1. Bezeichnung des Arz­nei­mittels

Enalapril-saar® plus

Tabletten mit 10 mg Enalaprilma­leat und 25 mg Hydrochlorothiazid

2. Qualitative und quan­ti­ta­tive Zu­sammensetzung

1 Tablette enthält 10 mg Enala­prilmaleat und 25 mg Hydrochlo­rothiazid.

Sonstige Bestandteile: Enthält Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Runde, bikonvexe, blassgelbe Tabletten mit Bruchkerbe. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie. Enalapril-saar® plus ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behand­lung des Bluthochdrucks mit ei­nem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) be­gonnen werden.

Die Gabe der fixen Kombination Enalapril-saar® plus wird erst nach vorangegangener individu­eller Dosiseinstellung (Dosistitra­tion) mit den Einzelsubstanzen (d. h. Enalapril und Hydrochlo­rothiazid) empfohlen. Wenn kli­nisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwä­gung gezogen werden.

Die übliche tägliche Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist:

1 Tablette Enalapril-saar® plus (entsprechend 10 mg Enalapril­maleat und 25 mg Hydrochlo­rothiazid) täglich.

Hinweis:

Da es bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination Enalapril-saar® plus ‑ insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsman­gel (z. B. nach Erbrechen, Diar­rhoe‚ Diuretikavorbehandlung), schwerer Herzinsuffizienz, schwe­rer oder renaler Hypertonie ‑ zu einem übermäßigen Blutdruck­abfall kommen kann, sind diese Patienten etwa 8 Stunden zu überwachen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clea­rance 30 - 60 ml/min) und älteren Patienten (älter als 65 Jahre):

Die Dosiseinstellung ist beson­ders sorgfältig vorzunehmen (Titration der Einzelkomponen­ten).

Kinder

Da die Wirksamkeit und Unbe­denklichkeit einer Verabreichung von Enalapril-saar® plus an Kin­der nicht ausreichend belegt ist, wird die Behandlung von Kindern mit Enalapril-saar® plus nicht empfohlen.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme von Enalapril-saar® plus kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die an­gegebene Tagesmenge sollte mit reichlich Flüssigkeit morgens ein­genommen werden.

Zur Erleichterung der Einnahme ist Enalapril-saar® plus teilbar. Die Tablettenhälften sind nach der Teilung direkt nacheinander einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Enalapril-saar® plus darf nicht an­gewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen Enalapril oder andere ACE-Hemmer, Thiazide und Sulfo­namide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der sons­tigen Bestandteile

• bei anamnestisch bekanntem angioneurotischen Ödem (z. B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie) sowie here­ditärem/idiopathischem angio­neurotischen Ödem (siehe Abschnitt 4.4)

• bei schweren Nierenfunktions­störungen (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) und Dia­lyse

• bei klinisch relevanten Elektro­lytstörungen (Hyperkalziämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)

• bei Nierenarterienstenose (beid­seitig oder einseitig bei Einzel­niere)

• bei Zustand nach Nierentrans­plantation

• bei hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenste­nose bzw. hypertropher Kardio­myopathie

• bei schweren Leberfunktionsstö­rungen (Präcoma/Coma hepati­cum)

• während der Schwangerschaft (Ausschluss vor Beginn/Verhü­tung während der Behandlung)

• in der Stillzeit.

Während der Behandlung mit Enalapril-saar® plus darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylnitril-natrium-2-methyl­allylsulfonat)-high-flux-Membra­nen (z. B. "AN 69") erfolgen, da die Gefahr besteht, dass anaphylaktoide Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock) auftreten. Im Rahmen einer notfall­mäßigen Di­alyse oder Hämofiltration muss diese Kombination daher vermie­den werden, entweder durch den Gebrauch anderer Arzneimittel gegen Hypertonie (jedoch keinen ACE-Hemmer), oder durch die Anwendung anderer Membranen bei der Dialyse (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwen­dung

Vor Therapiebeginn mit Enalapril-saar® plus muss die Nierenfunk­tion überprüft und ein Salz-/Flüs­sigkeitsmangel ausgeglichen wer­den.

Insbesondere zu Behandlungsbe­ginn, bei Risikopatienten (Patien­ten mit Nierenfunktions­störungen, Diabetes mellitus, älteren Patien­ten, Kollagenerkrankungen) und bei Behandlung mit Immunsup­pressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glukokortikoiden und Laxantien sind Kontrollen der Serum-Elek­trolyte, des Serum-Kreatinins, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Hypotonie

Enalapril-saar® plus kann, insbe­sondere bei der Umstellung von der Enalapril-Monotherapie auf die Kombination Enalapril-saar® plus, einen starken Blutdruckab­fall bewirken. Eine Hypotonie tritt eher bei Patienten mit Elektrolyt- oder Flüssigkeitsmangel (z. B. unter diuretischer Vorbehandlung, bei salzarmer Kost, bei Erbrechen oder Durchfall) auf und wurde vorwiegend bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit bzw. ohne assoziierter Nierenin­suffizienz beobachtet. Patienten mit Hypovolämie dürfen nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Ab­wägung, und unter sorgfältiger Überwachung mit Enalapril-saar® plus behandelt werden.

Auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovas­kulärer Verschlusskrankheit, bei denen es aufgrund eines über­mäßigen Blutdruckabfalls zu ei­nem Myokardinfarkt oder Schlag­anfall kommen kann, ist beson­dere Vorsicht geboten. Die Be­handlung dieser Patienten darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regel­mäßiger Kontrolle repräsenta­tiver klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Renovaskuläre Hypertonie/Nie­renarterienstenose (siehe Abschnitt 4.3)

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/oder Nierenarte­rienstenose besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Enalapril-saar® plus.

Die Behandlung von Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und/ oder einseitiger Nierenarterien­stenose sollte deshalb unter strenger ärztlicher Überwachung von Blutdruck und Nierenfunktion durchgeführt werden.

Bei Patienten mit bestehender beidseitiger Nierenarterienste­nose bzw. Stenose der Nierenar­terie bei Einzelniere ist die Ein­nahme von Enalapril-saar® plus kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenan­zeigen).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßig einge­schränkter Nierenfunktion (Kreati­nin-Clearance 30 - 60 ml/min) darf Enalapril-saar® plus nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Ab­wägung und unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden.

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen (einschließ­lich Nierenarterienstenose) wurde über Nierenversagen im Zusam­menhang mit der Einnahme von ACE-Hemmern berichtet.

Bei Patienten mit schwerer Nie­reninsuffizienz (Kreatininclea­rance unter 30 ml/min) ist die Ein­nahme von Enalapril-saar® plus kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenan­zeigen).

Hämodialyse

Bei Dialysepatienten ist die Ein­nahme von Enalapril-saar® plus kontraindiziert (vgl. 4.3 Gegenan­zeigen).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril-saar® plus und Poly(acrylonitril-natrium-2-me­thylallylsulfonat)-high-flux-Mem­branen (z. B. „AN 69“) im Rahmen einer Notfall-Dialyse besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Re­aktionen (Überempfindlichkeitsre­aktionen bis hin zum Schock) auftreten. Erste Zeichen dieser Anaphylaxie sind Gesichts­schwellung, Rötung, Hypotonie und Dyspnoe. Die Symptome treten in der Regel innerhalb we­niger Minuten nach Beginn der Hämodialyse auf. Diese Kombi­nation muss daher vermieden werden, entweder durch die Ver­wendung einer anderen Membran zur Dialyse oder durch den Gebrauch eines anderen Wirk­stoffs (kein ACE-Hemmer bzw. kein ACE-Hemmer-haltiges Kom­binationspräparat) zur Behand­lung der Hypertonie.

Störungen im Elektrolythaushalt

Während der Behandlung mit Enalapril-saar® plus kann es zu Störungen im Elektrolythaushalt kommen, insbesondere zu Hypo­kaliämie und Hyponatriämie.

Die Serum-Elektrolyte sind daher regelmäßig während der Be­handlung mit Enalapril-saar® plus zu kontrollieren.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperal­dosteronismus sprechen im All­gemeinen nicht auf Antihyperto­nika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angioten­sin-Systems beruht. Daher wird von einer Anwendung von Ena­lapril-saar® plus abgeraten.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionseinschränkung oder nach Gabe relativ hoher Do­sen eines ACE-Hemmers kann es in seltenen Fällen zu einer Prote­inurie kommen. Bei klinisch rele­vanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) darf Enalapril-saar® plus nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmä­ßiger Kontrolle klinischer und la­borchemischer Parameter ange­wendet werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kommt es möglicherweise zu einer stärkeren Blutdrucksenkung durch Enala­pril-saar® plus als bei jüngeren Patienten. Deshalb sollte die The­rapie älterer Patienten mit Vor­sicht erfolgen. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber wird eine Überwachung von Blut­druck und Nierenfunktion emp­fohlen.

LDL-Lipid-Apherese/Desensibi­lisierungstherapie

Während einer LDL (low-density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat können unter der Anwendung von Enalapril-saar® plus aufgrund des ACE-Hemmer-Anteils lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf­treten.

Während einer Desensibilisie­rungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmer-haltigen Arznei­mittels können ebenfalls lebens­bedrohliche anaphylaktoide Re­aktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.

Falls eine LDL-Apherese oder eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist Enalapril-saar® plus vorüber­gehend durch andere Arzneimittel gegen den Bluthochdruck zu er­setzen.

Angioneurotisches Ödem (siehe Abschnitt 4.3)

Angioneurotische Ödeme des Ge­sichts, der Extremitäten, der Lip­pen, Zunge, Glottis und/oder La­rynx wurden selten bei Patienten, die mit ACE-Hemmer-haltigen Arzneimitteln wie Enalapril-saar® plus behandelt wurden, berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftre­ten. In diesen Fällen muss Ena­lapril-saar® plus sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung des Patienten eingeleitet werden.

Angioödeme mit Zungen-, Stimm­ritzen- und/oder Kehlkopfbeteili­gung können lebensbedrohlich sein. Eine Notfallbehandlung, unter anderem mit sofortiger sub­kutaner Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsamer intra­venöser Gabe von 0,1 mg Epi­nephrin (Verdünnungsanweisun­gen beachten!) unter EKG- und Blutdrucküberwachung muss ein­geleitet werden, weiterhin Maß­nahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Luftwege, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H₂‑Rezeptorantagonisten emp­fohlen.

Zusätzlich zur Epinephrin-Anwen­dung kann bei bekanntem C₁‑Inaktivator-Mangel die Gabe von C₁‑Inaktivator erwogen wer­den.

Die Patienten müssen stationär aufgenommen werden.

Eine geeignete Überwachung über mindestens 12 bis 24 Stun­den sollte erfolgen, um den völli­gen Rückgang der Symptome vor Entlassung des Patienten zu ge­währleisten.

Im Vergleich mit nicht-schwarzen Patienten wurde bei schwarzen Patienten eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Therapie mit ACE-Hem­mern wurde in seltenen Fällen bei hypertensiven Patienten eine Neutropenie bzw. Agranulozytose beobachtet. Dies trat häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionsein­schränkung auf, insbesondere bei gleichzeitiger Erkrankung des Gefäß- und Bindegewebe­systems (wie z. B. systemischer Lupus erythematodes oder Skleroder­mie) oder bei gleichzeitiger im­munsuppressiver Therapie. Vor Therapiebeginn mit Enalapril-saar® plus ist deshalb bei Pati­enten mit gestörter Immunreak­tion oder Kollagenkrankheit sowie bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrre­aktion unterdrücken (z. B. Korti­koide, Zytostatika, Antimetabo­lite), oder bei gleichzeitiger The­rapie mit Allopurinol, Procainamid oder Lithium eine sehr kritische Nutzen-Risiko-Abwägung vorzu­nehmen. Repräsentative klinische und laborchemische Parameter sind regelmäßig zu kontrollieren.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Enalapril-saar® plus Symp­tome wie Fieber, Lymphknoten­schwellungen und/oder Halsent­zündung auftreten, muss umge­hend das weiße Blutbild unter­sucht werden.

Die Anwendung von Enalapril-saar® plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Enalapril-saar® plus als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Enalapril-saar® plus nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwi­schen Enalapril-saar® plus, ACE-Hemmern oder Hydrochlorothia­zid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von

Abschwächung der blutdruck­senkenden Wirkung von Enala­pril-saar® plus.

Verstärkung der blutdrucksen­kenden Wirkung von Enalapril-saar® plus.

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Enalapril-saar® plus. Insbe­sondere bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen aus­gelöst werden.

Verstärkung der toxischen Wir­kung von Salicylaten auf das ZNS durch Hydrochlorothiazid.

Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration durch Enalapril.

Erhöhte Kalium- und/oder Mag­nesiumverluste durch Hydro­chlorothiazid.

Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!) mit der Möglichkeit einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium.

Verstärkung der Alkoholwirkung.

Wirkungen und Nebenwirkun­gen von Digitalisglykosiden können bei gleichzeitiger Hypo­kaliämie und/oder Hypomagne­siämie verstärkt werden.

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid.

Verstärkter Blutdruckabfall (In­formation des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril-saar® plus).

Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

Verstärkte Knochenmarkstoxi­zität (insbesondere mit Granulo­zytopenie) durch Hydrochloro­thiazid.

Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid.

Verminderte Absorption von Hydrochlorothiazid.

Verstärkung oder Verlängerung der muskelrelaxierenden Wir­kung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Enalapril-saar® plus).

Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid.

4.6 Schwan­gerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Enalapril-saar® plus während der Schwan­gerschaft ist kontraindiziert, so­fern sie nicht als für die Mutter le­bensrettend betrachtet wird. ACE-Hemmer können zu fetaler und neonataler Morbidität und Morta­lität führen, wenn sie im zweiten oder dritten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden. Die Anwendung von ACE-Hemmern in dieser Schwan­ger­schaftsperiode ist mit Fetal- und Neonatalschäden wie Hypotonie, Nierenversagen, Hy­perkaliämie und/oder neonataler Schädelhypoplasie beim Neuge­borenen in Zusammenhang ge­bracht worden. Mütterliche Oligo­hydramnie, vermutlich aufgrund einer eingeschränkten Nieren­funktion des Feten, kam vor, die zu Gliedmaßenkontrakturen, kra­niofazialen Deformierungen und der Entwicklung hypoplastischer Lungen führen kann.

Es liegen nur ungenügende Infor­mationen bezüglich einer sicheren Anwendung von Enalapril-saar® plus während der Embryonalzeit (erstes Trimenon) vor. Bisher scheint eine intrauterine Exposi­tion mit ACE-Hemmern im ersten Trimenon keine dieser nachteili­gen Auswirkungen auf den Em­bryo oder Feten zu haben. Eine Routineanwendung von Diuretika bei ansonsten gesundenen Schwangeren ist nicht zu emp­fehlen, weil es sowohl die Mutter als auch das Ungeborene unnöti­gen Gefahren, wie fetaler und ne­onataler Ikterus, Thrombozytope­nie, sowie unerwünschten Wir­kungen, wie sie auch bei Erwach­senen vorkommen, aussetzt.

Wenn Enalapril-saar® plus wäh­rend der Schwangerschaft ange­wendet wird, muss die Patientin über die mögliche Gefahr für das Ungeborene in Kenntnis gesetzt werden. In den seltenen Fällen, in denen eine Anwendung während der Schwangerschaft als notwen­dig erachtet wird, sollten regel­mäßige Ultraschall­untersuchun­gen durchgeführt werden, um die intra-amniale Situation fortlaufend zu beurteilen. Wenn eine Oligo­hydramnie festgestellt wird, muss Enalapril-saar® plus abgesetzt werden, es sei denn, die Be­handlung wird als lebensrettend für die Mutter erachtet. Säuglinge, deren Mütter Enalapril-saar® plus eingenommen haben, sollten im Hinblick auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie eng überwacht werden. Enalapril, das die Pla­zentaschranke passiert, wurde mittels Peritonealdialyse mit ge­wissem klinischen Nutzen aus dem Kreislauf des Neugeborenen entfernt. Theoretisch kann Ena­lapril auch mittels Austausch­transfusion entfernt werden. Es gibt keine Erfahrungen mit der Eliminierung von Hydrochlorothia­zid aus dem Kreislauf des Neu­geborenen.

Stillzeit

Sowohl Enalapril als auch Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Wenn die An­wendung von Enalapril-saar® plus als notwendig erachtet wird, muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Ver­kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be­dienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arz­neimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch indivi­duell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reak­tions­vermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwir­kungen werden folgende Häufig­keitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: 10 %

Häufig: 1 % bis < 10 %

Gelegentlich: 0,1 % bis < 1 %

Selten: 0,01 % bis < 0,1 %

Sehr selten: < 0,01 % (einschl. Einzelfälle)

Folgende Nebenwirkungen wur­den bei der Therapie mit Enalapril oder Hydrochlorothiazid beo­bachtet:

Herz-Kreislauf

Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeits­mangel (z. B. Diuretika-Vorbe­handlung, Erbrechen/Durchfall), gleichzeitig vorhandener Herzin­suffizienz, schwerer oder renaler Hypertonie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Seh­störungen, gelegentlich auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) auftreten. Durch Hypo­kaliämie können unter Hydrochlo­rothiazid EKG-Veränderungen sowie Herz­rhythmusstörungen auftreten.

Über folgende Nebenwirkungen liegen Einzelfallberichte im Zu­sammenhang mit einem ver­stärkten Blutdruckabfall vor: Ta­chykardie, Palpitationen, Herz­rhythmusstörungen, Brust­schmerz, Angina pectoris, Myo­kardinfarkt, TIA, cerebraler Insult.

Niere

Häufig können Nierenfunktions­störungen auftreten oder verstärkt werden, in Einzelfällen, aufgrund von Hypovolämie und/oder Hy­potonie, bis zum akuten Nieren­versagen. Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.

Gelegentlich wurde unter Hydrochlorothiazid eine abakte­rielle interstitielle Nephritis be­kannt.

Atemwege

Häufig können trockener Reizhus­ten, Halsschmerzen, Heiserkeit und Bronchitis auftreten, gele­gentlich Atemnot, Sinusitis, Rhini­tis, vereinzelt Broncho­spas­mus/Asthma, pulmonale Infiltrate, Stomatitis, Glossitis, Mundtro­ckenheit und Durst.

Das Auftreten einer allergischen Alveolitis (eosinophile Pneumo­nie) wurde sehr selten im Zu­sammenhang mit Enalapril be­schrieben. Nach Hydrochlorothia­zid traten gelegentlich akute inter­stitielle Pneumonien auf.

Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird ange­nommen.

Durch ACE-Hemmer-haltige Arz­neimittel ausge­löste angioneuroti­sche Ödeme verliefen sehr selten mit Beteiligung von Kehlkopf, Ra­chen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.4).

Magen-Darm-Trakt/Leber

Häufig können Übelkeit, Ober­bauchbeschwerden und Verdau­ungsstörungen, gelegentlich Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Appetitlosigkeit, Pankreatitis und ‑ insbesondere bei vorbestehen­der Cholelithiasis ‑ eine akute Cholezystitis auftreten.

Gelegentlich wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syn­drom beobachtet, das mit cho­lestatischem Ikterus beginnt und fortschreitend bis zur hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) führen kann. Der Zu­sammenhang ist unklar.

Sehr selten sind Leberfunktions­störungen, Hepatitis und (Sub‑) Ileus beschrieben worden.

Haut, Gefäße

Häufig können allergische Hautre­aktionen wie Exanthem, gelegent­lich Urtikaria, Pruritus, Erythem und Purpura sowie ein angioneu­rotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Ex­tremitäten auftreten.

Sehr selten sind schwerwiegende Hautreaktionen wie Pemphigus, Erythema exsudativum multifor­me, generalisierte exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse sowie ein kutaner Lu­pus erythematodes (unter Hydrochlorothiazid) beschrieben worden.

Hautveränderungen können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Arthritis, Vaskulitis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration ‑ insbesondere bei älteren Pati­enten oder bei Vorliegen von Ve­nenerkrankungen ‑ zu Thrombo­sen und Embolien kommen.

Gelegentlich ist unter Hydrochlo­rothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten. Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderun­gen, Photosensibilität, Flush, Di­aphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Nervensystem

Häufig können ‑ z. T. durch Flüs­sigkeits- und Elektrolytstörungen ‑ Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie und Nervosität auf­treten, gele­gentlich Benommenheit, Depres­sionen, Schlafstörungen, Impo­tenz, periphere Neuropathie mit Parästhesien, Gleichgewichtsstö­rungen, Verwirrtheit, Ohrensau­sen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderun­gen oder vorübergehender Ge­schmacksverlust.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge von Dehydratation und Hypovolämie gelegentlich zu Konvulsionen, Benommenheit und Verwirrtheitszuständen kom­men.

Bewegungsapparat

Aufgrund der Thiazidkomponente des Arzneimittels kann es häufig zu Muskelschmerzen und Mus­kelkrämpfen (z. B. Wadenkrämp­fe) kommen. Infolge einer mögli­chen Hypokaliämie nach hohen Dosen von Hydrochlorothiazid können Muskelschwäche und Pa­resen auftreten.

Laborparameter (Blut, Urin)

Häufig können Hämoglobinkon­zentration, Hämatokrit, Leukozy­ten- oder Thrombozytenzahl ab­fallen. Gelegentlich kann es, ins­besondere bei Patienten mit ein­geschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleich­zeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrre­aktionen unterdrücken, zu An­ämie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, häufiger zu Throm­bozytopenie und sehr selten zu aplastischer Anämie, Agranulo­zytose oder Panzytopenie kom­men.

Sehr selten wurden Hämoly­se/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Der Bestandteil Hydrochlorothia­zid kann, insbesondere bei lang­fristiger kontinuierlicher Anwen­dung, sehr häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolyt­haushalt, insbesondere zu Hypo­kaliämie und Hyponatriämie, fer­ner zu Hypomagnesiämie, Hy­pochlorämie und Hyperkalziämie führen. Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose ent­wickeln.

Erhöhungen von Blutzucker, Cho­lesterin, Triglyceriden und Amy­lase wurden beobachtet.

Sehr häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig, insbesondere bei Patien­ten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit Diabetes mellitus, kön­nen die Serumkonzentrationen von Harnstoff, Kreatinin und Ka­lium ansteigen sowie die Natrium­konzentration im Serum abfallen.

Im Urin kann eine vermehrte Ei­weißausscheidung auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Erhö­hung der Bilirubin- und Le­berenzymkonzentrationen kom­men.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Anhaltende Diurese, Elektrolytstörungen, schwere Hypotonie, Bewusst­seinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herz­rhythmusstörungen, Brady­kardie, Kreislaufschock, Nieren­versagen, paralytischer Ileus.

Therapiemaßnahmen bei Überdo­sierung

Bei Überdosierung bzw. Intoxika­tion richten sich die Therapie­maßnahmen nach Art und Zeit­punkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Sym­ptome. Neben allgemeinen Maß­nahmen, die der Elimination von Enalapril-saar® plus dienen (z. B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natrium­sulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Enalapril-saar® plus)‚ müssen unter inten­sivmedizinischen Bedingungen die Vitalparameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Der Be­standteil Enalapril ist dialysierbar.

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensub­stitution erfolgen, bei Nichtan­sprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gege­ben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen wer­den.

Bei therapierefraktärer Bradykar­die sollte eine Schrittmacherthe­rapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektro­lyt- und des Säure-Basen-Haus­haltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kaliumsubstitution erforderlich.

5. Pharmakologische Eigen­schaf­ten

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA02

Enalapril-saar® plus hat sowohl eine antihypertensive als auch eine diuretische Wirkung.

Enalapril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Bluthochdruckbehandlung einge­setzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind in etwa additiv. Enalapril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

Enalapril

Enalaprilmaleat wird in der Leber zu Enalaprilat hydrolisiert, wel­ches ein Hemmstoff des Angio­tensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-En­zym (ACE) ist eine Peptidyldipep­tidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vaso­konstriktorisch wirksamen Sub­stanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vaso­konstriktorisch wirksamen Angio­tensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Al­dosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rück­kopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivi­tät.

Da ACE auch Bradykinin, ein va­sodepressorisches Peptid, ab­baut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kal­likrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglan­din-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mit­verantwortlich ist.

Enalapril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Ste­hen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersu­chungen bewirkte Enalapril eine deutliche Verringerung des peri­pheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderun­gen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihyperten­siven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Enalapril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach 4 - 6 Stunden er­reicht. Der maximale blutdruck­senkende Effekt einer definierten Enalapril-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich.

Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Lang­zeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Enalapril führt zu keinem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Ben­zothiadiazin-Derivat. Thiazide wir­ken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasseraus­scheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Mag­nesium werden vermehrt ausge­schieden, Calcium wird vermin­dert ausgeschieden. Hydrochlo­rothiazid bewirkt eine geringe Hydrogencarbonat­ausscheidung, und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlo­rothiazid kann sich eine metaboli­sche Alkalose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder me­tabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihyper­tensiven Wirkung von Hydrochlo­rothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprech­barkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.

Die Elektrolyt- und Wasseraus­scheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 -12 Stunden an.

Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

5.2 Pharmakokinetische Eigen­schaften

Enalapril

Enalaprilmaleat ist ein Pro-Drug und wird in der Leber zur eigentli­chen Substanz – Enalaprilat – ak­tiviert. Die Absorption von Enala­prilmaleat erfolgt zu etwa 50 - 70 % und wird durch gleichzeitig auf­genommene Nahrung nicht be­einflusst. Maximale Plasmakon­zentrationen von Enalaprilat wer­den 3 - 4 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht. Die Plas­maproteinbindung ist unter 50 %.

Enalaprilat wird überwiegend re­nal eliminiert. Die Akkumulations­halbwertszeit (= effektive Halb­wertszeit) von Enalaprilat nach Mehrfachgabe von Enalaprilma­leat beträgt 11 Stunden. Die Eli­minationshalbwertszeit von Ena­laprilat beträgt 35 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunk­tion wird die Ausscheidung von Enalaprilat entsprechend dem Ausmaß der Funktionseinschrän­kung vermindert.

Enalaprilat ist dialysierbar. Hämo­dialyse reduziert die Enalaprilat-Plasmakonzentration um ca. 46 %.

Enalaprilat kann ebenfalls mittels Peritonealdialyse aus dem Plasma entfernt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach ora­ler Gabe zu 60 - 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid wurden 1,5 - 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid und 2 - 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. erreicht.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 -1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 - 70 % der Dosis in 24 Stunden ausge­schieden, bereits nach 60 Minu­ten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit be­trägt 6 - 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Ab­nahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwerts­zeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.

Bei schwerer chronischer Nierenin­suffizienz (Kreatinin-Clea­rance < 30 ml/min) ist Hydrochlo­rothiazid praktisch unwirksam und, da die glomeruläre Filtrati­onsrate weiter gesenkt wird, so­gar schädlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicher­heit

Konventionelle präklinische Unter­suchungen zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität bei wie­derholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential lieferten keine Anhaltspunkte für ein spezielles Gefähr­dungspoten­tial am Menschen.

6. Pharmazeutische An­ga­ben

6.1 Liste der sonstigen Be­stand­teile

Lactose-Monohydrat, Maisquell­stärke, Maisstärke, Natriumhy­drogencarbonat, Magnesiumstea­rat (Ph. Eur.), Eisen(III)-hydroxid-oxid · H₂O

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitä­ten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichts­maß­nah­men für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

7. Inhaber der Zu­lassung

Chephasaar GmbH

Mühlstraße 50

D-66386 St. Ingbert

Mitvertrieb:

Rosen Pharma GmbH

Kirkeler Straße 41

D-66440 Blieskastel

Vertrieb:

MIP Pharma GmbH

Kirkeler Straße 41

D-66440 Blieskastel

Tel.: 06842/ 9609 - 0

Fax: 06842/ 9609 - 355

8. Zulassungsnummer

60968.00.00

9. Datum der Erteilung der Zu­lassung / Verlän­ger­ung der Zulassung

12.10.2004

10. Stand der Information

Oktober 2008

Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig