1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalapril KSK 2,5 mg

Enalapril KSK 5 mg

Enalapril KSK 10 mg

Enalapril KSK 20 mg

Wirkstoff: Enalaprilmaleat

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Enalapril KSK 2,5 mg: 2,5 mg Enalaprilmaleat

Enalapril KSK 5 mg: 5 mg Enalaprilmaleat

Enalapril KSK 10 mg: 10 mg Enalaprilmaleat

Enalapril KSK 20 mg: 20 mg Enalaprilmaleat

Sonstige Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Behandlung der Hypertonie

- Behandlung der symptomatischen Herzin­suffizienz

- Prävention der symptomatischen Herzinsuf­fizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (linksventriku­läre Ejektionsfraktion [LVEF] ≤ 35%)

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Resorption von Enalaprilmaleat wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden.

Hypertonie

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalaprilmaleat, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten. Enalapril KSK wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 - 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldo­steron-System (z.B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herz­dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßigen Blutdruck­abfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten.

Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalaprilmaleat besteht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis einzuleiten. Wenn möglich sollten die Diuretika 2 - 3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Therapie mit Enalapril KSK eingeleitet wird. Die Nierenfunk­tion und Serum-Kalium-Werte sollten über­wacht werden.

Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalaprilmaleat täglich. Die maximale Erhal­tungsdosis beträgt 40 mg Enalaprilmaleat pro Tag.

Herzinsuffizienz / Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Enalapril KSK wird bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz üblicher-weise zusätzlich zu Diuretika und – wenn angezeigt – Digitalis oder Betablockern angewendet. Bei Patienten mit symptoma­tischer Herzinsuffizienz oder asympto­matischer linksventrikulärer Dysfunktion be­trägt die Anfangsdosis von Enalapril KSK 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Kommt es nach Einleitung einer Therapie mit Enalapril KSK bei Herz­insuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungs­dosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2 - 4 Wochen erfolgen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt.

Empfohlene Dosistitration von Enalapril KSK bei Patienten mit Herzinsuffizienz / asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion:

*Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patien­ten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe Abschnitt 4.4).

Vor und nach Beginn der Therapie mit Enalapril KSK sollten Blutdruck und Nieren­funktion engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen be­richtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich – deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril KSK verringert werden. Eine hypo­tone Reaktion bei Therapiebeginn mit Enala­pril KSK bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit Enalapril KSK solche Reaktionen auftreten werden und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden.

Dosierung bei eingeschränkter
Nierenfunktion

Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalaprilmaleat verlängert und/oder die Dosis reduziert werden.

*Siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten.

**Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Ältere Patienten

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe Abschnitt 4.4: Nierenfunktionseinschränkung).

Pädiatrische Patienten

Die Daten aus klinischen Studien zur Anwen­dung von Enalapril KSK bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie sind begrenzt (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 sowie 5.2).

Bei Patienten, die Tabletten schlucken kön­nen, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung angepasst werden. Die empfohlene Anfangs­dosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht 50 kg. Enalapril KSK wird einmal täglich ange­wendet. Die Dosierung sollte sich nach den Erfordernissen des Patienten richten, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten 50 kg nicht über­schritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.4).

Enalapril KSK wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate 30 ml/min/1,73 m² empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen.

10 mg und 20 mg

Für Dosen mit 2,5 mg und 5 mg stehen eigene Darreichungsformen mit geeigneten Dosis­stärken zur Verfügung. Die Tabletten sind halbierbar nicht viertelbar.

4.3 Gegenanzeigen

Enalapril KSK darf nicht eingenommen werden bei:

- Überempfindlichkeit gegenüber Enalaprilma­leat, einem anderen ACE-Hemmer oder ei­nem der sonstigen Bestandteile dieses Arz­neimittels

- anamnestisch bekanntem, durch vorherge­hende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstem angioneurotischem Ödem

- hereditärem oder idiopathischem Angio­ödem

- 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beob­achtet.

Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit Enalapril KSK eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumen­mangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit Herz­insuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffi­zienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patien­ten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkran­kung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Niere-nfunktionseinschränkungen aufweisen, kön­nen davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Über­wachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril KSK und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myo­kardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intrave­nöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorüber­gehende hypotone Reaktion ist keine Kontra­indikation für die weitere Behandlung, die nor­malerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von Enalapril KSK noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist nor­malerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall sympto­matisch, kann es notwendig werden, die Dosis von Enalapril KSK zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder Enalapril KSK abzu­setzen.

Aorten- oder Mitralklappenstenose /
hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk­tion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat der Krea­tinin-Clearance des Patienten angepasst wer­den (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhal­tungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine rou­tinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üb­lichen medizinischen Betreuung dieser Patien­ten.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nie­renerkrankungen, einschließlich Nierenarte­rienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ena­laprilmaleat berichtet. Bei rechtzeitiger Diag­nose und entsprechender Therapie ist ein Nie­renversagen unter Enalaprilmaleat-Therapie normalerweise reversibel.

Bei manchen Hypertonikern ohne vorbe­stehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalaprilmaleat mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zu­grundeliegende Nierenarterienstenose zu den­ken (siehe Abschnitt 4.4: Renale Hypertonie).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienste­nose oder Arterienstenose bei nur einer funk­tionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blut­druckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nieren­funktion kommen, wobei oft nur leichte Verän­derungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter eng­maschiger ärztlicher Überwachung mit niedri­gen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril KSK von Patienten mit frischer Nierentransplanta­tion bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril KSK für diese Patienten nicht empfohlen.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholesta­tischem Ikterus beginnt und bis zur fulminan­ten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Patho­mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behan­delt werden.

Neutropenie / Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutro­penie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risiko­faktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalaprilmaleat soll bei Patienten mit Kolla­genosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie

mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procaina­mid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht ange­wendet werden, insbesondere bei vor­stehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie an­sprachen. Wenn Enalaprilmaleat bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regel­mäßige Kontrolle der Leukozytenzahl ange­raten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infek­tion zu berichten.

Überempfindlichkeit /
angioneurotisches Ödem

Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hem­mern einschließlich Enalapril KSK berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Enalapril KSK sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine voll­ständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, so dass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzu­leiten (z.B. subkutane Gabe von 0,3 ml - 0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder es sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängig­keit der Atemwege zu treffen.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioöde­men unter ACE-Hemmern berichtet.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem An­gioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Galactose-Intoleranz

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril KSK nicht einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisie­rungstherapie gegen Insektengifte und gleich­zeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktio­nen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Thera­pie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylak­toiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. “AN 69”) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reak­tionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Sub­stanzklasse zu verwenden.

Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5: Antidiabetika).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Abset­zen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differen­tialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation / Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhal­ten, hemmt Enalaprilmaleat als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril­maleat beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Dia­betes mellitus, gleichzeitige Therapie mit ka­liumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arznei­mitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regel­mäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.

Lithium

Die Kombination von Lithium und Enalapril­maleat wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

Zur Anwendung von Enalapril KSK bei Kindern über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Da­ten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik lie­gen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch Ab­schnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Enalapril KSK wird für Kinder ausschließlich für die Indi­kation Hypertonie empfohlen.

Enalapril KSK wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulä­ren Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² emp­fohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwangerschaft und Stillzeit

Enalaprilmaleat sollte nicht im 1. Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist Enalapril KSK kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Therapie mit Enalaprilmaleat bald­möglichst abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Während der Stillzeit wird die Anwendung von Enalaprilmaleat nicht empfohlen.

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enala­prilmaleat offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermut­lich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kalium­präparate

ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilo­rid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salz­ersatzmittel können zu einem signifikan­ten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Über­prüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapie­beginn mit Enalaprilmaleat führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des Diuretikums, einem Aus­gleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalaprilmaleat in niedriger Dosierung ver­mindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalaprilmaleat verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodila­tatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Lithium

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible An­stiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleich­zeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer Lithium-Toxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwen­dung von Enalaprilmaleat mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombi­nation aber erforderlich sein, sind die Serum-Lithium-Konzentrationen sorgfältig zu über­wachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva / Neuroleptika/
Anästhetika / Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Nar­kosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs)

Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die anti­hypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.

NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nie­renfunktion führen. Diese ist gewöhnlich rever­sibel. Selten kann es auch zu akutem Nieren­versagen kommen, insbesondere bei Patien­ten mit eingeschränkter Nierenfunktion z.B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksen­kende Wirkung von ACE-Hemmern abschwä­chen.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenken­den Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Pa­tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wir­kung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker

Enalaprilmaleat kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Throm­bolytika und Betablockern angewendet wer­den.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Enalaprilmaleat sollte im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wird eine Schwangerschaft geplant oder be­stätigt, sollte die Umstellung auf eine alter­native Therapie zum frühest möglichen Zeit­punkt eingeleitet werden. Zur Anwendung von ACE-Hemmern während der Schwangerschaft wurden keine kontrollierten klinischen Studien am Menschen durchgeführt. In einer begrenz­ten Fallzahl von Expositionen im 1. Trimenon kam es jedoch nicht zur Manifestation von Missbildungen entsprechend den unten beschriebenen toxischen Wirkungen beim Feten.

Enalaprilmaleat ist während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft kontraindi­ziert.

Eine längerdauernde Enalaprilmaleat-Exposi­tion im 2. und 3. Trimenon hat toxische Effekte beim menschlichen Feten (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlang­samte Ossifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypo­tonie, Hyperkaliämie) (siehe auch Abschnitt 5.3).

Sollte es im Verlauf des 2. oder 3. Trimenon zu einer Enalaprilmaleat-Exposition gekom­men sein, sind Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels angeraten.

Kinder, deren Mütter Enalapril KSK eingenom­men haben, sollten engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Enalaprilmaleat ist plazen­tagängig. Es konnte jedoch mittels Peritoneal­dialyse aus dem Kreislauf des Neugeborenen erfolgreich in klinisch relevanten Mengen ent­fernt werden. Theoretisch könnte die Entfer­nung auch mittels Austauschtransfusion erfolgen.

Stillzeit

Enalaprilmaleat und Enalaprilat gehen in die Muttermilch über; die Wirkungen auf den Säug­ling sind noch nicht untersucht worden. Da­her wird die Anwendung von Enalapri­ma­leat nicht für stillende Mütter empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu be­achten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen wer­den folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 10 %

Häufig: 1 % - 10 %

Gelegentlich: 0,1 % - 1 %

Selten: 0,01 % - 0,1 %

Sehr selten: 0,01 %, einschl. Einzelfälle

Störungen des Blut- und Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplasti­sche und hämolytische Anämie).

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämo­globin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Auto­immunkrankheiten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt ­4.4).

Störungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrig­keit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo.

Selten: Verändertes Träumen, Schlafstö-rungen.

Augenleiden:

Sehr häufig: Verschwommensehen.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße:

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthosta­tische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge über­mäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpi­tationen.

Selten: Raynaud-Phänomen.

Respiratorische, thorakale und media­stinale Funktionsstörungen:

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.

Selten:

Pulmonale Infiltrate, Rhinitis, aller­gische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.

Gastrointestinale Beschwerden:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Selten: Leberversagen, Hepatitis - hepatozellulär oder cholestatisch, ein­schließlich hepatische Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extre­mitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma.

Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Neben­wirkungen einhergehen kann: Fieber, Serosi­tis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/
Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Haut­ausschlag, Photosensibilität oder andere der­matologische Manifestationen können auftret­en.

Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege:

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nie­renversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust:

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen
an der Applikationsstelle:

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen:

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie.

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin.

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zu Über­dosierungen beim Menschen vor. Als auffällig­ste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleich­zeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Sys­tems und Stupor berichtet. Als weitere Symp­tome im Zusammenhang mit einer Über­dosierung von ACE-Hemmern können Kreis­laufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitatio­nen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.

Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden 100- bzw. 200-fach höhere Serumkonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung em­pfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht wer­den. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwä­gung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maß­nahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z.B. Erbrechen, Magen­spülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämo­dialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4: Hämodialyse-Patienten). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer,

ATC-Code: C09 AA 02

Enalapril KSK (Enalaprilmaleat) ist das Ma­leatsalz von Enalaprilmaleat, einem Abkömm­ling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Um­wandlung von Angiotensin I zu der vasokon­striktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalapril­maleat zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopp­lung auf die Reninsekretion) und einer Abnah­me der Aldosteronsekretion.

ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass Enalapril KSK auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepresso­rischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkun­gen von Enalapril KSK spielt, ist noch unklar.

Der blutdrucksenkende Mechanismus von Enalapril KSK wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt Ena­lapril KSK sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv.

Die Anwendung von Enalapril KSK bei hyper­tonen Patienten führt zu einer Blutdruck­senkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von Enalapril KSK ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher.

Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2 - 4 Stunden nach Einnah­me einer Einzeldosis von Enalaprilmaleat ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4 - 6 Stunden nach Einnah­me beobachtet. Die Wirkdauer ist dosis­abhängig. Unter den empfohlenen Dosierun­gen zeigte es sich jedoch, dass die antihyper­tensive und hämodynamische Wirkung min­destens 24 Stunden lang anhielt.

Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeig­ten hämodynamische Studien, dass die Blut­drucksenkung mit einer Abnahme des peri­pheren arteriellen Widerstandes und einer Zu­nahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von Enalapril KSK nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtra­tionsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsreten­tion. Bei Patienten, die vor Behandlung mit Enalapril KSK eine niedrige glomeruläre Filtra­tionsrate hatten, stieg diese jedoch an.

In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wur­de nach Einnahme von Enalaprilmaleat eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinaus­scheidung von IgG und Gesamtprotein beob­achtet.

Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von Enalapril KSK zumindest addi­tiv. Enalapril KSK kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Thera­pie mit Digitalis und Diuretika führte die Be­handlung mit Enalapril KSK (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdruckes. Das Herzminutenvolu­men nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herz­insuffizienzpatienten normalerweise erhöht ist, nahm dagegen ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belast­barkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart As­sociation) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie er­halten.

Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzin­suffizienz verzögerte Enalaprilmaleat die Pro­gression der Dilatation/Vergrößerung des Her­zens und der Herzinsuffizienz, erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären end­diastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion.

In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Popu­lation mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35%) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n = 2.117) oder Enalapril­maleat (n = 2.111). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6%), in der Enalapril­maleat-Gruppe dagegen in 630 Fällen (29,8%) (Risikoreduktion: 29%; 95% CI: 21 - 36%;
p < 0,001). 518 Patienten der Plazebo-Gruppe (24,5%) und 434 der Enalaprilmaleat-Gruppe (20,6%) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus ein­gewiesen (Risikoreduktion: 20%; 95%
CI: 9 - 30%; p < 0,001).

In einer multizentrischen, randomisierten, dop­pelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Po­pulation mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF < 35%) untersucht. 2.569 Patienten, deren sympto­matische Herzinsuffizienz konventionell be­handelt wurde, wurden in eine Plazebo-Grup­pe (n = 1.284) oder eine Enalaprilmaleat-Grup­pe (n = 1.285) randomisiert. In der Plazebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7%), im Vergleich dazu in der Enalaprilmaleat-Gruppe zu 452 Todesfällen (35,2%) (Risiko­reduktion: 16%; 95% CI: 5 - 26%; p = 0,0036). In der Plazebogruppe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalaprilmaleat-Gruppe (Risikoreduktion: 18%; 95%
CI: 6 - 28%; p < 0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fort­schreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enalaprilmaleat-Gruppe, Risikoreduktion 22%, 95% CI: 6 - 35%). Weniger Patienten starben aufgrund einer Verschlechterung ihrer Herzi­nsuffizienz oder wurden deshalb ins Kranken­haus eingewiesen (736 in der Plazebo-Gruppe und 613 in der Enalaprilmaleat-Gruppe; Risikoreduktion 26%; 95% CI: 18 - 34%; p < 0,0001). Insgesamt senkte Enalapril KSK in der SOLVD Studie bei Patienten mit links­ventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden um 23% (95% CI: 11 - 34%; p < 0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Kranken­haus eingewiesen zu werden, um 20% (95% CI:9 - 29%, p < 0,001).

Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwen­dung von Enalaprilmaleat vor. In einer klini­schen Studie mit 110 hypertonen pädia­trischen Patienten im Alter von 6 - 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate 30 ml/min/1,73m² und Patienten mit einem Gewicht 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalaprilmaleat pro Tag; Patienten mit einem Gewicht 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalaprilmaleat pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril­maleat senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdruck­sen­kung von Enalaprilmaleat zeigte sich über­einstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tan­ner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehö­rigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg – entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag - keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirk­samkeit zu haben. Die Maximaldosis, die untersucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwach­senen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Enalaprilmaleat wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasma­konzentrationen innerhalb einer Stunde er­reicht werden. Nach oraler Einnahme von Ena­laprilmaleat in Tablettenform beträgt die Re­sorption ungefähr 60%, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptions­rate nach oraler Einnahme von Enalapril KSK wird nicht durch das Vorhandensein von Nah­rung im Magendarmtrakt beeinflusst.

Nach der Resorption wird oral aufgenom­menes Enalaprilmaleat rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angio­tensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spit­zenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zei­gen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalaprilmaleattablette. Die effektive Akkumu­lationshalbwertszeit von Enalaprilat nach ora­len Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wur­den die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Thera­piebeginn erreicht.

Im Bereich der therapeutisch relevanten Kon­zentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60%.

Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalaprilmaleat vor.

Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40% der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalaprilmaleat (ca. 20%).

Nierenfunktionseinschränkung

Die Enalaprilmaleat- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nieren­insuffizienz (Kreatinin-Clearance 40 - 60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enala­prilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffi­zienz (Kreatinin-Clearance 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehr­fachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2 ).

Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Studie mit verschie­denen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral 0,07 - 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enalaprilat keine grö­ßeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergröße­rung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche nor­miert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden.

Bioverfügbarkeit

Enalapril KSK 5 mg

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Biover­füg­barkeitsuntersuchung mit Enalapril KSK 5 mg an 26 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat; Angabe der Werte als Mittelwerte:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalapril für Enalapril KSK 5 mg und ein Referenz­präparat in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm: s. Abb. 1 Seite 8.

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalaprilat für Enalapril KSK 5 mg und ein Referenz­präparat in einem Konzentrations-Zeit-Dia­gramm: s. Abb. 2 Seite 8.

Enalapril KSK 20 mg

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Biover­fügbarkeitsuntersuchung mit Enalapril KSK 20 mg an 35 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat; Angabe der Werte als Mittelwerte:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalapril für Enalapril KSK 20 mg und ein Referenzprä­parat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: s. Abb. 3 Seite 9. Mittlere Plasmaspiegelver­läufe von Enalaprilat für Enalapril KSK 20 mg und ein Referenzpräparat in einem Konzen­trations-Zeit-Diagramm: s. Abb. 4 Seite 9.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Ver­träg­lichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefähr­dung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Ena­lapril­maleat keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalaprilmaleat vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazenta­gängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon ge­geben werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Für alle 4 Arzneimittel:

Lactose-Monohydrat, Natriumhydrogencarbo­nat, vorverkleisterte Maisstärke, Maisstärke, Magne­siumstearat;

Bei Enalapril KSK 10 mg und Enalapril KSK 20 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von Enalapril KSK beträgt 2 Jahre. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Faltschachtel und den Blister­streifen angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zu 30 Tabletten N1

Packung zu 50 Tabletten N2

Packung zu 100 Tabletten N3

Anstaltspackung zu 500 (5 x 100) Tabletten

7.1 Pharmazeutischer Unternehmer

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 201 90 0

Telefax: 0721 / 201 90 11

7.2 Hersteller

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Str. 51 - 61

D-59320 Ennigerloh

Tel. 02524 / 268 - 0

Fax: 02524 / 268 - 100

8. Zulassungsnummern

Enalapril KSK 2,5 mg: 46126.00.00

Enalapril KSK 5 mg: 46126.01.00

Enalapril KSK 10 mg: 46126.02.00

Enalapril KSK 20 mg: 46126.03.00

9. Datum der Zulassungen

30.05.2000

10. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Abbildungen Seite 1/2

Abb. 1

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalapril für Enalapril KSK 5 mg und ein Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Abb. 2

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalaprilat für Enalapril KSK 5 mg und ein Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Abbildungen Seite 2/2

Abb. 3

Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalapril für Enalapril KSK 20 mg und ein Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Abb. 4

M ittlere Plasmaspiegelverläufe von Enalaprilat für Enalapril KSK 20 mg und ein Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: