^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 64876.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml Injektionslösung und Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Protaminsulfat 1400 Heparin-Antidot I.E./ml (entsprechend 10 mg/ml) extrahiert aus dem Samen des Onchorhynchus keta (Lachs).

1 ml enthält 1400 Heparin-Antidot I.E. Protaminsulfat (10 mg)

5 ml enthalten 7000 Heparin-Antidot I.E. Protaminsulfat (50 mg)

3,3 mg/ml Natrium

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Injektionslösung und Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Protaminsulfat wird angewendet

• zur Behandlung einer Überdosierung von Heparin oder niedermolekularem Heparin (NMH) oder von Blutungen nach Gabe von Heparin oder NMH.

• zur Neutralisierung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin oder NMH vor Notfalloperationen.

• zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin bei kardiopulmonalen Bypass-Operationen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Protaminsulfat wird langsam über 10 Minuten intravenös injiziert oder kontinuierlich infundiert. Die höchste Dosis für einen Einzelbolus sollte 5 ml (7000 Heparin-Antidot I.E./50 mg Protaminsulfat) nicht überschreiten. Idealerweise richtet sich die Dosis nach den Ergebnissen von Gerinnungstests.Die aktivierte partiale

Thromboplastinzeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titrationstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5-15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durchgeführt. Die Gabe weiterer Dosen kann notwendig sein, da Protaminsulfat schneller aus dem Blut entfernt wird als Heparin. Dies gilt vor allem für NMH. Da die Resorption von Heparin oder NMH nach subkutaner Injektion verzögert sein kann, kann die Gabe weiterer Dosen Protaminsulfat notwendig werden.

Neutralisierung von Heparin

1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) neutralisiert etwa 1400 I.E. Heparin. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von intravenös gegebenem Heparin (30 Minuten bis 2 Stunden) sollte die Dosis von Protaminsulfat entsprechend der Zeit, die seit der intravenösen Gabe von Heparin vergangen ist, angepasst werden. Die der Menge von Heparin angepasste Protaminsulfat-Dosis sollte gesenkt werden, wenn die intravenöse Gabe von Heparin mehr als 15 Minuten zurückliegt.

Neutralisierung von niedermolekularem Heparin (NMH)

Die empfohlene Dosis beträgt gewöhnlich 1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) auf 1000 I.E. Anti-Xa NMH. Protaminsulfat neutralisiert die verschiedenen NMH in unterschiedlichem Maß; bei einer Überdosierung sind daher die Anweisungen der Hersteller des jeweils verwendeten NMH zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).

Protaminsulfat kann die Anti-Xa-Aktivität von NMH nur teilweise neutralisieren. Der Grad der Neutralisierung nimmt bei Anwendung höherer als den empfohlenen Dosen von Protaminsulfat nicht zu.

Das Risiko einer unvollständigen Neutralisierung mit nur einer Protaminsulfat-Injektion besteht vor allem bei subkutan gegebenem NMH. Die Länge der Resorptionsphase am Ort der Injektion führt dann dazu, dass weiteres NMH in den Kreislauf gelangt (der so genannte „Depot-Effekt“). In diesen Fällen kann die wiederholte Anwendung von Protaminsulfat notwendig sein oder Protaminsulfat kontinuierlich, langsam, intravenös infundiert werden. Bei der Berechnung der benötigten Protaminsulfat-Dosis bezogen auf die Zeit, die seit Gabe der letzten NMH-Dosis vergangen ist, ist auch die Halbwertszeit des NMH zu berücksichtigen.

Kardiopulmonale Bypass-Operationen

Es wird empfohlen, dass die Dosierung von Protaminsulfat durch Koagulationstests begleitet wird. Die aktivierte partiale Thromboplastinzeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titrationstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5-15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durchgeführt. Üblicherweise wird eine Dosis von 0,1 ml - 0,2 ml (1 - 2 mg) Protaminsulfat LEO Pharma je 100 Einheiten Heparin gegeben.

Bei Neugeborenen und Kindern wurden keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten erfasst.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protaminsulfat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Lebererkrankungen oder bei älteren Patienten vor.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Protaminsulfat oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Gabe von Protaminsulfat kann zu anaphylaktischen Reaktionen führen. Deshalb sollte bei dessen Anwendung die Möglichkeit zur Wiederbelebung und Schockbehandlung gegeben sein.

Protaminsulfat kann ein plötzliches starkes Absinken des Blutdrucks auslösen, insbesondere wenn es zu schnell gegeben wird.

Patienten mit bekannter Allergie gegen Fisch sowie Patienten, die mit Protamininsulin, Protaminsulfat oder Protaminchlorid behandelt wurden, männliche Patienten, die an Sterilität leiden oder sich einer Vasektomie unterzogen haben (z. B. zur Sterilisation) können eine Überempfindlichkeit (einschließlich anaphylaktische Reaktionen) gegen Protaminsulfat entwickeln und sollten Protaminsulfat deshalb nur unter engmaschiger Überwachung erhalten.

Im Überschuss gegeben kann Protaminsulfat die Blutgerinnungszeit verlängern, da es selbst gerinnungshemmend wirkt.

Gelegentlich wurde trotz adäquater Hemmung von Heparin durch Protaminsulfat von einem Wiederauftreten des blutgerinnungshemmenden Effekts mit Blutungen berichtet. Dieser Effekt tritt häufiger im Fall von extrakorporalem Kreislauf bei kardiovaskulären Operationen, innerhalb von 30 Minuten bis zu 18 Stunden nach der Protaminsulfat Gabe, auf.

Patienten, bei denen längere Operationen mit wiederholter Protamingabe durchgeführt werden, benötigen eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter, da Protaminsulfat eine Thrombozytopenie nach extrakorporalem Kreislauf verstärken kann.

Bei einer Überdosierung von Heparin und fehlenden Anzeichen einer Hämorrhagie, sollte die Anwendung von Protaminsulfat sorgfältig überdacht und das Nutzen‑/Risiko-Verhältnis für jeden Patienten gesondert erwogen werden. Dabei ist die relativ kurze Halbwertszeit von Heparin und das mit der Gabe von Protaminsulfat verbundene potentielle Risiko zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien außer mit Heparin und NMH durchgeführt.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Protaminsulfat bei Schwangeren vor.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxikologie an Tieren durchgeführt.

Sollte dennoch die Notwendigkeit der Behandlung mit Protaminsulfat bestehen, sollte es während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es zwingend erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Protaminsulfat in die Muttermilch übergeht. Auf Grund der potentiellen schädlichen Wirkungen für den gestillten Säugling, wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Protaminsulfat LEO Pharma hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wie Wärmegefühl, Flush und Hypotonie werden nach Anwendung von Protaminsulfat häufig berichtet.

Schwere systemische Reaktionen wie pulmonale Hypertonie, nicht kardiogen-bedingtes Lungenödem und schwere Hypotonie wurden selten berichtet.

Genaue Häufigkeitsangaben können nicht gemacht werden:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich:

Hypotonie

Dyspnoe

Bronchospasmen

Flush

Urticaria

Angioödem

Anaphylaktischer Schock (siehe Abschnitt 4.4 bzgl. potentieller Risikofaktoren)

Siehe Abschnitt 4.4 bzgl. potentieller Risikofaktoren für Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gefäßerkrankungen und Herzerkrankungen

Anhaltende Hypotonie begleitet von Bradykardie, Zyanose, Stupor, Synkope, Bewusstlosigkeit oder vorübergehendem Herzstillstand

Eine zu schnelle Gabe von Protamin kann zu schwerer Hypotonie oder Bradykardie führen.

Blutungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pulmonale arterielle Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit und Erbrechen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Rückenschmerzen

Wärmegefühl

FO 4.9 Überdosierung

Klinischer Effekt einer Überdosierung

Eine Überdosierung kann zu Blutungen führen, da Protaminsulfat selbst gerinnungshemmend wirkt. Bei Probanden wurden unter hohen Dosen von Protaminsulfat (800 mg/70 kg) außerdem typische Zeichen einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung wie Juckreiz, Flush, Müdigkeit, Unwohlsein, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Hyperventilation und erhöhte Temperatur beobachtet.

Behandlung einer Überdosierung

Bei Auftreten von Blutungen infolge einer Überdosierung von Protaminsulfat muss die Behandlung abgebrochen werden. Um zu ermitteln ob Protaminsulfat selbst zur Blutung beiträgt, werden der Heparin Titrations Test mit Protaminsulfat und die Bestimmung der Plasmathrombinzeit üblicherweise genutzt. Bei schwerer Hämorrhagie kann auch eine Transfusion von Vollblut oder frisch gefrorenem Plasma (FFP) notwendig sein. Bei hypotonen Patienten kann die zusätzliche intravenöse Gabe von Flüssigkeit, Adrenalin, Dobutamin oder Dopaminerforderlich sein.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: V03AB14

Protaminsulfat ist ein stark basisches polykationisches Peptid aus einer gereinigten Mischung von Peptidsulfaten, die vorwiegend die basischen Aminosäuren Arginin (über 67 %), Prolin, Serin und Valin enthält. Protamin bildet zusammen mit dem stark sauren Heparin oder niedermolekularem Heparin einen stabilen Komplex ohne antikoagulatorische Wirkung.

Protaminsulfat neutralisiert die antikoagulatorische Wirkung von Heparin. Es neutralisiert die Anti-Thrombinwirkung (Anti-IIa-Aktivität) von niedermolekularem Heparin (NMH) fast vollständig und die Anti-Xa-Aktivität teilweise.

Der Grad der Neutralisierung verschiedener NMH durch Protaminsulfat wurde in-vitro bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

	Anti-Xa neutralisiert	Anti-IIa neutralisiert
Reviparin	37%	>84%
Enoxaparin	46%	>87%
Nadroparin	51%	>89%
Dalteparin	59%	>93%
Tinzaparin	81%	>96%

Die Anti-IIa-Aktivität wurde auf Werten unterhalb der Bestimmungsgrenze neutralisiert.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Protaminsulfat hat einen schnellen Wirkungseintritt. Nach intravenöser Gabe kommt es nach 5-15 Minuten zur Neutralisierung von Heparin.

Die Metabolisierungswege der Komplexe aus Protamin mit Heparin bzw. Protamin mit NMH sind nicht bekannt.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen außer den bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschriebenen keine relevanten präklinischen Daten zur Sicherheit vor.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure 32 % (zur pH-Wert Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Protaminsulfat-Lösung ist nicht kompatibel mit bestimmten Antibiotika, einschließlich verschiedener Cephalosporine und Penicilline.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml Lösung in farblosen Ampullen (Type I Glas).

Packungsgrößen: 5 x 5 ml und 50 x 5 ml.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Sofort nach Öffnen der Ampulle verwenden.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nur klare Lösung verwenden. Nur unversehrte Ampullen verwenden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Protaminsulfat LEO Pharma kann als langsame intravenöse Infusion angewendet werden. In diesem Fall sollte Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml verwendet werden.

Solche Mischungen nicht aufbewahren.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

LEO Pharmaceutical Products

Industriparken 55

DK-2750 Ballerup

Dänemark

Örtlicher Vertreter:

LEO Pharma GmbH

Frankfurter Str. 233

D-63263 Neu-Isenburg

Tel.: 06102-201 00

Fax: 06102-201 200

F5 8. Zulassungsnummer

64876.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

[...]

F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig