffen sind, so dass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml-0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibili­sierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reak­tionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. “AN 69”) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5: Antidiabetika).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Aus­wurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalaprilmaleat als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalaprilmaleat beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyper­kaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalaprilmaleat wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Zur Anwendung von Enalapril KSK bei Kindern über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Enalapril KSK wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen.

Enalapril KSK wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m²empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).“

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalaprilmaleat offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril KSK nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika(z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzer­satzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumen­mangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalaprilmaleat in niedriger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitro­glyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalaprilmaleat mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforder­lich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorg­fältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/
Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlech­terung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren­funktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstär­kung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypo­glykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalaprilmaleat kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Enalapril KSK in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril KSK während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von Enalapril KSK bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: >10 %

Häufig: >1 % - <10 %

Gelegentlich: >0,1 % - <1 %

Selten: >0,01 % - <0,1 %

Sehr selten: <0,01 %, einschl. Einzelfälle

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie).

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4).

Störungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo.

Selten: Verändertes Träumen, Schlafstörungen.

Augenleiden:

Sehr häufig: Verschwommensehen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße:

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hoch­gefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmus­störungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen.

Selten: Raynaud-Phänomen.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.

Selten: Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.

Gastrointestinale Beschwerden:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatische Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma.

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosen­sibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikations­stelle:

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie.

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin.

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Über­dosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa
6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor be­richtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten). Bei therapie­refraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzen­trationen im Serum sind ständig zu überwachen.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer,

ATC-Code: C09AA02

Enalapril KSK (Enalaprilmaleat) ist das Maleatsalz von Enalapril­maleat, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angioten­sin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angioten­sin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasma­reninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rück­kopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril KSK auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril KSK spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril KSK wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldo­steron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Enalapril KSK sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril KSK bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril KSK ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normaler­weise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdruck­senkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirk­dauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril KSK nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril KSK eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierener­krankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril KSK zumindest additiv. Enalapril KSK kann die Entwicklung einer thiazid­induzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalis und Diuretika führte die Behandlung mit Enalapril KSK (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Wider­standes und des Blutdruckes. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten normalerweise erhöht ist, nahm dagegen ab. Der Lungen­kapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie erhalten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalaprilmaleat die Progression der Dilatation/
Vergrößerung des Herzens und der Herzinsuffizienz, erkenn­bar an der Reduktion des linksventrikulären enddiasto­lischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer linksventriku­lärer Dysfunktion (LVEF < 35%) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n=2.117) oder Enalaprilmaleat (n=2.111). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6%), in der Enalaprilmaleat-Gruppe dagegen in 630 Fällen (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% CI: 21-36%; p<0,001). 518 Patienten der Plazebo-Gruppe (24,5%) und 434 der Enalaprilmaleat-Gruppe (20,6%) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20%; 95% CI: 9-30%; p<0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF< 35%) untersucht. 2.569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden in eine Plazebo-Gruppe (n=1.284) oder eine Enalaprilmaleat-Gruppe (n=1.285) randomisiert. In der Plazebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7%), im Vergleich dazu in der Enalaprilmaleat-Gruppe zu 452 Todesfällen (35,2%) (Risikoreduktion: 16%; 95% CI: 5-26%; p=0,0036). In der Plazebogruppe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalaprilmaleat-Gruppe (Risikoreduktion: 18%; 95% CI: 6-28%; p<0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enalaprilmaleat-Gruppe, Risikoreduktion 22%, 95% CI: 6-35%). Weniger Patienten starben aufgrund einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Plazebo-Gruppe und 613 in der Enalaprilmaleat-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI: 18-34%; p<0,0001). Insgesamt senkte Enalapril KSK in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden um 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Krankenhaus eingewiesen zu werden, um 20% (95%CI:9-29%, p< 0,001).

Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Enalaprilmaleat vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatrischen Patienten im Alter von 6-16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht ≥ 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73m²und Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag; Patienten mit einem Gewicht ≥ 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalapril­maleat pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril­maleat senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Enalaprilmaleat zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg -entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag- keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksam­keit zu haben. Die Maximaldosis, die untersucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungs­profil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwachsenen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat wird nach oraler Einnahme rasch resor­biert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalaprilmaleat in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wieder­findungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von Enalapril KSK wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen­darmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril­maleat rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzen­plasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalaprilmaleattablette. Die effektive Akkumulations­halbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Proban­den mit normaler Nieren­funktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %.

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalaprilmaleat vor.

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril­maleat (ca. 20 %).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalaprilmaleat- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nieren­funktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehr­fachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit verschiedenen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral 0,07 - 0,14 mg/kg Enalaprilmaleatmaleat/Tag erhiel­ten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmako­kinetik von Enalaprilat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Stillzeit:

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7μg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7μg/L (Bereich 1,2 bis 2,3μg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 μg/L bzw. 0,63 μg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2μg/L).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalaprilmaleat keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalaprilmaleat vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jung­tieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazen­tagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1. Sonstige Bestandteile

Für alle 3 Arzneimittel:

Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbonat, Maisquellstärke, Maisstärke, Magnesiumstearat;

Bei Enalapril KSK 10 mg, Enalapril KSK 20 mg zusätzlich:

Eisen-(III)-oxid rot (E 172).

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Enalapril KSK ist in Packungen mit mit 30 Tabletten (N1), 50 Tabletten (N2) und 100 Tabletten (N3) erhältlich.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 201 90 0

Telefax: 0721 / 201 90 11

F5 8. Zulassungsnummer

Enalapril KSK 5 mg: 43909.01.00

Enalapril KSK 10 mg: 43909.02.00

Enalapril KSK 20 mg: 43909.03.00

F6 9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Enalapril KSK 5 mg: 30.05.2000 / 28.02.2005

Enalapril KSK 10 mg: 30.05.2000 / 28.02.2005

Enalapril KSK 20 mg: 30.05.2000 / 28.02.2005

F10 10. Stand der Information

November 2009

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig