FACHINFORMATION

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Enantyum^®12,5 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln
Enantyum^®25 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Enantyum^®12,5 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

Ein Beutel mit Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 12,5 mg Dexketoprofen als Dexketoprofen-Trometamol

Sonstige Bestandteile:

1,25 g Sucrose

Enantyum^®25 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

Ein Beutel mit Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 25 mg Dexketoprofen als Dexketoprofen-Trometamol

Sonstige Bestandteile:

2,5 g Sucrose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

Zitronengelbe Granulatkörnchen

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kurzfristige symptomatische Behandlung akuter Schmerzen von leichter bis mäßig starker Intensität, wie akute Schmerzen des Bewegungsapparates, Regelschmerzen und Zahnschmerzen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Entsprechend der Art und der Intensität des Schmerzes beträgt die empfohlene Dosis 12,5 mg alle 4 ‑ 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden. Die tägliche Gesamtdosis sollte 75 mg nicht überschreiten.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Enantyum^®ist ausschließlich für eine Kurzzeittherapie vorgesehen; die Behandlung ist auf die Zeit zu begrenzen, in der die Symptome auftreten.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffs (siehe „Pharmakokinetische Eigenschaften“). Deshalb wird empfohlen, bei akuten Schmerzen Enantyum^®mindestens 15 Minuten vor den Mahlzeiten einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Behandlung im unteren Dosie­rungsbereich (50 mg Tagesgesamtdosis) zu beginnen. Bei gesicherter guter Verträg­lichkeit kann die Dosis auf die für Erwachsene übliche Dosis erhöht werden. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4) sollten ältere Patienten besonders engmaschig überwacht werden.

Leberfunktionsstörungen:

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung sollten die Be­handlung mit einer geringeren Dosis beginnen (50 mg Tagesgesamtdosis) und sollten engmaschig überwacht werden. Enantyum^®darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberfunk­tionsstörung.

Nierenfunktionsstörungen:

Die Anfangsdosis bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion sollte auf eine Tagesgesamtdosis von 50 mg verringert werden. Enantyum^®darf nicht angewendet werden bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung.

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung von Enantyum^®Granulat bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Da demnach keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, sollte das Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Enantyum^®Granulat darf nicht angewendet werden:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen-Trometamol, gegen andere nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

• bei Patienten, bei denen Stoffe mit ähnlicher Wirkung (z. B. Acetylsalicyl­säure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhini­tis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder angioneurotische Ödeme verursachen

• bei bekannten fotoallergischen oder fototoxischen Reaktionen während einer Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten

• bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in Verbin­dung mit einer vorangegangenen NSAR-Behandlung

• bei Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/Blutungen, oder mit wiederkehrenden peptischen Ulzera/Blutungen (zwei oder mehr unabhängige Episoden von nachgewiesenen Ulzera/Blutungen) in der Anamnese

• bei Patienten mit chronischer Dyspepsie oder vermuteten peptischen Ulzera/Blutungen

• bei Patienten mit anderen aktiven Blutungen oder Blutungsstörungen

• bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa

• bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

• bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung

• bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung

• bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder anderen Koagulopathien

• bei Patienten mit schwerer Dehydratation (hervorgerufen z. B. durch Erbrechen, Durchfall oder ungenügende Flüssigkeitsaufnahme)

• im dritten Trimenon der Schwangerschaft und während der Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit einer Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.

Die gleichzeitige Anwendung von Enantyum^®mit anderen NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase‑2-Hemmern, sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2, sowie gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Gastrointestinale Sicherheit

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vor­herige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Wenn bei Patien­ten, die Enantyum^®erhalten, Blutungen oder Ulzera auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei höheren NSAR-Dosen ist das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen bei Patienten mit einer Ulkus-Vorge­schichte – insbesondere wenn Blutungen oder Perforation auftraten (siehe Abschnitt 4.3) – und bei älteren Patienten erhöht.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2). Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigstmöglichen Dosis beginnen.

Wie bei allen NSAR muss nach jeglichen Hinweisen einer Ösophagitis, Gastritis und/oder eines Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwürs in der Vorgeschichte gesucht werden, um deren vollständige Heilung vor Therapiebeginn mit Dexketoprofen zu gewährleisten.

Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Er­krankungen in der Anamnese sollten im Hinblick auf Verdauungsstörungen kontrolliert werden, insbesondere auf gastrointestinale Blutungen.

NSAR sollten bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlimmern kann (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine Kombinationstherapie mit schützenden Wirkstoffen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) erwogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure benötigen oder andere Arzneimittel, die wahrscheinlich das gastrointestinale Risiko erhöhen (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit gastrointestinalen Problemen in der Vorgeschichte, insbeson­dere ältere Patienten, sollten jegliche ungewöhnlichen abdominalen Symptome berichten (insbesondere gastrointestinale Blutungen), besonders zu Behandlungsbeginn.

Zu Vorsicht sollte Patienten geraten werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko von Ulzerationen oder Blutungen erhöhen können, wie orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Sero­tonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Sicherheitshinweise zur Nierenfunktion

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zu Flüssigkeitsretention und zu Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die Diuretika erhalten oder solchen, die eine Hypovolämie entwickeln können, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko besteht.

Eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme sollte während der Behandlung sichergestellt sein, um Dehydratation und möglicherweise assoziierte erhöhte renale Toxizität zu vermeiden.

Wie alle NSAR kann Dexketoprofen die Plasmaspiegel von Harnstickstoff und Kreatinin erhöhen. Wie andere Hemmstoffe der Prostaglandinsynthese kann es Nebenwirkungen im renalen System verursachen, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.

Ältere Patienten leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheitshinweise zur Leberfunktion

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Wie andere NSAR kann Dexketoprofen eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und einen signifikanten Anstieg der Werte für AST und ALT bewirken. Im Fall eines deutlichen Anstiegs solcher Werte muss die Therapie abgebrochen werden.

Ältere Patienten leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hyper­tonie und/oder leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit früheren Episoden von Herzinsuffizienz, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko einer erneuten Herzinsuffizienz besteht, da Flüssigkeitsretention und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herz­infarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen-Trometamol auszuschließen.

Aus diesem Grund sollten Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, manifester ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung nur nach sorgfältiger Abwägung mit Dexketoprofen-Tro­metamol behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) vorgenommen werden.

Alle nicht-selektiven NSAR können durch die Hemmung der Prostaglandin­synthese die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlän­gern. Daher wird die Anwendung von Dexketoprofen-Trometamol bei Patienten, die eine andere die Blutgerinnung störende Therapie erhalten, wie Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Herz-Kreislauffunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR wurde sehr selten über schwere Hautreaktionen (einige mit letalem Ausgang) berichtet, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.8). Dem höchsten Risiko für diese Nebenwirkungen scheinen Patienten zu Behandlungs­beginn ausgesetzt zu sein; die Reaktion trat in den meisten Fällen erstmals innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf. Enantyum^®sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Zeichen einer Überempfindlichkeit abgesetzt werden.

Weitere Informationen

Besondere Vorsicht ist erforderlich bei Patienten mit

• einer angeborenen Störung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittieren­de Porphyrie)

• Dehydratation

• direkt nach einem größeren operativen Eingriff

Wenn von ärztlicher Seite eine Langzeittherapie mit Dexketoprofen als notwendig erachtet wird, sollten regelmäßig sowohl Leber- und Nierenfunktion als auch das Blutbild überprüft werden.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) sind in sehr seltenen Fällen beobachtet worden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn erste Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion nach einer Einnahme von Enantyum^®auftreten. Abhängig von den Symptomen müssen medizinisch notwendige Schritte durch medizinisches Fachpersonal eingeleitet werden.

In Ausnahmefällen können schwere Haut- und Weichteilinfektionen durch Varizellen verursacht werden. Es kann bislang nicht ausgeschlossen werden, dass NSAR eine Rolle bei der Verschlechterung dieser Infektionen spielen. Daher wird empfohlen, Enantyum^®bei einer Varizellen-Infektion nicht anzuwenden.

Enantyum^®sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen.

Wie andere NSAR kann Dexketoprofen die Symptome von Infektions­krankheiten maskieren.

Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Enantyum^®Granulat nicht einnehmen.

Enantyum^®12,5 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

Ein Beutel enthält 1,25 g Sucrose (Zucker) entsprechend ca. 0,12 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Enantyum^®25 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

Ein Beutel enthält 2,5 g Sucrose (Zucker) entsprechend ca. 0,21 Broteinheiten (BE). Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):

Nicht empfehlenswerte Kombinationen:

• Andere NSAR, einschließlich hoher Salicylat-Dosen ( 3 g/Tag): Die gleichzeitige Gabe verschiedener NSAR kann durch einen synergistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.

• Antikoagulanzien: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien wie Warfarin durch die hohe Plasmaeiweißbindung von Dexketoprofen, Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Kombination zwin­gend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

• Heparine: Erhöhtes Blutungsrisiko (durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mukosa). Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

• Kortikosteroide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

• Lithium (beschrieben für verschiedene NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumausscheidung). Dieser Parameter muss daher zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und bei Beendigung der Behand­lung mit Dexketoprofen-Trometamol kontrolliert werden.

• Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminde­rung seiner renalen Elimination durch NSAR im Allgemeinen.

• Hydantoine und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Stoffe können erhöht werden.

Kombinationen, die eine vorsichtige Anwendung erfordern:

• Diuretika, ACE-Hemmer, Aminoglykosid-Antibiotika und Angiotensin‑II-Antagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva vermindern. Die gemeinsame Gabe von die Cyclooxygenase hemmenden Stoffen und ACE-Hemmern, Angiotensin‑II-Antagonisten oder Aminoglykosid-Antibiotika kann bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion) dazu führen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert. Dieser Effekt ist in der Regel reversibel. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketo­profen-Trometamol und einem Diuretikum darf der Patient nicht hypo­volämisch sein. Die Nierenfunktion ist zu Beginn der Behandlung zu überwachen und danach in regelmäßigen Abständen. Die gemeinsame Gabe von Enantyum^® und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie führen. Die Kontrolle der Serum-Kalium-Spiegel ist erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

• Methotrexat bei der Anwendung niedriger Dosen von weniger als 15 mg/Woche: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationstherapie. Intensivere Überwachung bei Vorlie­gen auch leichter Nierenfunktionsstörungen und bei älteren Patienten.

• Pentoxifyllin: Erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Überwachung und häufigere Überprüfung der Blutungszeit.

• Zidovudin: Eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung kann eine schwere Anämie durch toxische Wirkung des Zidovudins auf die Erythro­poese auftreten. Daher ist eine Kontrolle des kompletten Blutbildes und des Retikulozytenwertes 1 ‑ 2 Wochen nach Beginn der NSAR-Behand­lung notwendig.

• Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen erhöhen, indem sie diese aus der Plasmaeiweiß­bindung verdrängen.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

• Betarezeptorenblocker: Die Behandlung mit NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die antihypertensive Wirkung vermindern.

• Ciclosporin und Tacrolimus: Durch Beeinflussung renaler Prostaglandin-Wirkungen kann die Nephrotoxizität verstärkt werden. Während der Kombinationstherapie ist die Nierenfunktion zu überwachen.

• Thrombolytika: Erhöhtes Blutungsrisiko.

• Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederauf­nahme-Hemmer (SSRI): Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

• Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf eine Hemmung der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung zurückgeführt werden und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Trometamol-Dosis.

• Herzglykoside: NSAR können den Plasmaspiegel der Herzglykoside erhöhen.

• Mifepriston: Es besteht das theoretische Risiko, dass Prostaglandin­synthesehemmer die Wirkung von Mifepriston verändern können. Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von NSAR am Tag der Prostaglandingabe weder die Wirkung von Mifepriston oder des Prostaglandins im Hinblick auf Zervixreifung oder Uteruskontraktilität noch die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs beeinflusst.

• Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen von Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für das Auftreten von Krämpfen erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Enantyum^®ist in der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwanger­schaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin-Synthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiale Missbildungen erhöhte sich von unter 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie ansteigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandin-Synthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und embryo-fetaler Letalität führt.

Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Organogenese einen Prostaglandin-Synthesehemmer erhielten. Trotzdem zeigte sich in Tierstudien mit Dexketoprofen-Trometamol keine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft sollte Dexketoprofen-Trometamol nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Dex­ketoprofen-Trometamol von einer Frau angewendet werden soll, die versucht, schwanger zu werden oder sich im ersten oder zweiten Trimenon der Schwangerschaft befindet, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft können alle Prostaglandin-Synthesehemmer:

• kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)

• Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann

• mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregations­hemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann

• Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorgangs

Fertilität

Die Anwendung von Enantyum^®kann die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen und wird für Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Probleme haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte erwogen werden, Dexketoprofen-Trometamol abzusetzen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen beim Menschen mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Enantyum^®ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Enantyum^®Granulat kann Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen oder Schläfrigkeit verursachen. In diesen Fällen können die Reaktionsfähigkeit, die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen (Darreichungsform: Tabletten), bei denen zumindest der Verdacht eines Zusammenhangs mit der Einnahme von Dexketoprofen-Trometamol bestand, sowie die Nebenwirkungen, die seit der Markteinführung von Enantyum^®Granulat berichtet wurden, sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet nachfolgend aufgelistet.

Da die Anwendung des Granulats zu höheren Dexketoprofen-Plasmaspiegeln (C_max) führt als die Einnahme von Tabletten, kann ein möglicherweise erhöhtes Risiko für (gastrointestinale) Nebenwirkungen nicht ausgeschlossen werden.

SYSTEM­ORGANKLASSE	Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten / Einzelfälle (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Neutropenie, Thrombozyto­penie
Erkrankungen des Immunsystems				anaphylakti­sche Reak­tion, einschließlich anaphylakti­scher Schock	Kehlkopfödem
Stoffwechsel‑ und Ernährungs­störungen			Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit, Angst
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel/ Benommenheit, Schläfrigkeit	Parästhesie, Synkope
Augen­erkrankungen				verschwom­menes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo		Tinnitus
Herzerkrankungen		Palpitationen		Tachykardie
Gefäß­erkrankungen		Hitzegefühl (Flush)	Hypertonie	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Bradypnoe	Broncho­spasmus, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit und/oder Erbrechen, Abdominal­schmerz, Diarrhö, Dyspepsie	Gastritis, Obstipation, Mundtrocken­heit, Flatulenz	peptisches Ulkus, Blutung oder Perforation eines peptischen Ulkus (siehe Abschnitt 4.4)	Pankreatitis
Leber‑ und Gallen­erkrankungen			Leber­schädigung	hepatozelluläre Verletzung	Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes		Ausschlag	Urtikaria, Akne, vermehrtes Schwitzen	Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Angioödem, Gesichtsödem, Lichtempfind­lichkeitsreak­tion, Pruritus
Skelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochen­erkrankungen			Rücken­schmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Polyurie	Nephritis oder nephroti­sches Syndrom	akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Menstruations­störung, Prostata­erkrankung
Allgemeine Erkrankun­gen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ermüdung, Schmerzen, Asthenie, Schüttelfrost, Unwohlsein	periphere Ödeme
Untersuchungen			anormale Werte bei Leberfunk­tions­test

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, die manchmal tödlich verlaufen, besonders bei älteren Patienten, können auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Nach Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Teerstuhl, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis und die Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa und eines Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) berichtet worden. Weniger häufig wurde eine Gastritis beobachtet. Im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie wurde über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herz­infarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wie bei anderen NSAR können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Aseptische Meningitis, die insbesondere bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann, und hämato­logische Reaktionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, selten Agranulozytose und Knochenmarkshypoplasie).

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung können zentralnervöse Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit, Lethargie und Bewusstlosigkeit (bei Kindern auch myoklonische Krämpfe), Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Blutung, hepatische und renale Funktionsstörung, Hypotonie, Atemdepression und Zyanose umfassen.

Im Falle einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung sollte eine sofortige symptomatische Therapie entsprechend der klinischen Ver­fassung des Patienten eingeleitet werden. Wenn von einem Erwachsenen oder einem Kind mehr als 5 mg/kg Körpergewicht eingenommen wurden, sollte innerhalb einer Stunde Aktivkohle gegeben werden.

Dexketoprofen ist dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Propionsäurederivate

ATC-Code: M01AE17

Dexketoprofen-Trometamol ist das Trometamolsalz der S-(+)-2-(3-Benzoyl­phenyl)propionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Gruppe der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheu­matika gehört (ATC-Code: M01AE).

Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika be­ruht auf der Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung der Cyclooxygenase. Insbesondere erfolgt eine Hemmung der Um­wandlung von Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG₂und PGH₂, aus denen die Prostaglandine PGE₁, PGE₂, PGF₂, PGD₂und auch Prostacyclin (PGI₂) und Thromboxane (TxA₂und TxB₂) gebildet werden. Außerdem kann die Prostaglandinsynthesehemmung andere Entzündungsmediatoren, beispielsweise die Kinine, beeinflussen und auf diese Weise eine indirekte Wirkung hervorrufen, die additiv zur direkten Wirkung wäre.

Bei Tieren und Menschen wurde gezeigt, dass Dexketoprofen-Trometamol die Cyclooxygenase-Isoenzyme COX‑1 und COX‑2 hemmt.

Klinische Studien an verschiedenen Schmerzmodellen zeigten, dass Dex­ketoprofen-Trometamol eine effektive analgetische Wirkung besitzt. Bei verschiedenen Studien trat die analgetische Wirkung 30 Minuten nach der Einnahme ein. Die Dauer der analgetischen Wirkung betrug 4 ‑ 6 Stunden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Dexketoprofen-Trometamol wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Bei Einnahme als Granulat werden die maximalen Plasmakonzentrationen nach 0,25 ‑ 0,33 Stunden erreicht.

Der Vergleich zwischen einer Dexketoprofen-Tablette zur Einnahme mit Standardfreisetzung und der Anwendung des Granulats bei Dosierungen von 12,5 bzw. 25 mg zeigte, dass die beiden Darreichungsformen bioäquivalent bezogen auf die Bioverfügbarkeit (AUC) waren. Maximale Plasmakonzentrationen (C_max) waren beim Granulat circa 30 % höher im Vergleich zur Tablette.

Die Verteilungs‑ und die Eliminationshalbwertszeit für Dexketoprofen-Tro­metamol beträgt 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Stoffen mit einer hohen Plasmaeiweißbindung (99 %) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg. Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung und anschließende renale Ausscheidung.

Nach Verabreichung von Dexketoprofen-Trometamol wird im Harn nur das S‑(+)-Enantiomer gefunden, woraus geschlossen werden kann, dass beim Menschen keine Inversion in das R‑(-)-Enantiomer erfolgt.

In pharmakokinetischen Studien mit mehrfacher Verabreichung wurde gezeigt, dass die AUC-Werte nach der letzten Gabe des Arzneimittels nicht größer waren als nach Einmaldosierung, eine Akkumulation also nicht stattfindet.

Wenn Dexketoprofen-Trometamol zusammen mit der Nahrung aufgenom­men wird, verändern sich die AUC-Werte nicht, jedoch sinken die C_max-Werte und die Resorptionsgeschwindigkeit ist verringert (vergrößerte t_max).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach mehrmaliger Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Immunphar­makologie erhobenen präklinischen Daten zeigen keine speziellen Risiken für den Menschen auf. Die Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen und Affen ergaben für die höchste Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftraten (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), einen Wert von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen nach Verabreichung hoher Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosis­abhängig entwickelten.

Wie es für die gesamte Arzneimittelklasse der NSAR bekannt ist, kann auch Dexketoprofen-Trometamol das embryo-fetale Überleben in Tiermodellen beeinflussen, zum einen indirekt durch die gastrointestinale Toxizität bei Schwangeren, zum anderen direkt durch Störung der fetalen Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ammoniumglycyrrhizat (Ph. Eur.)

Neohesperidindihydrochalcon

Chinolingelb (E 104)

Zitronenaroma

Sucrose

Siliciumdioxid-Hydrat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen ist verpackt in thermoversiegelten Einzeldosis-Beuteln aus aluminiumbeschichtetem Polyethylen.

Packungen mit 10, 30 und 50 Beuteln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Lösen Sie den gesamten Inhalt eines Beutels in einem Glas Wasser auf; zur Unterstützung gut umrühren. Die erhaltene Lösung sollte unmittelbar nach der Herstellung eingenommen werden.

7. Inhaber der Zulassung

Laboratorios Menarini, S.A.

Alfons XII 587

08918 Badalona (Barcelona)

Spanien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Enantyum^®12,5 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

41688.00.02

Enantyum^®25 mg Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen in Beuteln

41688.01.02

9. DATUM DER Erteilung der ZULASSUNG

19.07.2011

10. STAND DER INFORMATION

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig