Encourcia 5 Mg/2,5 Mg Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Encourcia 5 mg/2,5 mg Hartkapseln Encourcia 5 mg/5 mg Hartkapseln Encourcia 5 mg/10 mg Hartkapseln Encourcia 10 mg/10 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 2,5 mg Ramipril.

Jede Kapsel enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 5 mg Ramipril.

Jede Kapsel enthält 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 10 mg Ramipril.

Jede Kapsel enthält 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 10 mg Ramipril.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel)

5 mg/2,5 mg: Undurchsichtige, weiße Hartkapsel mit Aufdruck „RMA“ und „5/2.5“.

5 mg/5 mg: Undurchsichtige, hellrosafarbene und weiße Hartkapsel mit Aufdruck „RMA“ und „5/5“. 5 mg/10 mg: Undurchsichtige, rosafarbene und weiße Hartkapsel mit Aufdruck „RMA“ und „5/10“. 10 mg/10 mg: Undurchsichtige, rosafarbene Hartkapsel mit Aufdruck „RMA“ und „10/10“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Encourcia wird angewendet in der Behandlung von Hypertonie als Substitutionstherapie bei Patienten, die mit den beiden einzelnen Wirkstoffen in derselben Dosiskombination, aber als separate Tabletten, hinreichend eingestellt sind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Encourcia wird angewendet bei Patienten, deren Blutdruck bei separater Verabreichung der beiden Einzelkomponenten in denselben Dosen wie der empfohlenen festen Dosiskombination hinreichend eingestellt ist.

Die empfohlene Tagesdosis beträgt eine Kapsel der entsprechenden Stärke.

Die feste Dosiskombination ist nicht geeignet für die Ersttherapie.

Wenn eine Dosisanpassung notwendig wird, darf diese nur unter Verwendung der Einzelkomponenten erfolgen. Nach Festlegen der geeigneten Dosen kann auf die neue, feste Kombination umgestellt werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten unter Diuretika

Bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika einnehmen, ist Vorsicht geboten, da es bei diesen Patienten zu Flüssigkeits- und/oder Salzdepletion kommen kann. Die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel sind zu überwachen.

Ältere Patienten

Amlodipin kann in den üblichen Dosen an ältere Patienten verabreicht werden. Bei Dosissteigerungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Aufgrund einer größeren Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen sollten die Anfangsdosen von Ramipril geringer sein und sollte die nachfolgende Dosistitrierung langsamer erfolgen. Die Verabreichung von Encourcia an sehr alte und gebrechliche Patienten wird nicht empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung

Um die optimale Anfangsdosis und Erhaltungsdosis für Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung zu finden, ist die Dosis individuell durch separate Titration der Komponenten Ramipril und Amlodipin einzustellen (zu Details siehe die Fachinformationen der Einzelpräparate).

Für Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung von Amlodipin notwendig. Amlodipin ist nicht dialysierbar. Amlodipin muss bei Dialysepatienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ramipril-Tagesdosis bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist von der Kreatininclearance abhängig zu machen.

- Bei einer Kreatinindearance > 60 ml/min muss die Anfangsdosis nicht angepasst werden; die

Tageshöchstdosis beträgt 10 mg.

- Bei einer Kreatininclearance < 60 ml/min oder bei hypertensiven Hämodialysepatienten wird

Encourcia nur für Patienten empfohlen, bei denen die Dosistitrierung von Ramipril eine optimale Erhaltungsdosis von 2,5 mg oder 5 mg ergeben hat. Bei Hämodialyse-Patienten sollte das Arzneimittel einige Stunden nach der Hämodialyse verabreicht werden.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber

Bei einer Beeinträchtigung der Leber kann die Elimination von Amlodipin verlangsamt sein. Es wurden keine genauen Dosierungsempfehlungen für Amlodipin aufgestellt, deshalb muss das Arzneimittel an diese Patienten mit besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber muss die Behandlung mit Ramipril unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen, und die Tageshöchstdosis beträgt 2,5 mg Ramipril.

Encourcia wird nur für Patienten empfohlen, die bei der Dosistitration von Ramipril auf 2,5 mg als optimale Erhaltungsdosis eingestellt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Encourcia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollten einmal täglich zur selben Tageszeit zu oder unabhängig von den Mahlzeiten oral eingenommen werden. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Sie dürfen nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Im Zusammenhang mit Ramipril

- Angioödem (hereditär, idiopathisch oder als Folge eines vorhergehenden Angioödems bei

Angiotensin-converting-Enzym [ACE]-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten [AIIRAs]) in der Anamnese

- extrakorporale Behandlungen, bei denen Blut in Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen gelangt (siehe Abschnitt 4.5)

- erhebliche bilaterale Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer einzigen

funktionstüchtigen Niere

- Schwangerschaft im zweiten oder dritten Trimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

- bei Patienten mit hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Zuständen

Die gleichzeitige Anwendung von Encourcia und Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Im Zusammenhang mit Amlodipin

- schwere Hypotonie

- Schock (einschließlich kardiogenen Schocks)

- Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (z. B. hochgradige Aortenstenose)

- hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt

Im Zusammenhang mit Ramipril/Amlodipin

- Überempfindlichkeit gegen Amlodipin, Dihydropyridinderivate, Ramipril oder ACE (Angiotensin-converting-Enzym)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Im Zusammenhang mit Ramipril

Besondere Patientengruppen Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Sofern eine Fortführung der Therapie mit ACE-Hemmern/AIIRAs nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Kinderwunsch auf eine alternative antihypertensive Medikation umgestellt werden, die ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft hat.

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern/AIIRAs sofort zu beenden und gegebenenfalls eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Patienten mit besonderem Hypotonierisiko

- Bei Patienten mit einem stark aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System besteht das Risiko eines akuten starken Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung, insbesondere wenn ein ACE-Hemmer oder ein gleichzeitig angewendetes Diuretikum zum ersten Mal oder in einer ersten Dosissteigerung verabreicht wird.

Beispiele für Patienten, bei denen eine erhebliche Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu erwarten und eine medizinische Beobachtung mit Blutdrucküberwachung notwendig ist:

• Patienten mit schwerer Hypertonie

• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz

• Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Einfluss- oder Ausflussobstruktion (z. B. Stenose der Aortenklappe oder Mitralklappe)

• Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose und einer zweiten funktionalen Niere

• Patienten mit vorbestehender oder möglicher Flüssigkeits- und/oder Salzdepletion (z. B. Patienten unter Diuretika)

• Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites

• bei größeren operativen Eingriffen oder bei Anästhesie mit Hypotonie auslösenden Arzneimitteln. Es wird im Allgemeinen empfohlen, vor Beginn der Behandlung eine bestehende Dehydratation, Hypovolämie oder Salzdepletion zu korrigieren (bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist eine solche Korrektur jedoch sorgfältig gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).

- transiente oder persistierende Herzinsuffizienz nach MI

- Patienten, bei denen im Fall von akuter Hypotonie das Risiko einer kardialen oder zerebralen Ischämie besteht.

In der Einleitungsphase der Behandlung ist besondere medizinische Beobachtung erforderlich.

Ältere Patienten Siehe Abschnitt 4.2.

Operative Einsriffe

Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmem wie Ramipril, sofern möglich, einen Tag vor einem operativen Eingriff abzusetzen.

Überwachung der Nieren funktion

Vor und während der Behandlung, besonders in den ersten Wochen, sollte die Nierenfunktion untersucht und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (siehe Abschnitt 4.2). Es besteht das Risiko einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach einer Nierentransplantation.

Angioödem

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril wurden Fälle von Angioödem berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Risiko kann bei Patienten, die gleichzeitig mit Medikamenten wie mTOR (mammalian target of rapamycin)-Hemmern (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin behandelt werden, erhöht sein.

Bei Auftreten von Angioödemen muss Ramipril abgesetzt werden.

Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständiger Rückbildung der Symptome zu entlassen.

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril wurden Fälle von intestinalen Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten stellten sich mit Abdominalschmerz (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen) vor.

Anaphylaktische Reaktionen während Desensibilisierungstherapie

Die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktionen gegen Insektengift und andere Allergene sind unter ACE-Hemmern größer. Vor einer Desensibilisierungstherapie ist ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril in Erwägung zu ziehen.

Hyperkaliämie

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmem wie Ramipril kam es bei einigen Patienten zu Hyperkaliämie. Ein Risiko von Hyperkaliämie besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, höherem Alter (> 70 Jahre), unkontrolliertem Diabetes mellitus, bei Patienten, die Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika oder andere Wirkstoffe anwenden, die den Kaliumspiegel im Plasma erhöhen, und bei Patienten mit Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation oder metabolischer Azidose. Wenn eine gleichzeitige Anwendung der genannten Wirkstoffe für notwendig gehalten wird, wird eine regelmäßige Überwachung des Kaliums im Serum empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hyponatriämie

Das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) und eine nachfolgende Hyponatriämie wurden bei einigen mit Ramipril behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, die Serumnatriumspiegel bei älteren Patienten und bei anderen Patienten mit dem Risiko einer Hyponatriämie regelmäßig zu kontrollieren.

Neutropenie/Agranulozytose

Selten wurde über Neutropenie/Agranulozytose sowie über Thrombozytopenie und Anämie berichtet, und auch Knochenmarkdepression ist vorgekommen. Es wird empfohlen, das weiße Blutbild auf Zeichen einer möglichen Leukopenie zu überwachen. Eine häufigere Kontrolle wird am Anfang der Behandlung empfohlen sowie bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, mit begleitenden Kollagenosen (z. B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen im Blutbild verursachen können (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer führen bei schwarzen Patienten häufiger zu Angioödem als bei nicht schwarzen.

Wie auch andere ACE-Hemmer kann Ramipril bei schwarzen Menschen weniger wirksam beim Senken des Blutdrucks sein als bei nicht schwarzen. Die Ursache ist möglicherweise eine höhere Prävalenz von Hypertonie mit niedrigen Renin-Spiegeln bei schwarzen Hypertonikern.

Husten

Bei Anwendung von ACE-Hemmem wurde über Husten berichtet. Dieser Husten ist charakteristisch nichtproduktiv, persistent und klingt nach dem Absetzen der Therapie ab. Durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei der Differenzialdiagnose von Husten in Erwägung gezogen werden.

Doppelte Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es liegen Nachweise darüber vor, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko von Hypotonie, Hyperkaliämie und reduzierter Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens) erhöht. Die doppelte Blockierung des RAAS durch die Kombination von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Falls eine doppelte Blockierung für absolut notwendig gehalten wird, darf dies nur unter Beobachtung durch Spezialisten und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipin bei hypertensiver Krise ist nicht erwiesen.

Besondere Patientengruppen Patienten mit Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz sind besonders vorsichtig zu behandeln. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) war die berichtete Inzidenz von Lungenödemen in der mit Amlodipin behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 5.1). Kalziumkanalblocker wie Amlodipin sind bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse und die Mortalität erhöhen können.

Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert und die AUC-Werte sind erhöht. Dosisempfehlungen liegen nicht vor. Die Amlodipin-Therapie sollte daher am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden, und zu Beginn der Behandlung sowie bei Dosiserhöhungen ist vorsichtig vorzugehen. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber kann eine langsame Dosistitration und eine sorgfältige Überwachung erforderlich sein.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte eine Dosiserhöhung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit Nierenversagen

Amlodipin kann bei solchen Patienten in normaler Dosis angewendet werden. Veränderungen der Konzentrationen von Amlodipin im Plasma korrelieren nicht mit dem Grad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Im Zusammenhang mit Ramipril

Kontraindizierte Kombinationen

Extrakorporale Behandlungen, bei denen das Blut in Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen kommt, wie z. B. bei Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z. B. PolyacrylnitrilMembranen) oder LDL-Apherese mit Dextransulfat, wegen des erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte der Einsatz einer anderen Art von Dialysemembran oder einer anderen Klasse von Antihypertensivum erwogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kaliumsalze, Heparin, kaliumsparende Diuretika und andere Wirkstoffe, die den Kaliumspiegel im Plasma erhöhen (z. B. Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Trimethoprim, Tacrolimus, Ciclosporin): Es kann zur Hyperkaliämie kommen, daher ist eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels im Serum erforderlich.

Antihypertensiva (z. B. Diuretika) und andere Stoffe, die den Blutdruck senken können (z. B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika, akute Alkoholaufnahme, Baclofen, Alfuzosin, Doxazosin, Prazosin, Tamsulosin, Terazosin): Es ist mit einer Potenzierung des Hypotonierisikos zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2 für Diuretika).

Vasopressorische Sympathomimetika und andere Substanzen (z. B. Isoproterenol, Dobutamin, Dopamin, Epinephrin), die die antihypertensive Wirkung von Ramipril vermindern können: Eine Überwachung des Blutdrucks wird empfohlen.

Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere Substanzen, die das Blutbild beeinflussen können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).

Lithiumsalze: Die Ausscheidung von Lithium kann durch ACE-Hemmer verringert sein, wodurch es zu einer erhöhten Lithiumtoxizität kommen kann. Die Lithium-Konzentration muss überwacht werden.

Antidiabetika einschließlich Insulin: Es kann zu hypoglykämischen Reaktionen kommen. Eine Überwachung der Glukose im Blut wird empfohlen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika und Acetylsalicylsäure: Es ist mit einer verminderten antihypertensiven Wirkung von Ramipril zu rechnen. Außerdem kann die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR zu einem erhöhten Risiko der Verschlechterung der Nierenfunktion und zur Erhöhung der Kaliämie führen.

mTOR-Hemmer oder DPP-IV-Hemmer: Patienten, die gleichzeitig mit mTOR-Inhibitoren (z. B. Temsirolimus, Everolimus, Sirolimus) oder Vildagliptin behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödeme. Zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Studien haben ergeben, dass eine doppelte Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung eines einzigen RAAS-wirksamen Wirkstoffs mit einer höheren Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wie Hypotonie, Hyperkaliämie und reduzierter Nierenfunktion (einschließlich akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin

CYP3A4-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Hemmern (Protease-Inhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer erheblich erhöhten Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Auswirkungen dieser pharmakokinetischen Effekte können bei älteren Patienten stärker sein. Daher ist möglicherweise eine klinische Überwachung und Dosisanpassung erforderlich.

CYP3A4-Induktoren: Über die Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin sind keine Daten verfügbar. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) kann zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Amlodipin und CYP3A4-Induktoren muss vorsichtig vorgegangen werden.

Grapefruit oder Grapefruitsaft: Die Verabreichung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da dies bei manchen Patienten die Bioverfügbarkeit vergrößern kann, wodurch auch die blutdrucksenkende Wirkung steigt.

Dantrolen (Infusion): Bei Tieren wird nach der Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, die gleichzeitige Verabreichung von Kalziumkanalblockern wie Amlodipin an Patienten zu vermeiden, die anfällig für maligne Hyperthermie sind oder gegen maligne Hyperthermie behandelt werden.

Wirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften: Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin und die blutdrucksenkende Wirkung anderer Arzneimittel mit antihypertensiven Eigenschaften addieren sich.

Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amlodipin besteht ein erhöhtes Risiko für erhöhte Blutspiegel von Tacrolimus, die pharmakokinetischen Wechselwirkungen sind jedoch noch nicht hinreichend geklärt. Zur Vermeidung der Toxizität von Tacrolimus müssen bei Verabreichung von Amlodipin bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht und die Dosis von Tacrolimus bei Bedarf angepasst werden.

Ciclosporin: Zu Ciclosporin und Amlodipin wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bei gesunden Probanden oder anderen Populationen durchgeführt. Eine Ausnahme sind nierentransplantierte Patienten, bei denen unterschiedliche Anstiege der Talkonzentration (im Durchschnitt 0 %-40 %) von Ciclosporin beobachtet wurden. Bei nierentransplantierten Patienten, die Amlodipin erhalten, sollte eine Überwachung der Ciclosporin-Werte in Erwägung gezogen werden. Die Ciclosporin-Dosis muss gegebenenfalls reduziert werden.

Atorvastatin, Digoxin, Warfarin: In klinischen Wechselwirkungsstudien beeinträchtigte Amlodipin nicht die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin über mehrere Dosen führte zu einem Anstieg der Simvastatin-Exposition um 77 % im Vergleich zu Simvastatin alleine. Die Simvastatin-Dosis muss bei Patienten, die gleichzeitig Amlodipin einnehmen, auf 20 mg täglich begrenzt werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Encourcia ist kontraindiziert im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht empfohlen im ersten Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4).

Die epidemiologischen Daten zum Teratogenitätsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft sind nicht eindeutig. Ein gering erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine Fortführung der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen mit Kinderwunsch auf eine alternative antihypertensive Medikation umgestellt werden, die ein gut etabliertes Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft hat. Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte Encourcia abgesetzt werden, und gegebenenfalls sollte eine alternative Therapie erwogen werden.

Eine Exposition gegenüber einer ACE-Hemmer-Therapie im zweiten und dritten Trimester erzeugt erwiesenermaßen Fetotoxizität beim Menschen (verringerte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelverknöcherung) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie). Wenn es ab dem zweiten Schwangerschafts-Trimester zur Exposition gegenüber ACE-Hemmern gekommen ist, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, müssen engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin oder Ramipril in die Muttermilch übergehen. Weil über die Anwendung von Ramipril in der Stillzeit nur ungenügende Informationen vorliegen, wird Ramipril nicht empfohlen. Es sind alternative Behandlungen mit besser etabliertem Sicherheitsprofil in der Stillzeit zu bevorzugen, insbesondere beim Stillen eines Neugeborenen oder Frühgeborenen.

Fertilität

Bei manchen Patienten, die mit Kalziumkanalblockern behandelt wurden, wurde über reversible biochemische Veränderungen im Kopf von Spermatozoen berichtet. Die klinischen Daten zu potenziellen Auswirkungen von Amlodipin auf die Fertilität sind unzureichend. In tierexperimentellen Studien wurde weder für Amlodipin noch für Ramipril eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Encourcia kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Wenn Patienten unter Amlodipin an Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ermüdung oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Es wird empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung vorsichtig vorzugehen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Amlodipin

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Amlodipin sind Somnolenz, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hitzegefühl, Abdominalschmerz, Übelkeit, Gelenkschwellung, Ödem und Ermüdung. Schwere Nebenwirkungen sind Leukopenie, Thrombozytopenie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vaskulitis, akute Pankreatitis, Hepatitis, Angioödem, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa und Stevens-Johnson-Syndrom.

Ramipril

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Ramipril sind erhöhtes Kalium im Blut, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Hypotonie, Orthostasesyndrom, Synkope, nicht-produktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, gastrointestinale Entzündung, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Ausschlag insbesondere makulo-papulös, Muskelspasmen, Myalgie, Brustkorbschmerz, Ermüdung. Schwere Nebenwirkungen sind Agranulozytose, Panzytopenie, hämolytische Anämie, Myokardinfarkt, Angioödem, Vaskulitis, Bronchospasmus, akute Pankreatitis, Leberversagen, akutes Nierenversagen, Hepatitis, Dermatitis exfoliativa, Epidermolysis acuta toxica, Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die bei der separaten Anwendung der Wirkstoffe beobachteten Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Häufigkeiten zu gruppieren:

Sehr häufig > 1/10

Häufig > 1/100, < 1/10

Gelegentlich > 1/1 000, < 1/100

Selten > 1/10 000, < 1/1 000

Sehr selten < 1/10 000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Organsystem	Amlodipin	Ramipril
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie	Gelegentlich: Eosinophilie Selten: Leukozytenzahl erniedrigt (einschließlich Neutropenie oder Agranulozytose), Erythrozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt Nicht bekannt: Knochenmarksversagen, Panzytopenie, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten: allergische Reaktion	Nicht bekannt: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, antinukleäre Antikörper erhöht
Endokrine Erkrankungen		Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr selten: Hyperglykämie	Häufig: Kalium im Blut erhöht Gelegentlich: Anorexie, Appetit vermindert Nicht bekannt: Natrium im Blut erniedrigt
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich: Stimmungsveränderungen (einschließlich Angst), Schlaflosigkeit, Depression Selten: Verwirrtheit	Gelegentlich: depressive Verstimmung, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörung einschließlich Somnolenz Selten: Verwirrtheitszustand Nicht bekannt: Aufmerksamkeitsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz (insbesondere zu Beginn der Behandlung) Gelegentlich: Tremor, Geschmacksstörung, Synkope, Hypoästhesie, Parästhesie Sehr selten: erhöhter Muskeltonus, periphere Neuropathie	Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl Gelegentlich: Vertigo, Parästhesie, Ageusie, Geschmacksstörung Selten: Tremor, Gleichgewichtsstörung Nicht bekannt: zerebrale Ischämie einschließlich ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacke, psychomotorische Fähigkeiten eingeschränkt, Brennen, Parosmie
Augenerkrankungen	Häufig: Sehverschlechterung (einschließlich Doppeltsehen)	Gelegentlich: Sehverschlechterung einschließlich verschwommenen Sehens Selten: Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich: Tinnitus	Selten: Hörstörung, Tinnitus
Herzerkrankungen	Häufig: Palpitation Gelegentlich: Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern) Sehr selten: Myokardinfarkt	Gelegentlich: myokardiale Ischämie einschließlich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Ödem peripher)

Organsystem	Amlodipin	Ramipril
Gefäßerkrankungen	Häufig: Hitzegefühl Gelegentlich: Hypotonie Sehr selten: Vaskulitis	Häufig: Hypotonie, Orthostasesyndrom, Synkope Gelegentlich: Hitzegefühl Selten: Gefäßstenose, Hypoperfusion, Vaskulitis Nicht bekannt: Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Dyspnoe Gelegentlich: Husten, Rhinitis	Häufig: nicht-produktiver Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe Gelegentlich: Bronchospasmus einschließlich Verschlimmerung von Asthma, Nasenverstopfung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig: Übelkeit, Abdominalschmerz, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschließlich Diarrhoe und Obstipation) Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit Sehr selten: Pankreatitis, Gastritis, Zahnfleischhyperplasie	Häufig: gastrointestinale Entzündung, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich: Pankreatitis (bei ACE-Hemmern sind in Ausnahmefällen auch Todesfälle berichtet worden), Pankreasenzyme erhöht, Angioödem des Dünndarms, Schmerzen im Oberbauch einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit Selten: Glossitis Nicht bekannt: Stomatitis aphtosa
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten: Ikterus, Hepatitis, Leberenzyme erhöht (in den meisten Fällen mit Cholestase)	Gelegentlich: Hepatische Enzyme und/oder Bilirubin konjugiert erhöht Selten: Gelbsucht cholestatisch, hepatozelluläre Schädigung Nicht bekannt: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Exanthem, Urtikaria Sehr selten: Angioödem, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-JohnsonSyndrom, Lichtempfindlichkeit, Quincke-Ödem	Häufig: Ausschlag insbesondere makulo-papulös Gelegentlich: Angioödem (in Ausnahmefällen kann eine Atemwegsobstruktion aufgrund von Angioödem zum Tod führen), Pruritus, Hyperhidrosis Selten: Dermatitis exfoliativa, Urtikaria, Onycholyse Sehr selten: Lichtempfindlichkeitsreaktion Nicht bekannt: Epidermolysis acuta toxica, Stevens-JohnsonSyndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Psoriasis verschlimmert, psoriasiforme Dermatitis, pemphigoides oder

Organsystem	Amlodipin	Ramipril
		lichenoides Exanthem oder Enanthem, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Häufig: Gelenkschwellung, Muskelspasmen Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen	Häufig: Muskelspasmen, Myalgie Gelegentlich: Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich: Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Nykturie, Polliakisurie	Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung einschließlich akuten Nierenversagens, vermehrter Urinausscheidung, Verschlimmerung einer vorbestehenden Proteinurie, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich: Impotenz, Gynäkomastie	Gelegentlich: transiente erektile Impotenz, verminderte Libido Nicht bekannt: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Ödem Häufig: Ermüdung, Asthenie Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Schmerzen, Unwohlsein	Häufig: Brustkorbschmerz, Ermüdung Gelegentlich: Fieber Selten: Asthenie
Untersuchungen	Gelegentlich: Gewichtszunahme oder -abnahme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung von Encourcia liegen keine Daten vor.

Amlodipin

Mit absichtlichen Überdosierungen beim Menschen gibt es nur begrenzte Erfahrungen.

Symptome

Aus den verfügbaren Daten geht hervor, dass eine starke Überdosierung zu exzessiver peripherer Vasodilatation und möglicherweise Reflextachykardie führen könnte. Es ist über deutliche und vermutlich längerdauernde systemische Hypotonie bis zum Schock mit tödlichem Ausgang berichtet worden.

Behandlung

Bei klinisch signifikanter Hypotonie aufgrund von Amlodipin-Überdosierung ist eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung mit häufiger Überwachung der Herz- und Atemfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des Kreislaufvolumens und der Urinmenge angezeigt.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann die Gabe eines Vasokonstriktors erwogen werden, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Um dem Kalziumkanalblock entgegenzuwirken, kann die intravenöse Gabe von Kalziumglukonat hilfreich sein.

In manchen Fällen kann eine Magenspülung vorteilhaft sein. Bei gesunden Freiwilligen konnte bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung von 10 mg Amlodipin die Absorptionsrate von Amlodipin mit Aktivkohle gesenkt werden.

Da Amlodipin stark an Proteine bindet, ist eine Dialyse eher von geringem Vorteil.

Ramipril

Symptome

Zu den Symptomen einer ACE-Hemmer-Überdosierung können exzessive periphere Vasodilatation (mit deutlicher Hypotonie oder Schock) Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen gehören.

Behandlung

Der Patient muss engmaschig überwacht werden; die Behandlung erfolgt symptomatisch und unterstützend. Empfohlen werden eine primäre Entgiftung (Gabe von Adsorbentien) und Maßnahmen zur Wiederherstellung der hämodynamischen Stabilität wie z. B. die Verabreichung von Alpha-1-Adrenergika oder von Angiotensin II (Angiotensinamid). Ramiprilat, der aktive Metabolit von Ramipril, lässt sich per Hämodialyse nur schwer aus dem Blutkreislauf entfernen.

Die weitere Versorgung hat bei beiden Wirkstoffen nach klinischer Indikation oder gegebenenfalls gemäß Empfehlung des zuständigen Giftinformationszentrums zu erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker, ATC-Code: C09 BB07. Wirkmechanismus von Ramipril

Ramiprilat, der aktive Metabolit des Prodrugs Ramipril, hemmt das Enzym Dipeptidylcarboxypeptidase I (Synonyme: Angiotensin-converting-Enzym, Kininase II). Im Plasma und im Gewebe katalysiert dieses Enzym die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktive Substanz Angiotensin II sowie den Abbau der vasodilatorischen Substanz Bradykinin. Durch die verminderte Bildung von Vasodilatation und Hemmung von Bradykinin kommt es zur Gefäßdilatierung.

Da Angiotensin II auch die Freisetzung von Aldosteron stimuliert, bewirkt Ramiprilat außerdem eine verminderte Aldosteronausschüttung. Das durchschnittliche Ansprechen auf die Monotherapie mit ACE-Hemmern ist bei schwarzen (afro-karibischen) Hypertonikern (für gewöhnlich Hypertonie-Patienten mit geringem Reninspiegel) geringer als bei nicht schwarzen Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Verabreichung von Ramipril führt zu einer deutlichen Verminderung des peripheren arteriellen Widerstands. Im Allgemeinen bewirkt es keine größeren Veränderungen im renalen Plasmafluss und der glomerulären Filtrationsrate. Die Verabreichung von Ramipril an Hypertonie-Patienten führt zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und Stehen ohne kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz.

Bei den meisten Patienten tritt die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis 1 bis 2 Stunden nach der oralen Verabreichung ein. Das Wirkmaximum einer einzelnen Dosis wird im Allgemeinen 3 bis 6 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht. Die antihypertensive Wirkung einer einzelnen Dosis hält im Allgemeinen 24 Stunden an.

Die maximale antihypertensive Wirkung einer Dauerbehandlung mit Ramipril stellt sich im Allgemeinen nach 3 bis 4 Wochen ein. Es hat sich erwiesen, dass die antihypertensive Wirkung in einer Langzeittherapie von 2 Jahren aufrechterhalten werden kann.

Ein plötzliches Absetzen von Ramipril führt nicht zu einem schnellen und exzessiven Blutdruckanstieg (Rebound-Effekt).

Wirkmechanismus von Amlodipin

Amlodipin ist ein Kalziumionen-Zuflusshemmer aus der Gruppe der Dihydropyridine (langsamer Kanalblocker oder Kalziumantagonist) und hemmt den Einstrom von Kalziumionen durch die Membranen von Muskelzellen der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur.

Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einer direkten Relaxierung der glatten Gefäßmuskulatur. Der genaue Mechanismus der entlastenden Wirkung von Amlodipin bei Angina pectoris ist noch nicht vollständig geklärt, aber die folgenden beiden Wirkungen von Amlodipin auf die ischämische Gesamtbelastung sind bekannt:

1) Amlodipin erweitert die peripheren Arteriolen und senkt dadurch den peripheren Gesamtwiderstand (Nachlast) für die Herztätigkeit. Da die Herzfrequenz dabei stabil bleibt, senkt diese Entlastung des Herzens den Energieverbrauch und den Sauerstoffbedarf des Myokards.

2) Zum Wirkmechanismus von Amlodipin gehört vermutlich auch die Erweiterung der Koronararterien und -arteriolen sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Diese Erweiterung verbessert die Sauerstoffversorgung des Myokards bei Patienten mit Koronararterienspasmus (Prinzmetal-Angina).

Bei Hypertonie-Patienten bewirkt die einmal tägliche Anwendung eine signifikante Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts gehört akute Hypotonie nicht zu den Begleiterscheinungen der Anwendung von Amlodipin.

Bei Patienten mit Angina pectoris erhöht eine einmal tägliche Anwendung die Gesamtbelastbarkeitszeit, die Zeit bis Eintritt der Angina sowie die Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung um 1 mm und senkt sowohl die Häufigkeit der Angina-Anfälle als auch den Verbrauch an Glyceryltrinitrat-Tabletten.

Die Anwendung von Amlodipin geht nicht mit metabolischen Nebenwirkungen oder Veränderungen der Plasmalipide einher und eignet sich für Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (CAD)

Die Wirksamkeit von Amlodipin bei der Vorbeugung vor klinischen Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD) wurde in einer unabhängigen, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 1997 Patienten, „Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis“ (CAMELOT, Vergleich von Amlodipin vs. Enalapril in der Vermeidung des Auftretens von Thrombose) untersucht. Über 2 Jahre wurden von diesen Patienten 663 mit 5 bis 10 mg Amlodipin behandelt,

673 Patienten erhielten 10 bis 20 mg Enalapril und 655 Patienten erhielten Placebo, zusätzlich zu einer Standardtherapie mit Statinen, Betablockern, Diuretika und Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit CAD unter der Behandlung mit Amlodipin zu weniger Krankenhausaufenthalten wegen Angina pectoris und Revaskularisierungsmaßnahmen kommt.

Tabelle 1. Inzidenz signifikanter klinischer Ereignisse in der CAME				LOT-Studie
Kardiovaskuläre Er Anzahl (%'		eignisse,		Amlodipin vs. Placebo
Ereignisse	Amlodipi n	Placebo	Enalapril	Hazard Ratio (95 %-KI)	P-Wert
Primärer Endpunkt
Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse	110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54-0,88)	,003
Einzelne Ereignisse
Koronarrevaskulation	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54-0,98)	,03
Krankenhausaufenthalt	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41-	,002

wegen Angina pectoris				0,82)
Nicht tödlicher MI	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37-1,46)	,37
Schlaganfall oder TIA	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19-1,32)	,15
Kardiovaskulärer Tod	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48-12,7)	,27
Krankenhausaufenthalt wegen CHF	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14-2,47)	,46
Herzstillstand mit Wiederbelebung	0	4 (0,6)	1 (0,1)	n. z.	,04
Neu auftretende periphere Gefäßerkrankung	5 (0,8)	2 (0,3)	8 (1,2)	2,6 (0,50-13,4)	,24
Abkürzungen: CHF: dekompensierte Herzinsuffizienz; KI: Konfidenzintervall; MI: Myokardinfarkt; TIA: transitorische ischämische Attacke.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Auswurffraktion und klinische Symptomatik.

Eine placebo-kontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III bis IV, die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der kombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer anschließenden, langfristigen und placebo-kontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrundeliegenden ischämischen Erkrankung, die auch mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der gleichen Patientenpopulation wurde Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

ALLHAT-Studie zur Vermeidung von Myokardinfarkt (ALLHAT)

Um neuere Therapieansätze zu vergleichen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in einer randomisierten doppelblinden Studie „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (Antihypertensive und lipidsenkende Therapie zur Vorbeugung vor Herzinfarkt, ALLHAT) untersucht: Täglich 2,5 bis 10 mg Amlodipin (Kalziumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Lisinopril (ACE-Hemmer) als Erstlinientherapie im Vergleich zu täglich 12,5 bis 25 mg Chlorthalidon (Thiaziddiuretikum) bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie.

In diese Studie wurden insgesamt 33 357 Hypertoniepatienten ab einem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und im Mittel 4,9 Jahre lang beobachtet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten, darunter Myokardinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) oder andere nachgewiesene atherosklerotische Herzkreislauferkrankung (insgesamt 51,5 %), Typ-2-Diabetes (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte Linksherzhypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied: RR 0,98; 95 %-KI (0,90-1,07); p=0,65. Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Bestandteil eines zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Amlodipin-Gruppe im Vergleich mit der Chlortalidon-Gruppe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 %-KI [1,25-1,52], p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Amlodipin-Therapie und der Chlortalidon-Therapie keine signifikanten Unterschiede: RR 0,96; 95 %-KI (0,89-1,02); p=0,20.

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren)

In einer Studie mit 268 Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit überwiegend sekundärer Hypertonie zeigte der Vergleich einer 2,5-mg-Dosis und einer 5,0-mg-Dosis Amlodipin mit Placebo, dass beide Dosierungen den systolischen Blutdruck signifikant stärker senkten als Placebo. Der Unterschied zwischen den beiden Dosierungen war statistisch nicht signifikant.

Die Langzeiteffekte von Amlodipin auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit von Amlodipin bei einer Behandlung in der Kindheit zur Verringerung kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist ebenfalls nicht bekannt.

In zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, laufende Studie zum globalen Endpunkt von Telmisartan alleine und in Kombination mit Ramipril) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, Studie des Veteranenamts zu Nephropathie bei Diabetes), wurde die Anwendung der Kombination aus einem ACE-Hemmer und einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

An der Studie ONTARGET nahmen Patienten teil, bei denen bereits kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen oder aber Diabetes mellitus Typ 2 mit Anzeichen von Endorganschäden vorlagen. An der Studie VA NEPHRON-D nahmen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie teil. Diese Studien ergaben keine signifikante positive Wirkung auf renale und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen und die Mortalität, es wurde aber ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie, akuter Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet. Aufgrund der Ähnlichkeit bei den pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch relevant für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dürfen daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, Aliskiren bei Typ-2-Diabetes mit Herzkreislauf- und Nierenerkrankungen als Endpunkten) sollten die Vorteile einer Verabreichung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Nephropathie, kardiovaskulärer Erkrankung oder beidem geprüft werden. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Nebenwirkungsrisikos vorzeitig abgebrochen. Sowohl kardiovaskulärer Tod als auch Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe. Dasselbe galt auch für die besonders interessierenden unerwünschten Ereignisse und schweren unerwünschten Ereignisse Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ramipril

Resorption

Nach der oralen Aufnahme wird Ramipril schnell im Gastrointestinaltrakt absorbiert: Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramipril werden innerhalb einer Stunde erreicht. Gemessen an der Wiederfindung im Urin beträgt der Absorptionsgrad mindestens 56 % und wird nicht signifikant von der Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten Ramiprilat nach oraler Verabreichung von 2,5 mg und 5 mg Ramipril beträgt 45 %.

Die Plasmaspitzenkonzentrationen von Ramiprilat, dem einzigen aktiven Metaboliten von Ramipril werden 2-4 Stunden nach der Einnahme von Ramipril erreicht. Stabile Plasmakonzentrationen von Ramiprilat bei einmal täglicher Dosierung mit den üblichen Ramipril-Dosen werden ungefähr am vierten Tag der Behandlung erreicht.

Verteilung

Die Serumeiweißbindung von Ramipril beträgt ungefähr 73 %, die von Ramiprilat ungefähr 56 %.

Biotransformation

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat sowie zu dem Diketopiperazinester, der Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat metabolisiert.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt vorwiegend renal.

Die Ramiprilat-Plasmakonzentrationen nehmen polyphasisch ab. Aufgrund der starken, sättigungsfähigen Bindung an ACE und der langsamen Abspaltung vom Enzym zeigt Ramiprilat bei sehr niedrigen Plasmakonzentrationen eine verlängerte terminale Eliminationsphase.

Die effektive Halbwertzeit von Ramiprilat beträgt nach wiederholter einmal täglicher Gabe von 5 bis 10 mg Ramipril 13 bis 17 Stunden, bei der Gabe von niedrigeren Dosen (1,25 bis 2,5 mg) noch länger. Dieser Unterschied beruht auf der Sättigungskapazität der Enzym-Ramiprilat-Bindung.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Ramipril konnten in der Muttermilch keine entsprechenden Stoffe nachgewiesen werden. Die Wirkung von wiederholten Dosen ist jedoch nicht bekannt.

Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist die renale Ausscheidung von Ramiprilat vermindert, wobei sich die renale Ramiprilat-Clearance proportional zur Kreatininclearance verhält. Daraus resultieren erhöhte Ramiprilat-Plasmakonzentrationen, die langsamer abnehmen als bei Nierengesunden.

Patienten mit Beeinträchtigung der Leber (siehe Abschnitt 4.2)

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber verzögert sich die Aktivierung von Ramipril zu Ramiprilat aufgrund der geringeren Aktivität von hepatischen Esterasen. Diese Patienten weisen erhöhte RamiprilSerumspiegel auf. Die Spitzenkonzentrationen von Ramiprilat sind bei diesen Patienten jedoch nicht anders als bei Lebergesunden.

Amlodipin

Resorption, Verteilung, Plasmaeiweißbindung

Nach oraler Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Blut nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt schätzungsweise 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaeiweiße gebunden sind.

Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation/Elimination

Die terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Amlodipin wird größtenteils in der Leber zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Anwendung bei Beeinträchtigung der Leber

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber liegen nur sehr begrenzte klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Clearance von Amlodipin, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Zeitspanne bis zum Erreichen von maximalen Plasmakonzentrationen ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Anwendung bei Kindern

Es wurde eine Studie zur Populations-Pharmakokinetik mit 74 hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren (davon 34 Patienten zwischen 6 und 12 Jahren und 28 Patienten zwischen 13 und 17 Jahren) durchgeführt, die Amlodipin zwischen 1,25 und 20 mg einmal oder zweimal pro Tag erhielten. Bei den Kindern zwischen 6 und 12 Jahren und bei den Jugendlichen zwischen 13 und 17 Jahren betrug die typische orale Clearance (CL/F) 22,5 bzw. 27,4 l/h bei männlichen Patienten und 16,4 bzw. 21,3 l/h bei weiblichen Patienten. Es wurde eine große Expositionsvariabilität zwischen den einzelnen Personen beobachtet. Daten von Kindern unter 6 Jahren liegen nur begrenzt vor.

Toxizitätsstudien mit Amlodipin und Ramipril als Einzeldosis ergaben keine Anzeichen von additiver oder synergistischer Toxizität. Kombinationsstudien mit wiederholten Dosen wurden nicht durchgeführt. Die im Folgenden gegebenen Informationen gelten für die Einzelwirkstoffe.

Im Zusammenhang mit Ramipril

Bei oraler Verabreichung an Nager und Hunde ergab sich keine akute Toxizität.

Studien mit chronischer oraler Verabreichung wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Anzeichen einer Elektrolytverschiebung im Plasma und Veränderungen des Blutbilds wurden bei allen 3 Spezies gefunden.

Als Auswirkung der pharmakodynamischen Aktivität von Ramipril kam es ab Dosen von 250 mg/kg/Tag zu einer erheblichen Vergrößerung des juxtaglomerulären Apparats beim Hund und Affen. Dosen von 2, 2,5 und 8 mg/kg KG/Tag wurden von Ratte, Hund bzw. Affe ohne schädliche Wirkungen toleriert.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften.

Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

Eine Verabreichung von Ramipril an weibliche Ratten während der Fetalperiode und Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 50 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckendilatation).

Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen erbrachten keinen Hinweis auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften von Ramipril.

Bei sehr jungen Ratten wurde eine irreversible Nierenschädigung nach einmaliger Ramipril-Gabe beobachtet.

Im Zusammenhang mit Amlodipin

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine geringere Überlebensrate der Neugeborenen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-fache¹ der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Karzinogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf Karzinogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse eine ähnlich hohe und für Ratten das Doppelte¹ der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder ChromosomenNiveau.

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt Magnesiumoxid, leicht vorverkleisterte Stärke (aus Mais)

Kapselhülle (5 mg/2,5 mg)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Pharmazeutische Druckfarbe:

Schellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Eisenoxid schwarz (E172)

Kaliumhydroxid (E525).

Kapselhülle (5 mg/5 mg, 5 mg /10 mg, 10 mg /10 mg)

Eisenoxid rot (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Pharmazeutische Druckfarbe:

Schellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Eisenoxid schwarz (E172)

Kaliumhydroxid (E525).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus undurchsichtig weißem, hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einem Trockenmittel auf Kieselgelbasis und einem Schraubdeckel aus weißem Kunststoff mit Kindersicherung.

Jede Flasche enthält entweder 7 (nur 5 mg/5 mg) oder 30 (alle Stärken) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG [ist national auszufüllen]

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

[ist national auszufüllen]

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

[ist national auszufüllen]

10. STAND DER INFORMATION

[ist national auszufüllen]

Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten