FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enantyum^®injekt

50 mg Injektionslösung

50 mg/2 ml, Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Ampulle mit 2 ml enthält:

Dexketoprofen 50 mg (als Dexketoprofen-Trometamol)

1 ml der Injektionslösung enthält:

Dexketoprofen 25 mg (als Dexketoprofen-Trometamol)

Sonstige Bestandteile: 100 mg Ethanol (96 %) und 4,0 mg Natriumchlorid pro Milliliter

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare und farblose Lösung

pH-Wert: 6,5 ‑ 8,5

Osmolarität: 270 ‑ 328 mOsmol/l

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung mäßiger bis starker akuter Schmerzen, wie z. B. postoperative Schmerzen, Nierenkoliken und Rückenschmerzen, wenn eine orale Gabe nicht geeignet ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene:

Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Dexketoprofen alle 8 ‑ 12 Stun­den. Falls erforderlich, kann die Anwendung bereits nach 6 Stunden wiederholt werden. Die Tagesmaximaldosis beträgt 150 mg.

Enantyum^®injekt 50 mg ist für eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen und darf nur während der akuten Schmerzphase angewendet werden (nicht länger als 2 Tage). Die Patienten sollten sobald als möglich auf eine orale Analgetika-Behandlung umgestellt werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn erforderlich, kann Enantyum^®injekt 50 mg bei mäßigen bis starken postoperativen Schmerzen in Kombination mit Opioidanalgetika in der für Erwachsene empfohlenen Dosis angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten:

Im Allgemeinen ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch die Nierenfunktion im Alter nachlässt, wird bei leichter Nieren­funktionsstörung eine geringere Dosis empfohlen: Tagesmaximaldosis 50 mg (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh 5 ‑ 9) sollte die Tagesmaximaldosis auf 50 mg reduziert und die Leber­funktion der Patienten streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Enantyum^®injekt 50 mg darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh 10 ‑ 15) (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionsstörung:

Die Dosis bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) sollte auf eine Tagesmaximaldosis von 50 mg verringert werden (siehe Abschnitt 4.4). Enantyum^®injekt 50 mg darf nicht angewendet werden bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung von Enantyum^®injekt 50 mg bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. Da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, sollte das Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Enantyum^®injekt 50 mg kann entweder intramuskulär oder intravenös angewendet werden.

● Intramuskuläre Anwendung:

Den Inhalt einer Ampulle (2 ml) Enantyum^®injekt 50 mg langsam tief in den Muskel injizieren.

● Intravenöse Anwendung:

- Intravenöse Infusion: Die verdünnte Lösung, hergestellt wie im Abschnitt 6.6 beschrieben, ist als langsame intravenöse Infusion über eine Dauer von 10 bis 30 Minuten zu applizieren. Die Lösung muss jederzeit vor natürlichem Tageslicht geschützt werden.

- Intravenöser Bolus: Falls erforderlich, kann der Inhalt einer Ampulle (2 ml) Enantyum^®injekt 50 mg als langsamer intravenöser Bolus über mindestens 15 Sekunden verabreicht werden.

Hinweise zur Anwendung:

Wenn Enantyum^®injekt 50 mg intramuskulär oder als intravenöser Bolus gegeben wird, sollte die Lösung nach der Entnahme aus der gefärbten Ampulle sofort injiziert werden (siehe auch Abschnitte 6.2 und 6.6).

Für die Anwendung als intravenöse Infusion ist die Lösung aseptisch zu verdünnen und vor natürlichem Tageslicht zu schützen (siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Enantyum^®injekt 50 mg darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

- bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen, gegen andere nichtsteroi­dale Analgetika/Antirheumatika (NSAR) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

- bei Patienten, bei denen Stoffe mit ähnlicher Wirkung (z. B. Acetylsalicyl­säure und andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen, akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder angioneurotische Ödeme verursachen

- bei Patienten mit aktiven oder vermuteten peptischen Ulzera/Blutungen und bei Patienten mit wiederkehrenden peptischen Ulzera/Blutungen (zwei oder mehr unabhängige Episoden von nachgewiesenen Ulzera oder Blutungen) oder chronischer Dyspepsie in der Anamnese

- bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, anderen aktiven Blutungen oder Blutgerinnungsstörungen

- bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder Perforation in Verbin­dung mit einer vorangegangenen NSAR-Behandlung in der Anamnese

- bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa

- bei Patienten mit Bronchialasthma in der Anamnese

- bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz

- bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min)

- bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert 10 ‑ 15)

- bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder anderen Koagulopathien

- während des dritten Schwangerschaftstrimenons und der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Wegen seines Alkoholgehaltes ist die neuraxiale (intrathekale oder epidu­rale) Anwendung von Enantyum^®injekt 50 mg kontraindiziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Sicherheit einer Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.

Die gleichzeitige Anwendung von Enantyum^®injekt 50 mg mit anderen NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase‑2-Hemmern, sollte vermieden werden.

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vor­herige Warnsymptome bzw. schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Therapie auf. Wenn bei Patien­ten, die Enantyum^®injekt 50 mg erhalten, gastrointestinale Blutungen oder Ulzera auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei höheren NSAR-Dosen ist das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen bei Patienten mit einer Ulkus-Vorge­schichte – insbesondere wenn Blutungen oder Perforation auftraten (siehe Abschnitt 4.3) – und bei älteren Patienten erhöht.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten kommt es unter NSAR-Therapie häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.2).

Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigstmöglichen Dosis beginnen.

NSAR sollten bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden, da sich ihr Zustand verschlimmern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei allen NSAR sollten vor dem Behandlungsbeginn mit Dexketoprofen-Trometamol bestehende Ösophagitiden, Gastritiden und/oder peptische Ulzera ausgeheilt sein. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Vorgeschichte sollten in Bezug auf Verdauungsstörungen, insbesondere gastrointestinale Blutungen, überwacht werden.

Bei diesen Patienten sollte eine Kombinationstherapie mit schützenden Wirkstoffen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) erwogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure benötigen oder andere Arzneimittel, die wahrscheinlich das gastrointestinale Risiko erhöhen (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Patienten mit gastrointestinalen Problemen in der Vorgeschichte, insbeson­dere wenn es ältere Patienten sind, sollten über jegliche ungewöhnliche abdominalen Symptome berichten (insbesondere gastrointestinale Blutungen), besonders zu Behandlungsbeginn.

Zu Vorsicht sollte Patienten geraten werden, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko von Ulzerationen oder Blutungen erhöhen können, wie orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Sero­tonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alle nicht-selektiven NSAR können durch die Hemmung der Prostaglandin­synthese die Plättchenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlän­gern. Die gleichzeitige Verabreichung von Dexketoprofen-Trometamol und prophylaktischen Dosen von niedrig molekularem Heparin in der postopera­tiven Phase wurde in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Dabei wurde keine Wirkung auf die Koagulationsparameter beobachtet. Trotzdem sollten Patienten, die eine die Blutgerinnung hemmende Therapie erhalten, wie Warfarin oder andere Cumarine oder Heparin, sorgfältig überwacht werden, wenn bei ihnen Dexketoprofen-Trometamol angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme in Verbindung mit NSAR-Therapie berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen-Trometamol auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Dexketoprofen-Trometamol nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Bei ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Dexketoprofen-Trometamol abgesetzt werden.

Wie alle NSAR kann Dexketoprofen-Trometamol die Plasmaspiegel von Harnstickstoff und Kreatinin erhöhen. Wie andere Hemmstoffe der Prosta­glandinsynthese kann es Nebenwirkungen im renalen System verursachen, die zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Papillennekrose, nephro­tischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.

Wie andere NSAR kann Dexketoprofen-Trometamol eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte und einen signifikanten Anstieg der Werte für ASAT und ALAT bewirken. Im Falle eines relevanten Anstiegs dieser Werte muss die Therapie abgebrochen werden.

Vorsicht ist angezeigt bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion und bei Patienten mit Bluthochdruck und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zur Wasserretention und Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die Diuretika erhalten oder solchen, die zu Hypovolämie neigen, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko besteht. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit früheren Episoden von Herzinsuffizienz, weil bei diesen ein erhöhtes Risiko einer erneuten Herzinsuffizienz besteht.

Ältere Patienten leiden häufiger unter Beeinträchtigungen der Nieren-, Herz-Kreislauf- oder Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Enantyum^®injekt 50 mg sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patien­ten mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen.

Wie andere NSAR kann Dexketoprofen-Trometamol die Symptome von Infektionskrankheiten maskieren. In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusam­menhang mit der Anwendung von NSAR eine Verschlechterung von Weich­teilinfektionen beschrieben worden. Daher sollte der Patient angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, wenn während der Therapie Symptome einer bakteriellen Infektion neu auftreten oder sich verschlim­mern.

Wie andere NSAR kann Dexketoprofen-Trometamol die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen und wird für Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Probleme haben, schwanger zu werden oder sich Untersuchungen zur Fruchtbarkeit unterziehen, sollte erwogen werden, Dexketoprofen-Trometamol abzusetzen. Dexketoprofen sollte, wenn nicht unbedingt nötig, während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons nicht angewendet werden.

1 Ampulle Enantyum^®injekt 50 mg enthält 200 mg Ethanol, was 5 ml Bier oder 2,08 ml Wein pro Dosis entspricht.

Schädlich für Alkoholiker.

Zu berücksichtigen bei Schwangeren und stillenden Frauen, Kindern und Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d. h. es ist nahezu Natrium-frei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Analgetika/Antirheumatika (NSAR):

Nicht zu empfehlende Kombinationen:

- Andere NSAR, einschließlich hoher Salicylat-Dosen ( 3 g/Tag): Die gleichzeitige Verabreichung verschiedener NSAR kann durch einen syner­gistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.

- Antikoagulantien: NSAR können die Wirkung von Antikoagulanzien, wie Warfarin, durch die hohe Plasmaeiweiß-Bindung von Dexketoprofen, Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mucosa verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

- Heparine: Erhöhtes Blutungsrisiko (durch Hemmung der Plättchenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Mucosa). Wenn die Kombination zwingend erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Beobachtung und Kontrollen der Laborwerte durchgeführt werden.

- Kortikosteroide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

- Lithium (beschrieben für verschiedene NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumausscheidung). Dieser Parameter muss daher zu Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und bei Beendigung der Behand­lung mit Dexketoprofen-Trometamol kontrolliert werden.

- Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminde­rung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen.

- Hydantoine und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Stoffe können verstärkt werden.

Kombinationen, die eine vorsichtige Anwendung erfordern:

- Diuretika, ACE-Hemmer, Aminoglykosid-Antibiotika und Angiotensin‑II-Antagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva vermin­dern. Die gemeinsame Gabe von die Cyclooxygenase hemmenden Stoffen und ACE-Hemmern, Angiotensin‑II-Antagonisten oder Aminoglykosid-Antibiotika kann bei einigen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion) dazu führen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert. Dieser Effekt ist in der Regel reversibel. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketoprofen-Trometamol und einem Diuretikum darf der Patient nicht hypovolämisch sein, und die Nierenfunktion ist zu Beginn der Behandlung zu überwachen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

- Methotrexat bei der Anwendung geringer Dosen von weniger als 15 mg/Woche: Erhöhte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch Antiphlogistika im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationstherapie. Intensivere Überwachung bei Vorlie­gen von auch leichten Nierenfunktionsstörungen und bei älteren Patienten.

- Pentoxifyllin: Erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Überwachung und häufigere Überprüfung der Blutungszeit.

- Zidovudin: Eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung kann eine schwere Anämie durch toxische Wirkung des Zidovudins auf die Erythro­poese auftreten. Daher ist eine Kontrolle des kompletten Blutbildes und des Retikulozytenwertes 1 ‑ 2 Wochen nach Beginn der NSAR-Behand­lung notwendig.

- Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen erhöhen, indem sie diese aus der Plasmaeiweiß­bindung verdrängen.

Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen:

- Betarezeptorenblocker: Die Behandlung mit NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die antihypertensive Wirkung vermindern.

- Ciclosporin und Tacrolimus: Durch Beeinflussung renaler Prostaglandin-Wirkungen kann die Nephrotoxizität verstärkt werden. Während der Kombinationstherapie ist die Nierenfunktion zu überwachen.

- Thrombolytika: Erhöhtes Blutungsrisiko.

- Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederauf­nahme-Hemmer (SSRI): Erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

- Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf eine Hemmung der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung zurückgeführt werden und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Trometamol-Dosis.

- Herzglykoside: NSAR können den Plasmaspiegel der Herzglykoside erhöhen.

- Mifepriston: Aufgrund des theoretischen Risikos, dass Prostaglandin­synthesehemmer die Wirkung von Mifepriston verändern können, sollten NSAR innerhalb von 8 ‑ 12 Tagen nach der Mifepriston-Gabe nicht angewendet werden.

- Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentelle Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen von Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für das Auftreten von Krämpfen erhöhen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Enantyum^®injekt 50 mg ist während des dritten Schwangerschaftstrimenons und der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo-fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen (Risikoerhöhung von weniger als 1 % auf ungefähr 1,5 %) und Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten. Nichtsdestotrotz haben Studien an Tieren keine Reproduktionstoxizität von Dexketoprofen-Trometamol gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons sollte Dexketoprofen-Trometamol nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Dexketoprofen-Trometamol von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimenons angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons können alle Prostaglandinsynthesehemmer:

● den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

- kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie)

- Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann.

● die Mutter und das Kind, am Ende der Schwangerschaft, folgenden Risiken aussetzen:

- mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann

- Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen beim Menschen mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Enantyum^®injekt 50 mg kann Schwindel und Müdigkeit verursachen und daher einen leichten bis mäßigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse, bei denen zumin­dest der Verdacht eines Zusammenhangs mit der parenteralen Gabe von Dexketoprofen-Trometamol bestand, sowie Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Enantyum^®injekt 50 mg gemeldet wurden, sind, geordnet nach Organsystemklassen und Häufigkeit, nachstehend tabellarisch aufgeführt:

SYSTEM­ORGANKLASSE	Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie		Neutropenie, Thrombozyto­penie
Erkrankungen des Immunsystems			Kehlkopfödem	anaphylaktische Reak­tion, einschließlich ana­phylaktischer Schock
Stoffwechsel‑ und Ernährungs­störungen			Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypertriglyze­rid­ämie, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel­ge­fühl, Somnolenz	Parästhesie, Synkope
Augen­erkrankungen		verschwom­me­nes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen			Extrasystolen, Tachykardie
Gefäß­erkrankungen		Hypotonie, Hitzegefühl	Hypertonie, oberflächliche Thrombophlebi­tis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums			Bradypnoe	Broncho­spasmus, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts	Übelkeit, Erbrechen	Abdominal­schmerz, Dys­pepsie, Diarrhoe, Obstipation, Hämatemesis, Mundtrocken­heit	peptisches Ul­kus, peptisches Ulkus mit Blu­tung, pepti­sches Ulkus mit Per­foration (siehe Abschnitt 4.4)	Pankreatitis
Leber‑ und Gallen­erkrankungen			Hepatitis,Ikterus	Leberzellschädigung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes		Dermatitis, Pruritus, Ausschlag, Hyperhidrosis	Urtikaria, Akne	Stevens-Johnson-Syn­drom, Epidermo­lysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Angioödem, Gesichtsödem, Licht­empfindlichkeits­reaktion
Skelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochen­erkrankungen			muskuloskelet­tale Steifigkeit, Gelenksteife, Muskelkrampf, Rücken­schmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			akutes Nieren­versagen, Polyurie, Nieren­­­schmerz, Ketonurie, Proteinurie	Nephritis oder nephrotisches Syndrom
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Menstruations­störung, Prostata­erkrankung
Allgemeine Erkrankun­gen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen an der Injektions­stelle, Reak­tion an der Injektionsstelle einschließlich Entzündung, Hämatom oder Blutung	Fieber, Ermüdung, Schmerz, Kältegefühl	Schüttelfrost, periphere Ödeme
Untersuchungen			Leberfunktions­test anormal

Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Verdauungstrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, die manchmal tödlich verlaufen, besonders bei älteren Patienten, können auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Nach Anwendung sind Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Melaena, Haematemesis, Mundulzeration und die Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa und eines Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) berichtet worden. Weniger häufig wurde eine Gastritis beobachtet.

Im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie wurde über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz berichtet.

Wie bei anderen NSAR können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Aseptische Meningitis, die insbesondere bei Patienten mit systemischem Lupus erythe­matodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann; hämatologische Reak­tionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, selten Agranulo­zytose und Knochenmarkshypoplasie).

Sehr selten bullöse Hautreaktionen, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von manchen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. Herz­infarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei vergleichbaren Arz­neimitteln traten gastrointestinale Störungen (Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen) und neurologische Störungen (Schläfrigkeit, Schwin­del, Desorientierung, Kopfschmerzen) auf.

Im Falle einer versehentlichen oder beabsichtigten Überdosierung sollte eine sofortige, der klinischen Verfassung des Patienten entsprechende, symptomatische Therapie eingeleitet werden.

Dexketoprofen kann durch Dialyse entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Propionsäurederivate

ATC-Code: M01AE17

Dexketoprofen-Trometamol ist das Trometamolsalz der S-(+)-2-(3-Benzoyl­phenyl)propionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Arzneimittelgruppe der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika (M01AE) gehört.

Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika be­ruht auf der Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Cyclooxygenase-Systems. Im Speziellen wird die enzymatische Überführung der Arachidonsäure in zyklische Endoperoxide, PGG₂und PGH₂gehemmt, welche die Vorstufen für die Prostaglandine PGE₁, PGE₂, PGF_2αund PGD₂, sowie Prostazyklin (PGI₂) und Thromboxane (TxA₂und TxB₂) sind. Außerdem kann die Prostaglandinsynthese­hemmung andere Entzündungsmediatoren, beispielsweise die Kinine, beeinflussen und auf diese Weise indirekt die Hauptwirkung additiv ergänzen.

Bei Tieren und Menschen wurde gezeigt, dass Dexketoprofen-Trometamol die Cyclooxygenase-Isoenzyme COX‑1 und COX‑2 hemmt.

Klinische Studien an verschiedenen Schmerzmodellen zeigten, dass Dexketoprofen-Trometamol eine effektive analgetische Wirkung besitzt.

Die analgetische Wirksamkeit von intramuskulär und intravenös verab­reichtem Dexketoprofen-Trometamol bei mäßigen bis starken Schmerzen wurde sowohl an verschiedenen chirurgischen Schmerzmodellen (ortho­pädische und gynäkologisch/abdominale Eingriffe) als auch bei Schmerzen des Bewegungsapparates (Modell der akuten Rückenschmerzen) und bei Nierenkolik untersucht.

In den durchgeführten Studien trat die analgetische Wirkung schnell ein und der stärkste analgetische Effekt war innerhalb von 45 Minuten zu beobachten. Die Dauer der analgetischen Wirkung nach der Gabe von 50 mg Dexketoprofen beträgt im Allgemeinen 8 Stunden.

Klinische Studien zur postoperativen Schmerztherapie haben gezeigt, dass Enantyum^®injekt 50 mg, wenn es in Kombination mit Opioiden gegeben wird, den Opioidbedarf signifikant reduziert. In postoperativen Schmerz­studien, bei denen die Patienten Morphin über eine PCA-Pumpe erhielten, benötigten die mit Dexketoprofen-Trometamol behandelten Patienten signi­fikant weniger Morphin (30 ‑ 45 % weniger) als die Patienten in der Placebogruppe.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intramuskulärer Gabe von Dexketoprofen-Trometamol beim Menschen wird C_maxnach durchschnittlich 20 Minuten (10 ‑ 45 min) erreicht. Für Einzeldosen von 25 bis 50 mg ist die Fläche unter der Kurve (AUC) dosisproportional sowohl für die intramuskuläre und als auch die intravenöse Verabreichung.

In pharmakokinetischen Studien mit mehrfacher Verabreichung wurde gezeigt, dass C_maxund AUC nach der letzten intramuskulären oder intravenösen Verabreichung sich nicht von denen unterschieden, die nach einer Einzeldosis beobachtet wurden. Dies weist darauf hin, dass keine Wirkstoffakkumulation stattfindet.

Wie bei anderen Stoffen mit einer hohen Plasmaeiweißbindung (99 %) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg. Die Verteilungshalbwerts­zeit für Dexketoprofen beträgt 0,35 Stunden und die Eliminationshalbwerts­zeit zwischen 1 und 2,7 Stunden. Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung und anschließende renale Ausschei­dung.

Nach Verabreichung von Dexketoprofen-Trometamol wird im Harn nur das S‑(+)-Enantiomer gefunden, woraus geschlossen werden kann, dass beim Menschen keine Inversion in das R‑(-)-Enantiomer erfolgt.

Bei gesunden älteren Probanden (≥ 65 Jahre) war die Substanzbelastung nach oraler Einmal‑ und Mehrfachdosierung signifikant höher als bei jungen Probanden (bis zu 55 %). Allerdings gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei C_maxund T_max. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit war nach einmaliger und wiederholter Dosis verlängert (bis zu 48 %) und die scheinbare Gesamtkörper-Clearance war reduziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheits­pharmakologie, Toxizität nach mehrmaliger Gabe, Genotoxizität, Reproduk­tionstoxizität und Immunpharmakologie zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen, zusätzlich zu denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation erwähnt wurden, auf. Die Studien zur chronischen Toxizi­tät bei Mäusen und Affen ergaben für die höchste Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftraten (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), einen Wert von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen nach Verabrei­chung hoher Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.

Wie für die gesamte pharmakologische Klasse der NSAR bekannt, kann auch Dexketoprofen-Trometamol in Tiermodellen Veränderungen der embryo-fetalen Überlebensrate hervorrufen, sowohl indirekt über die gastrointestinale Toxizität bei den trächtigen Muttertieren, als auch direkt durch Wirkung auf die Entwicklung des Fetus.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol (96 %)

Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Enantyum^®injekt 50 mg darf nicht in kleinen Volumina (z. B. in einer Spritze) mit Lösungen von Dopamin, Promethazin, Pentazocin, Pethidin oder Hydroxyzin gemischt werden, da dies zu einem Niederschlag in der Lösung führt.

Nach Anweisung in Abschnitt 6.6 hergestellte Infusionslösungen mit Dex­ketoprofen dürfen nicht mit Promethazin und Pentazocin gemischt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausgenommen mit den im Abschnitt 6.6 genannten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Nach dem Verdünnen gemäß den Anweisungen im Abschnitt 6.6 hat sich die verdünnte Lösung bei einer Lagerung bei 25 °C als chemisch stabil über 24 Stunden erwiesen, vorausgesetzt, sie wird ausreichend vor natürlichem Tageslicht geschützt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung unverzüglich angewendet werden. Wird sie nicht unverzüglich angewendet, ist der Anwender für Zeiten und Bedingungen der Lagerung vor und während der Anwendung selbst verantwortlich. Sie sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 ‑ 8 °C gelagert werden, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Gefärbte Typ‑I‑Glas-Ampullen mit 2 ml Injektionslösung / Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packung mit 5 Ampullen

Packung mit 10 Ampullen

Klinikpackung mit 50 (5 x 10) Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Hinweise für die Handhabung

Enantyum^®injekt 50 mg ist in kleinen Volumina (z. B. in einer Spritze) mischbar mit Injektionslösungen von Heparin, Lidocain, Morphin und Theophyllin.

Für die Anwendung als intravenöse Infusion wird der Inhalt einer Ampulle (2 ml) Enantyum^®injekt 50 mg mit 30 bis 100 ml einer Kochsalz‑, Glukose‑ oder Ringer-Laktat-Lösung verdünnt. Die Lösung sollte unter aseptischen Bedingungen verdünnt und vor natürlichem Tageslicht geschützt werden (siehe auch Abschnitt 6.3). Die verdünnte Lösung muss klar sein.

Enantyum^®injekt 50 mg Injektionslösung, verdünnt mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder Glucoselösung, hat sich als kompatibel mit den folgenden Arzneimitteln erwiesen: Dopamin, Heparin, Hydroxyzin, Lidocain, Morphin, Pethidin und Theophyllin.

Der Wirkstoff wird nicht absorbiert, wenn verdünnte Lösungen von Enantyum^®injekt 50 mg in Plastikbehältnissen oder Applikationshilfen aus Ethylenvinylacetat (EVA), Cellulosepropionat (CP), Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) und Polyvinylchlorid (PVC) aufbewahrt wird.

Enantyum^®injekt 50 mg ist zur einmaligen Anwendung bestimmt; Reste sind zu verwerfen. Vor der Anwendung sollte die Lösung in Augenschein genommen werden, um sicher zu gehen, dass sie klar und farblos ist. Bei Vorhandensein von Schwebstoffen sollte die Lösung nicht verwendet werden.

7. Inhaber der Zulassung

Laboratorios MenariniS.A.

Alfonso XII, 587

E-08918 Badalona (Barcelona)

Spanien

Tel.: 0034 3 460 10 00

Fax: 0034 3 460 02 55

Mitvertrieb:

BERLIN-CHEMIE AG

Glienicker Weg 125

12489 Berlin

8. Zulassungsnummer

41688.00.01

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 11.12.2002

Datum der letzten Verlängerung: 09.08.2007

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig