Document: 26.03.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 26.03.2013   Fachinformation (deutsch)
• 07.12.2012   Fachinformation (deutsch)

---

^{Fachinformation}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Entacapon-neuraxpharm200mg

Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

EineFilmtabletteenthält200mgEntacapon.

VollständigeAuflistungdersonstigenBestandteile,sieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Bräunlich-orange,ovale,bikonvexeFilmtablettemitderPrägung„W477“aufder einerSeiteundglattauf deranderenSeite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

EntacaponwirdinKombinationmitStandardpräparatenvonLevodopa/Benserazid oderLevodopa/CarbidopabeierwachsenenPatientenmitMorbusParkinson eingesetzt,beidenen„end-of-dose“-FluktuationenimKrankheitsbildauftretenund diemitdiesenKombinationspräparatennichtausreichendstabilisiertsind.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

EntacapondarfnurinKombinationmitLevodopa/Benserazidoder Levodopa/Carbidopaangewendetwerden.DieAngabenzurAnwendungdieser Levodopa-PräparategeltenauchbeigleichzeitigerAnwendungmitEntacapon.

Dosierung

EineTablettezu200mgwirdzusammenmitjederDosis Levodopa/Dopadecarboxylase-Hemmer eingenommen.Dieempfohlene Höchstdosisbeträgt200mgzehnmaltäglich,d. h.2.000mgEntacapon.

EntacaponverstärktdieWirkungvonLevodopa.UmdievonLevodopaverursachten unerwünschtendopaminergenReaktionen,z. B.Dyskinesien,Übelkeit,Erbrechenund Halluzinationen,zuvermindern,istesdaherhäufignötig,dieLevodopa-Dosis währenddererstenTagebisWochennachBeginnderBehandlungmitEntacapon anzupassen.DieTagesdosisvonLevodopakannumetwa10- 30 %verringertwerden, indemjenachdemklinischenZustandsbilddesPatientendasDosierungsintervall verlängertund/oderdieEinzeldosisvonLevodopaverringertwird.WirdEntacapon abgesetzt,mussdieDosierungandererAntiparkinson-Mittel,insbesonderevon Levodopa,angepasstwerden,umdieSymptomederParkinson-Krankheitausreichend unterKontrollezuhalten.

EntacaponerhöhtdieBioverfügbarkeitvonLevodopaausStandardkombinationen vonLevodopamitBenserazidgeringfügigstärker(5 - 10 %)alsaus StandardkombinationenvonLevodopamitCarbidopa.DaherkannbeiPatienten,die mitStandardkombinationenvonLevodopamitBenserazidbehandeltwerden,nach BeginnderBehandlungmitEntacaponmöglicherweiseeinestärkereVerringerung derLevodopa-Dosiserforderlichsein.

Niereninsuffizienz:

EineNiereninsuffizienzbeeinflusstdiePharmakokinetikvon EntacaponnichtundesistkeineDosisanpassungerforderlich.BeiDialysepatienten istunterUmständeneinlängeresDosierungsintervallzuerwägen(sieheAbschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz:

SieheAbschnitt4.3.

ÄlterePatienten:

FürälterePatientenistkeineDosisanpassungerforderlich.

KinderundJugendliche:

DieUnbedenklichkeitundWirksamkeitvon Entacapon-neuraxpharmbeiKindernundJugendlichenimAlterunter18 Jahrenistnichtnachgewiesen.EsliegenkeineStudienvor.

ArtderAnwendung

EntacaponwirdoralundgleichzeitigmitjederDosisLevodopa/Carbidopaoder Levodopa/Benserazidangewendet.

EntacaponkannunabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden(siehe Abschnitt5.2).

4.3 Gegenanzeigen

- ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoff,Soja,Erdnussoder einenderinAbschnitt6.1genanntensonstigenBestandteile

- Leberinsuffizienz

- Phäochromozytom

- GleichzeitigeGabevonEntacaponmitnichtselektiven Monoaminoxidase(MAO-AundMAO-B)-Hemmern(z. B.Phenelzin, Tranylcypromin)

- GleichzeitigeGabeeinesselektivenMAO-A-undeinesselektiven MAO-B-HemmerszusammenmitEntacapon(sieheAbschnitt4.5)

- MalignesneuroleptischesSyndromund/oderatraumatischeRhabdomyolysein derAnamnese

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

InseltenenFällenwurdebeiPatientenmitMorbusParkinsonnachschweren DyskinesienodermalignemneuroleptischemSyndromeineRhabdomyolyse beobachtet.

DasmaligneneuroleptischeSyndrom,einschließlichRhabdomyolyseundFieber,wird durchmotorischeSymptome(Rigor,Myoklonien,Tremor), Bewusstseinsveränderungen(z. B.Erregung,Verwirrtheit,Koma),Fieber,Störungen desautonomenNervensystems(Tachykardie,labilerBlutdruck)underhöhteSpiegel derSerumkreatinphosphokinase gekennzeichnet.ImEinzelfallkönnenjeweilsnur einzelnedieserSymptomeund/oderBefundeauffälligsein.Im Zusammenhangmitder Entacapon-BehandlunginkontrolliertenStudien,beidenenEntacaponabruptabgesetzt wurde,wurdewederübereinmalignesneuroleptischesSyndromnochüber Rhabdomyolyseberichtet.SeitderMarkteinführungwurdeinEinzelfällenüberein malignesneuroleptischesSyndromberichtet,insbesonderenacheinerabrupten DosisreduzierungoderUnterbrechungderBehandlungmitEntacaponundanderen dopaminergenBegleitmedikationen.Wennnotwendig,solltedasAbsetzenvon Entacaponbzw.eineranderendopaminergenMedikationlangsamerfolgenundes kann,fallstrotzdeslangsamenAbsetzensvonEntacaponAnzeichenund/oder Symptomeauftreten,eineErhöhungderLevodopa-Dosisnotwendigwerden.

EineBehandlungmitEntacaponsolltebeiPatientenmiteinerkoronaren Herzkrankheitvorsichtigerfolgen.

AufgrundseinesWirkungsmechanismuskannEntacapondenMetabolismusvon Arzneimitteln,dieeineKatecholgruppeenthalten,beeinflussenundihreWirkung verstärken.BeiPatienten,diemitArzneimittelnbehandeltwerden,welchedurchdas EnzymCatechol-O-methyltransferase (COMT)metabolisiertwerden,z. B.Rimiterol, Isoprenalin,Adrenalin,Noradrenalin,Dopamin,Dobutamin,alpha-Methyldopaund Apomorphin,istEntacapondahermitVorsichtanzuwenden(sieheauchAbschnitt 4.5).

EntacaponwirdstetsalsZusatzmedikationzu Levodopaverwendet.Die Vorsichtsmaßnahmen,welchefürdieBehandlungmitLevodopagelten,sinddaher auchbeiderBehandlungmitEntacaponzubeachten.Entacaponerhöhtdie BioverfügbarkeitvonLevodopaausStandardkombinationenvonLevodopamit Benserazidum5 - 10 %stärkeralsausStandardkombinationenvonLevodopamit Carbidopa.DaherkönnendopaminergeNebenwirkungenhäufigerauftreten,wenn EntacaponzusätzlichzueinerBehandlungmit Levodopa/Benserazidgegebenwird (sieheauchAbschnitt4.8).UmdievonLevodopaverursachtenunerwünschten dopaminergenReaktionenzuvermindern,musshäufigwährenddererstenTagebis WochennachBeginnderBehandlungmitEntacapondieDosierungvonLevodopa entsprechenddemklinischenZustandsbilddesPatientenangepasstwerden(siehe Abschnitte4.2und4.8).

EntacaponkanneinedurchLevodopaverursachteorthostatischeHypotonie verstärken.BeiPatienten,dieandereArzneimitteleinnehmen,dieeineorthostatische Hypotoniehervorrufenkönnen,istEntacapondahermitVorsichtanzuwenden.

InklinischenStudientrateneinigedopaminergeNebenwirkungen,z. B.Dyskinesien, häufigerbeiPatientenauf,dieEntacaponzusammenmitDopamin-Agonisten(z. B. Bromocriptin),mitSelegilinodermitAmantadinerhielten,verglichenmitPatienten, diePlacebomitdieserKombinationerhielten.DieDosierungandererAntiparkinson-Mittelmussmöglicherweiseangepasstwerden,wenndieBehandlungmitEntacapon begonnenwird.

DieEinnahmevonEntacaponzusammenmit LevodopawurdebeiPatientenmit Parkinsonerkrankungmit SomnolenzundEpisodenplötzlicheintretender SchlafanfälleinZusammenhanggebracht.DaheristbeimFührenvonFahrzeugen oderBedienenvonMaschinenVorsichtgeboten(sieheAbschnitt4.7).

FürPatienten,dieeineDiarrhöeentwickeln,wirdeineÜberwachungdesGewichtesempfohlen,umeinenmöglichenübermäßigenGewichtsverlustzuvermeiden.Falls währendderBehandlungmitEntacaponeineDiarrhöeübereinenlängerenZeitraumbzw.anhaltendauftritt,kannessichumeinAnzeicheneinerKolitis handeln.Im FalleeinerübereinenlängerenZeitraumbzw.anhaltendauftretenden DiarrhöesolltedasArzneimittelabgesetztundeineangemesseneBehandlungsowieUntersuchunginErwägunggezogenwerden.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimitteln, einschließlich Entacapon, in Verbindung mit Levodopa, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.

BeiPatienten,dieinnerhalbeinesrelativkurzenZeitraumseineprogrediente Anorexie,AsthenieundGewichtsverlustentwickeln,isteineumfassende medizinischeUntersuchungeinschließlichder LeberfunktioninErwägungzuziehen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

UnterdemempfohlenenDosierungsschemawurdekeineWechselwirkung vonEntacaponmitCarbidopabeobachtet.Diepharmakokinetische WechselwirkungmitBenserazidwurdenichtuntersucht.

InEinzeldosisstudienan gesundenProbandenwurdenkeineWechselwirkungen zwischenEntacaponundImipraminoderzwischenEntacaponundMoclobemid beobachtet.EbensowurdeninStudienanParkinson-Patientennach MehrfachdosierungkeineWechselwirkungenzwischenEntacaponundSelegilin festgestellt.JedochliegenüberdieklinischeAnwendungvonEntacaponzusammen mitanderenArzneimitteln,wieMAO-A-Hemmern,trizyklischenAntidepressiva, Noradrenalin-WiederaufnahmehemmernwieDesipramin,Maprotilinund Venlafaxin,sowieSubstanzen,diedurchCOMTmetabolisiertwerden(z. B.solche, dieeineKatecholgruppebesitzen:Rimiterol,Isoprenalin,Adrenalin,Noradrenalin, Dopamin,Dobutamin,alpha-Methyldopa,ApomorphinundParoxetin)bishernur begrenzteErfahrungenvor.BeiderGabederartigerSubstanzenzusammenmit EntacaponistVorsichtgeboten(sieheauchAbschnitt4.3undAbschnitt4.4).

EntacaponkannzusammenmitSelegilin(einemselektivenMAO-B-Hemmer) angewendetwerden,jedochdarfdieTagesdosisvonSelegilin10mgnicht überschreiten.

EntacaponkannimMagen-Darm-TraktChelatkomplexemitEisenbilden.Daher müssenEntacaponundEisenpräparateimAbstandvonmindestens2 - 3Stunden eingenommenwerden(sieheauchAbschnitt4.8).

EntacaponwirdvonHumanalbuminanderBindungsstelleIIgebunden,dieauch verschiedeneandereArzneimittelwiez. B.DiazepamundIbuprofenbindet. KlinischeStudienzurWechselwirkungmitDiazepamundnichtsteroidalen Antirheumatika(NSAIDs)wurdennichtdurchgeführt.AufgrundvonIn-vitro-StudienistbeitherapeutischenKonzentrationendesArzneimittelskeinesignifikante Verdrängungzuerwarten.

AufgrundseinerIn-vitro-AffinitätzuCytochromP4502C9(sieheAbschnitt5.2)kann espotentiellzuWechselwirkungenmitArzneimittelnkommen,deren MetabolisierungvondiesemIsoenzymabhängigist,wiez. B.S-Warfarin.In einer Interaktionsstudiean gesundenProbandenveränderteEntacaponjedochdie PlasmaspiegelvonS-Warfarinnicht,währenddieAUCvonR-Warfarinim Mittelum 18 %(90 %Konfidenzintervall11 % - 26 %)erhöhtwar.DieINR-Werteerhöhtensich imMittelum13 %(90 %Konfidenzintervall6 % - 19 %).DaherwirdbeimitWarfarin behandeltenPatientenzu BeginnderBehandlungmitEntacaponeineKontrolleder INR-Werteempfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

IntierexperimentellenUntersuchungen,indenendieExpositionmitEntacapon deutlichhöherwaralsdietherapeutischeExposition,wurdenkeineoffenkundigen teratogenenoderprimärfetotoxischenWirkungenfestgestellt.Dabeischwangeren FrauenkeineErfahrungenvorliegen,darfEntacaponinderSchwangerschaftnicht angewendetwerden.

BeitierexperimentellenUntersuchungengingEntacaponindieMuttermilchüber. ÜberdieSicherheitvonEntacaponbeiSäuglingenistnichtsbekannt.Frauendürfen währendder BehandlungmitEntacaponnichtstillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

DieEinnahmevonEntacapon-neuraxpharminKombinationmitLevodopakann großenEinflussaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon Maschinenhaben.Entacaponkannzusammenmit LevodopaBenommenheitund orthostatischeSymptomehervorrufen.DaheristbeideraktivenTeilnahmeam StraßenverkehrundbeimBedienenvonMaschinenVorsichtgeboten.

Patienten,diemitEntacaponinKombinationmitLevodopabehandeltwerdenundbei denenSomnolenzoderEpisodenplötzlicheintretenderSchlafanfälleauftreten, müssendaraufhingewiesenwerden,dasssiekeinFahrzeugführenoderkeinenanderenTätigkeitennachgehendürfen,beidenensiesichselbstoderAndereaufgrund verminderterAufmerksamkeitdemRisikoschwererVerletzungenoderdes Todes aussetzen(z. B.beimBedienenvonMaschinen).Siedürfenerstdannwiederein FahrzeugführenodersolcheTätigkeitenwiederaufnehmen,wenndieseEpisoden nichtmehrauftreten(sieheauchAbschnitt4.4).

4.8 Nebenwirkungen

DiehäufigstenNebenwirkungenbeiderAnwendungvonEntacaponhängenmitder erhöhtendopaminergenAktivitätzusammenundtretenmeistzuBeginnder Behandlungauf.DasHerabsetzenderLevodopa-DosisvermindertdenSchweregrad unddieHäufigkeitdieserNebenwirkungen.DiezweitebedeutendeGruppevon NebenwirkungensindgastrointestinaleBeschwerden,zudenenÜbelkeit,Erbrechen, Abdominalschmerzen,ObstipationundDiarrhöegehören.Entacaponkanneine rötlich-brauneVerfärbungdes Urinshervorrufen,diejedochharmlosist.

DiedurchEntacaponverursachtenNebenwirkungensindinderRegelleichtbis mittelschwer.DieNebenwirkungen,welcheinklinischenStudieneinenAbbruch derBehandlungmitEntacaponzurFolgehatten,warenmeistgastrointestinale Beschwerden(z. B.Diarrhöe,2,5 %)undvermehrteNebenwirkungendurchdie dopaminergeAktivitätvonLevodopa(z. B.Dyskinesien,1,7 %).

BeieinergemeinsamenAuswertungvonklinischenStudien,indenen406Patienten dasArzneimittelund296PatientenPlaceboerhielten,wurdeunterEntacapon signifikanthäufigeralsunterPlaceboüberDyskinesien(27 %),Übelkeit(11 %), Diarrhöe(8 %),Abdominalschmerzen(7 %)undMundtrockenheit(4,2 %)berichtet.

EinigederNebenwirkungen,z. B.Dyskinesien,ÜbelkeitundAbdominalschmerzen, könnenbeihöhererDosierung(1.400bis2.000mgtäglich)häufigerauftretenalsbei niedrigererDosierungvonEntacapon.

DieindernachfolgendenTabelle1aufgeführtenNebenwirkungentratenin klinischenStudienmitEntacaponundseitMarkteinführungvonEntacaponauf:

Tabelle 1: Nebenwirkungen*

Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria
Sehr selten:	Agitiertheit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Dyskinesie
Häufig:	Verstärkung der Parkinson-Symptome, Benommenheit, Dystonie, Hyperkinesie
Herzerkrankungen**
Häufig:	Symptome der koronaren Herzkrankheit, außer Herzinfarkt (z. B. Angina pectoris)
Gelegentlich:	Herzinfarkt
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Übelkeit
Häufig:	Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Obstipation, Erbrechen
Sehr selten:	Anorexie
Nicht bekannt:	Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten:	Leberfunktionswerte außerhalb der Norm
Nicht bekannt:	Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:	erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag
Sehr selten:	Urtikaria
Nicht bekannt:	Verfärbungen der Haut, der Körperhaare einschließlich der Barthaare sowie der Nägel
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig:	Verfärbung des Urins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Müdigkeit, verstärktes Schwitzen, Stürze
Sehr selten:	Gewichtsverlust

* DieNebenwirkungen sindentsprechendihrerHäufigkeitgeordnet, wobeidie häufigsteNebenwirkungzuerstgenanntwird. FolgendHäufigkeitsangaben wurden verwendet:Sehrhäufig(≥1/10);häufig(≥ 1/100,< 1/10);gelegentlich(≥ 1/1.000,< 1/100); selten(≥ 1/10.000, <1/1.000);sehrselten (<1/10.000);nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlage derverfügbaren Datennichtabschätzbar, daausklinischen oderepidemiologischen Studien keinevalideSchätzungabgeleitetwerden kann).

** DieHäufigkeitsangaben zumHerzinfarktund Symptomen derkoronaren Herzkrankheit(0,43%bzw. 1,54 %)wurden aus13doppelblinden Studienermittelt, beiwelchen 2.082Patienten mit„end-of-dose“-Fluktuationen Entacaponerhielten.

Die Einnahme von Entacapon inKombination mit Levodopa wurdein Einzelfällen mit übermäßiger Schläfrigkeit währenddesTages sowiemit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht.

Impulskontrollstörungen

Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Arzneimitteln, einschließlich Entacapon, in Verbindung mit Levodopa behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

In Einzelfällen wurdeüberein malignesneuroleptischesSyndromnach einerabrupten DosisreduzierungoderUnterbrechungderBehandlungmitEntacapon und anderen dopaminergen Arzneimitteln berichtet.

InEinzelfällenwurdeübereineRhabdomyolyseberichtet.

4.9 Überdosierung

SeitderMarkteinführungwurdeinEinzelfällenvonÜberdosierungenberichtet.Die höchsteindiesemZusammenhanggenannteTagesdosisbetrug16.000mgEntacapon. DieakutenSymptomeundAnzeichensolcherÜberdosierungenumfassten Verwirrtheit,verminderteAktivität,Schläfrigkeit,Hypotonie,VerfärbungenderHaut undUrtikaria.Die BehandlungeinerakutenÜberdosierungerfolgtsymptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antiparkinsonmittel;anderedopaminergeMittel

ATC-Code:N04BX02

EntacapongehörtzueinerneuentherapeutischenKlasse,denCatechol-O- methyltransferase(COMT)-Hemmern.Esisteinspezifischerundhauptsächlich peripherwirksamerCOMT-HemmermitreversiblerWirkung,derdazubestimmtist, inKombinationmiteinemLevodopa-Präparatverabreichtzuwerden.Entacapon vermindertdendurchMetabolisierungzu3-O-Methyldopa(3-OMD)verursachten VerlustvonLevodopa,indemesdasEnzymCOMThemmt.Diesführtzueiner höherenAUCvonLevodopa.DieMengedesimGehirnverfügbarenLevodopaswird erhöht.AufdieseWeiseverlängertEntacapondieklinischeWirksamkeitvon Levodopa.

EntacaponhemmtdasEnzymCOMThauptsächlichimperipherenGewebe.Die HemmungvonCOMTin rotenBlutzellenkorreliertengmitden PlasmakonzentrationenvonEntacaponundzeigtsodieReversibilitätderCOMT- Hemmung.

KlinischeStudien

InzweiklinischenStudien(PhaseIII)aninsgesamt376PatientenmitMorbus Parkinsonund„end-of-dose“-FluktuationenwurdenEntacaponoderPlacebo zusammenmitjederDosisLevodopa/Dopadecarboxylase-Hemmergegeben.Die ErgebnissesindinTabelle2zusammengestellt.In StudieIwurdedietägliche„On-Zeit“inStundenausPatiententagebüchernermittelt,undinStudieIIderprozentuale Anteilder„On-Zeit“proTag.

Tabelle2:On-ZeitproTag(Mittelwert± SD)

Studie I: On-Zeit pro Tag (h)
	Entacapon (n = 85)	Placebo (n = 86)	Unterschied
Ausgangswert	9,3 ± 2,2	9,2 ± 2,5
Woche 8 - 24	10,7 ± 2,2	9,4 ± 2,6	1 h 20 min (8,3 %) 95 % Konfidenzintervall 45 min, 1 h 56 min
Studie II: Anteil der On-Zeit pro Tag (%)
	Entacapon (n = 103)	Placebo (n = 102)	Unterschied
Ausgangswert	60,0 ± 15,2	60,8 ± 14,0
Woche 8 - 24	66,8 ± 14,5	62,8 ± 16,80	4,5 % (0 h 35 min) 95 % Konfidenzintervall 0,93 %, 7,97 %

Die„Off-Zeit“vermindertesichentsprechend.

InStudieIbetrugdieprozentualeÄnderungder„Off-Zeit“verglichenmitdem Ausgangswert
-24 %inderEntacapon-Gruppeund0 %inderPlacebo-Gruppe.Die entsprechendenWertefürStudieIIbetrugen-18 %und-5 %.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

AllgemeineSubstanzeigenschaften

Resorption

DieResorptionvonEntacaponunterliegtgroßenintra-undinterindividuellen Schwankungen.

DiemaximalePlasmakonzentration(C_max)wirdinderRegelca.eineStundenach EinnahmeeinerTablettemit200mgEntacaponerreicht.DieSubstanzunterliegt einemsehrstarkenFirst-Pass-Metabolismus.DieBioverfügbarkeitvonEntacapon nachoralerGabebeträgtca.35 %.DieResorptionvonEntacaponwirddurch Nahrungsaufnahmenichtwesentlichbeeinflusst.

Verteilung

NachResorptionausdemMagen-Darm-TraktverteiltsichEntacaponraschim peripherenGewebemiteinemVerteilungsvolumenvon20 LiternimSteady-state (Vd_ss).Etwa92 %derDosiswerdeninderβ-Phasemiteinerkurzen Eliminationshalbwertszeitvon30Minuteneliminiert.DieGesamt-Clearancevon Entacaponbeträgtca.800ml/min.

Entacaponwirdstarkan Plasmaproteine,vorallemAlbumin,gebunden.Im menschlichenPlasmabeträgtderungebundeneAnteilimtherapeutischen Konzentrationsbereichca.2,0 %.IntherapeutischenKonzentrationenverdrängt EntacaponanderestarkgebundeneSubstanzen(z. B.Warfarin,Salicylsäure, PhenylbutazonundDiazepam)nicht,ebensowenigwirdesvoneinerdieser SubstanzenintherapeutischenoderhöherenKonzentrationeninsignifikantem Ausmaßverdrängt.

Metabolismus

EinegeringeMengeEntacapon,das(E)-Isomer,wirdinsein(Z)-Isomer umgewandelt.Aufdas(E)-Isomerentfallen95 %derAUCvonEntacapon.Das(Z)-IsomerundSpurenandererMetabolitenstellendieübrigen5 %.

DatenausIn-vitro-StudienmitmenschlichenLebermikrosomenzeigen,dass EntacapondasCytochromP4502C9hemmt(IC₅₀~ 4µM).Entacaponzeigte einegeringeoderkeineHemmungandererP450Isoenzyme(CYP1A2, CYP2A6,CYP2D6,CYP2E1,CYP3AundCYP2C19)(sieheAbschnitt4.5).

Elimination

DieEliminationvonEntacaponerfolgthauptsächlichnicht-renalaufmetabolischem Weg.Eswirdangenommen,dass80 - 90 %derDosismitdenFaecesausgeschieden werden,obwohldieserWertbeimMenschennichtbestätigtist.Etwa10 - 20 % werdenmitdemUrinausgeschieden.Im UrinwerdenlediglichSpurenvon unverändertemEntacapongefunden.DieHauptmengederimUrinausgeschiedenen Substanz(95 %)istmitGlukuronsäurekonjugiert.Nur1 %derimUringefundenen MetabolitenwirddurchOxidationgebildet.

Eigenschaften beiderAnwendung amPatienten

DiePharmakokinetikvonEntacaponistbeijungenundälterenErwachsenen vergleichbar.DerMetabolismusdesArzneimittelsistbeiPatientenmitleichterbis mittelschwererLeberinsuffizienz(Child-PughKlassenAundB)verlangsamt, wodurchesinderResorptions-undinderEliminationsphasezuerhöhten PlasmaspiegelnvonEntacaponkommt(sieheAbschnitt4.3).Niereninsuffizienz beeinflusstdiePharmakokinetikvonEntacaponnicht.Jedochkannbei DialysepatienteneineVerlängerungdesDosierungsintervallserforderlichsein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie,Toxizität bei wiederholterGabe,GenotoxizitätundzumkanzerogenenPotentiallassendie präklinischenDatenkeinebesonderenGefahrenfürdenMenschenerkennen.In StudienzurchronischenToxizitätwurdeeineAnämiebeobachtet,die höchstwahrscheinlichauf dieBildungvonChelatkomplexenvonEntacaponmitEisen zurückzuführenist. InStudienzurReproduktionstoxizitätwurdenanKaninchenbei systemischerExpositionimtherapeutischenBereicheinvermindertesGewichtder FetenundeinegeringfügigverzögerteKnochenentwicklungbeobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol(Ph. Eur.)

Povidon(K 30)

Crospovidon(TypB)

HochdispersesSiliciumdioxid

Talkum

Magnesiumstearat(Ph. Eur.)

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid(E 171)

Macrogol3350

EntöltePhospholipideausSojabohnen

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH₂O(E 172)

Eisen(III)-oxid(E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Alu/Alu Blisterpackung: 2 Jahre

HDPE-Tablettenbehältnis: 2 Jahre

Nach Anbruch: 6 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

FürdiesesArzneimittelsindbezüglichderTemperaturkeinebesonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Alu / Alu Blisterpackungen

Packungsgrößen: 30, 60, 100, oder 200 Tabletten.

HDPE- Tablettenbehältnis mit Polypropylen-Schraubverschluss

Packungsgrößen: 30, 60, 100, 175 oder 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

neuraxpharm

Arzneimittel GmbH

Elisabeth-Selbert-Straße 23

40764 Langenfeld

Tel. 02173 / 1060 - 0

Fax 02173 / 1060 - 333

8. ZULASSUNGSNUMMERN

84711.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

19.04.2012

10. STAND DER INFORMATION

02/2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig