Document: 07.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 07.02.2012   Fachinformation (deutsch)
• 12.12.2011   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml enthält 2 mg Epirubicinhydrochlorid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, rote Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

• Mammakarzinom

• kleinzelliges Bronchialkarzinom

• fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

• fortgeschrittenes Magenkarzinom

• fortgeschrittenes Weichteilsarkom

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Monotherapie

Konventionelle Dosierung

Intervall-Therapie mit 60-90 mg Epirubicinhydrochlorid/m²Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis jede dritte Woche.

Dosisintensivierte Behandlung von fortgeschrittenen kleinzelligen Bronchialkarzinomen

Intervall-Therapie mit 120 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KOF als Einzeldosis jede dritte Woche.

Besonderer Hinweis:

Bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion bereits durch vorhergehende Chemotherapie oder Bestrahlung bzw. durch Infiltration von Tumorzellen geschädigt ist, wird eine Dosisreduzierung auf 105 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KOF empfohlen.

Dosisintensivierte Behandlung beim Mammakarzinom (gilt nicht als Standardtherapie)

135 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KOF in der Monotherapie bzw. 120 mg/m²KOF in der Kombinationstherapie alle 3-4 Wochen

100-120 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KOF alle 3-4 Wochen

Sowohl in der adjuvanten Therapie als auch in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms sollten bei der Patientin verstärkt die hämatologischen und kardiologischen Parameter sowie auch die wichtigen Organfunktionen überwacht werden.

Eine Dosisreduktion (60-75 mg/m²bzw. 105-120 mg/m²bei dosisintensivierten Schemata) oder längere Intervalle zwischen den Behandlungszyklen können notwendig sein bei der Therapie von sehr alten Patienten, bei Patienten mit neoplastischer Knochenmarkinfiltration sowie bei Patienten, deren Knochenmarkfunktion durch vorangegangene Chemo- oder Strahlentherapie bereits geschädigt wurde.

Bei palliativem Behandlungskonzept kann zur Verringerung der Nebenwirkungen oder bei Patienten, bei denen Epirubicinhydrochlorid aus medizinischen Gründen nicht in der oben genannten Dosierung verabreicht werden kann, folgende Dosierung angewendet werden:

Polychemotherapie

Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombinationsschemata mit anderen Zytostatika angewandt wird, sollte die Dosis der Toxizität der anderen Zytostatika angepasst werden.

Beurteilung der Leberfunktion

Epirubicinhydrochlorid wird vorwiegend über Galle und Leber ausgeschieden. Bei beeinträchtigter Leberfunktion oder Gallenabflussstörungen kann eine verzögerte Ausscheidung des Arzneimittels auftreten, wobei sich die Gesamttoxizität erhöht. Daher sollte die Leberfunktion (Bilirubin, SGOT, SGPT, alkalische Phosphatase) vor der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid überprüft und bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion die Dosis erniedrigt werden.

Empfehlungen für die Dosisverringerung bei beeinträchtigter Leberfunktion richten sich nach den Plasma-Bilirubinspiegeln:

Bilirubin Dosisreduktion um
1,2-3,0 mg/100 ml 50 %
3,1-5,0 mg/100 ml 75 %

Beurteilung der Nierenfunktion

Aufgrund der nicht ausreichenden klinischen Datenlage kann keine Dosierungsempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden. Im Falle einer sehr schweren Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder Serumkreatinin > 5 mg/dl) kann im Einzelfall eine initiale Dosissenkung auf 75 % erwogen werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Insbesondere die dosisintensivierte Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung der Patienten wegen möglicher Komplikationen aufgrund der starken Myelosuppression. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Epirubicinhydrochlorid wird intravenös appliziert.

Eine versehentliche intraarterielle oder eine paravenöse Applikation von Epirubicinhydrochlorid muss bei der systemischen Verabreichung unbedingt ausgeschlossen werden. Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden!

Eine paravasale Injektion von Epirubicinhydrochlorid kann schwerwiegende Gewebeschädigungen und Nekrosen verursachen. Es wird daher empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Zur Überprüfung der korrekten Lage der Infusionsnadel werden zuvor einige ml einer Infusionslösung (z. B. 0,9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) verabreicht.

Die Gesamtmenge von Epirubicinhydrochlorid wird innerhalb von 10-15 Minuten i.v. verabreicht. Venensklerosierungen können durch Injektion in zu kleine Venen oder wiederholte Injektionen in dieselbe Vene verursacht werden. Nach erfolgter Verabreichung wird die Vene mit dem Rest der Infusionslösung gespült.

Vor der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollten Laborwerte sowie die Herzfunktion sorgfältig untersucht werden; während jedes Behandlungszyklus sind die Patienten sorgfältig und regelmäßig zu kontrollieren.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen.

Die kumulative Maximaldosis ([900]–1.000 mg/m²KOF) darf nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung überschritten werden. Bei der Wahl der Gesamtdosis Epirubicinhydrochlorid ist grundsätzlich eine vorangegangene Behandlung mit vergleichbaren Substanzen wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten zu berücksichtigen.

4.3. Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber Epirubicinhydrochlorid, sonstigen Bestandteilen des Arzneimittels, anderen Anthrazyklinen oder Anthrazendionen

• ausgeprägte Knochenmarkdepression (z. B. nach erfolgter Vorbehandlung mit Chemo- und/oder Strahlentherapie)

• vorausgegangene Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder anderen Anthrazyklinen bis zur maximalen kumulativen Dosis

• ausgeprägte Entzündungen der Schleimhäute im Mund- und/oder Magen-Darm-Bereich

• akute Infektionen

• ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion

• muskuläre Herzinsuffizienz Grad IV (Ruheinsuffizienz)

• akuter Myokardinfarkt und abgelaufener Myokardinfarkt, der zur muskulären Herzinsuffizienz Grad III und IV geführt hat

• akute entzündliche Herzerkrankungen

• Herzrhythmusstörungen mit gravierenden hämodynamischen Auswirkungen, auch in der Vorgeschichte

• Stillzeit

Patienten mit anderen Stadien der angeführten Herzerkrankungen und/oder einer Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen bedürfen einer individuellen therapeutischen Entscheidung, einschließlich der nachfolgenden Verlaufskontrollen.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor und während der Therapie sind sorgfältige Kontrollen des Blutbildes (Thrombozyten, Leukozyten, Granulozyten und Erythrozyten) und der Leberfunktion (GOT, GPT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) erforderlich.

Eine besonders sorgfältige hämatologische Kontrolle ist bei dosisintensivierter Behandlung notwendig, da hier eine Knochenmarkdepression häufig auftritt. Eine schwere Neutropenie (neutrophile Granulozyten unter 500/µl über maximal 7 Tage) wurde meist nur während 10-14 Tagen nach Beginn der Behandlung beobachtet und ist vorübergehend. Im Allgemeinen hat sich das Knochenmark bis zum 21. Tag wieder erholt. Aufgrund dieser kurzen Dauer bedürfen gewöhnlicherweise nur wenige Patienten der Aufnahme in eine Klinik oder besonderer Maßnahmen zur Behandlung schwerer Infektionen.

Vor Beginn der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid sollte sich der Patient von den toxischen Auswirkungen (wie z. B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierten Infektionen) einer vorangegangenen zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Epirubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine vorangegangene Bestrahlung des Mediastinums erhöht die Kardiotoxizität von Epirubicinhydrochlorid.

Ein kardiales Monitoring wird empfohlen bei Epirubicinhydrochlorid-Dosen über 450 mg/m²KOF; die maximale kumulative Dosis sollte (900)–1.000 mg/m²KOF nicht überschreiten.

Die Herzfunktion muss vor Therapiebeginn, während und nach Beendigung der Therapie überwacht werden (EKG, Radionuklidangiographie oder Echokardiographie [zur Bestimmung der LVEF]), um das Risiko einer schweren Schädigung des Herzens zu minimieren. Eine Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie kann am besten mit einer Biopsie des Endomyokards diagnostiziert werden, jedoch eignet sich diese invasive Methode nicht für Routineuntersuchungen. Als Routineuntersuchung wird empfohlen ein EKG aufzunehmen und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) zu bestimmen. Veränderungen im EKG sind normalerweise Anzeichen einer vorübergehenden (reversiblen) Schädigung. Eine andauernde QRS-Niedervoltage, Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus und eine Abnahme der LVEF sind oft Anzeichen einer Kardiomyopathie, die durch Anthrazykline hervorgerufen wird. Eine kumulative Gesamtdosis von 900–1.000 mg Epirubicinhydrochlorid/m²KOF sollte hinsichtlich des Risikos einer Kardiomyopathie nur mit größter Vorsicht überschritten werden. Beim Überschreiten einer Gesamtdosis von 900–1.000 mg/m²KOF steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens erheblich.

Nach Beginn der Behandlung sollten die Harnsäure-, Kalium-, Calciumphosphat- und Kreatininwerte überprüft werden.

Hydratation, Alkalisierung des Urins und prophylaktische Gabe von Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko potenzieller Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms senken.

Eine Impfung mit Lebendvakzinen sollte im zeitlichen Zusammenhang mit einer Epirubicinhydrochlorid-Therapie nicht durchgeführt werden. Der Kontakt des Patienten mit Polio-Impflingen sollte vermieden werden.

Epirubicinhydrochlorid darf nicht oral, subkutan, intramuskulär oder intrathekal verabreicht werden.

1 ml Epi-NC 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 0,154 mmol (3,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer Diät).

Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind bei weiblichen und auch männlichen Patienten zu ergreifen. Epi-NC 2 mg/ml kann erbgutschädigend wirken. Männlichen Patienten, die mit Epirubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor einer Behandlung mit Epi-NC 2 mg/ml wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Epi-NC 2 mg/ml über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da Epirubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Epirubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Fluorouracil, Cyclophosphamid, Cisplatin, Taxane) oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Epirubicinhydrochlorid. Daher ist hier sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) eine besonders sorgfältige Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich.

Bei einer (Vor-)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Epirubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Therapie mit Epirubicinhydrochlorid verstärkt werden.

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Epirubicinhydrochlorid und infolgedessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Epirubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln kann bei Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären Ausscheidung von Epirubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.

Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicinhydrochlorid bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil vermindert die systemische Verfügbarkeit von Epirubicinhydrochlorid durch eine Erhöhung der Clearance. Dadurch kommt es zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit der Epirubicinhydrochlorid-Metaboliten.

Cimetidin erhöht die AUC („Area under the curve“) von Epirubicinhydrochlorid um 50 %. Aus diesem Grund sollte eine Behandlung mit Cimetidin bei der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid unterbrochen werden.

4.6. Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen muss angenommen werden, dass Epi-NC 2 mg/ml erbgutschädigend und fruchtschädigend wirken kann. Epi-NC 2 mg/ml sollte nicht bei bestehender Schwangerschaft angewendet werden. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden. Ist wegen vitaler Indikation eine Behandlung während der Schwangerschaft notwendig oder tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin auf mögliche Schädigungen des Kindes und die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Während der Behandlung mit Epi-NC 2 mg/ml darf nicht gestillt werden, da Epirubicinhydrochlorid in die Muttermilch übergehen kann.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Epirubicinhydrochlorid kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen und somit indirekt die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Maschinen beeinträchtigen.

4.8. Nebenwirkungen

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben. Beeinträchtigungen des hämatopoetischen Systems und gastrointestinale Beschwerden sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen.

Untersuchungen

Selten: über erhöhte Transaminasespiegel wird berichtet

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Myelosuppression stellt die akute dosislimitierende Toxizität dar und tritt vor allem in Form einer dosisabhängigen, reversiblen Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) auf. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Leukopenie und Neutropenie können stark ausgeprägt sein, wobei der Nadir meist zwischen dem 10. und 14. Tag nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird; dieser ist jedoch gewöhnlich vorübergehend, und die Leukozyten und neutrophilen Granulozyten erreichen meist bis zum 21. Tag wieder normale Werte.

Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Pneumonien, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien und Gewebshypoxie auftreten, die zum Tod führen können. Bei Auftreten einer febrilen Neutropenie wird eine i.v. Antibiose empfohlen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Epirubicinhydrochlorid und DNA-verändernden Zytostatika (z. B. alkylierende Substanzen, Platinderivate) behandelt wurden, wurde in Einzelfällen das Auftreten einer sekundären Leukämie (zum Teil auch mit präleukämischer Phase) beobachtet. Dies kann auch nach einer Latenzzeit (1-3 Jahre) auftreten.

Sehr häufig: Knochenmarkdepression (Granulozytopenie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Anämie)

Häufig: Blutungen und Gewebehypoxie (als Folge der Myelosuppression)

Es zeigte sich, dass hoch dosiertes Epirubicinhydrochlorid bei Verabreichung an vorher unbehandelte Patienten mit verschiedenen festen Tumoren gut verträglich ist und keine anderen Nebenwirkungen hervorruft als bei Gabe herkömmlicher Dosen. Eine Ausnahme bildet hier lediglich eine bei den meisten Patienten auftretende reversible schwere Neutropenie (bis zu 7 Tage lang < 500 Neutrophile/mm³). Eine Einweisung in eine Klinik und eine Supportivtherapie schwerwiegender infektiöser Komplikationen nach Verabreichung hoher Dosen waren nur in wenigen Fällen erforderlich.

Herzerkrankungen

Zwei Formen der Kardiotoxizität können auftreten:

Der Soforttypist dosisunabhängig und gekennzeichnet durch Arrhythmien (supraventrikuläre und ventrikuläre Extrasystolen, Sinustachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblöcke) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckenveränderungen, Niedervoltage und verlängerte QT-Zeit). Mit Ausnahme einer Manifestation maligner Rhythmusstörungen sind diese Veränderungen im Allgemeinen vorübergehend und in der Regel kein Indikator für die Entstehung einer Kardiotoxizität vom Spättyp; ihr Auftreten stellt keine Kontraindikation für eine erneute Anwendung von Epirubicinhydrochlorid dar.

Der Spättypist dosisabhängig und zeigt sich in Form einer Herzmuskelschädigung (Kardiomyopathie), die sich durch Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz manifestiert (z. B. Dyspnoe, Ödeme, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödeme, Pleuraergüsse, Galopprhythmus).

Klinischen Studien zufolge steigt das Risiko eines kongestiven Herzversagens stark an, wenn eine kumulative Dosis von 900 -1.000 mg/m²KOF Epirubicinhydrochlorid erreicht wird, auch wenn keine anderen kardialen Risikofaktoren vorliegen. Bei Vorliegen weiterer kardialer Risikofaktoren (z. B. aktiver oder latenter Herzerkrankungen, vorausgegangener Bestrahlung des Mediastinums oder vorausgegangener bzw. gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln) kann sich auch eine niedrigere kumulative Gesamtdosis kardiotoxisch auswirken. Schwere Herzschädigungen können durch regelmäßige Überwachung der Herzfunktion (hauptsächlich Überwachung der LVEF) im Verlauf einer Therapie mit Epirubicinhydrochlorid verhindert werden. Die Manifestation der späten Kardiotoxizität erfolgt meist während der Behandlung mit Epirubicinhydrochlorid oder innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Behandlung. Späte Manifestationen (mehrere Monate bis Jahre nach Behandlungsende) sind aufgetreten. Es wurden auch Perikardergüsse beobachtet.

In toxikologischen Studien zeigte Epirubicinhydrochlorid einen besseren therapeutischen Index und niedrigere systemische und kardiale Toxizität als Doxorubicin.

Häufig: Kardiotoxizität (Veränderungen im EKG, Tachykardie, Arrhythmie, Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz [Dyspnoe, Ödem, Lebervergrößerung, Aszites, Lungenödem, Pleuraerguss, Galopprhythmus], ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-Block, Schenkelblock) (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Während der Behandlung kann eine Mukositis (v. a. Stomatitis, seltener Ösophagitis) auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulzerationen, Blutungen und Infektionen manifestiert. Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Außerdem kann es zu anderen gastrointestinalen Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich Diarrhö, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen kommen. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Es kann eine Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut auftreten.

Sehr häufig: 5-10 Tage nach Beginn der Behandlung kann eine Mukositis auftreten, die gewöhnlich als Stomatitis mit flächigen, schmerzhaften Erosionen, Ulzerationen und Blutungen in Erscheinung tritt, hauptsächlich an der Seite der Zunge und auf der sublingualen Mukosa.

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, zu einer Dehydratation führende Diarrhö, Appetitverlust und Bauchschmerzen. Ösophagitis und Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut können ebenfalls auftreten.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig tritt eine - gewöhnlich reversible - Alopezie auf, wobei das Haar normalerweise innerhalb von 2-3 Monaten nach Beendigung der Therapie nachwächst. Andere dermatologische Nebenwirkungen sind Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Lichtempfindlichkeit oder Überempfindlichkeit bei Bestrahlung („Recall“-Phänomen). Über Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten.

Sehr häufig: Eine gewöhnlich reversible Alopezie entsteht in 60–90 % der Fälle und ist bei männlichen Patienten mit dem Fehlen von Bartwachstum verbunden.

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hautrötung, Pigmentierung der Haut und der Nägel

Selten: Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Rötung entlang der Injektionsstelle, lokale Phlebitis, Phlebosklerose. Lokale Schmerzen und Gewebsnekrosen können im Gefolge einer versehentlichen paravenösen Injektion entstehen.

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Hyperpyrexie, Schwäche, Schüttelfrost, Schwindel, Unwohlsein

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperurikämie (infolge der raschen Lyse neoplastischer Zellen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Selten: im Gefolge einer Knochenmarkdepression kann es zu Fieber, Infektionen, Pneumonie, Sepsis, zu einem septischen Schock und sogar zum Exitus kommen.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: nach der intravesikalen Verabreichung von Epirubicinhydrochlorid wurde eine chemische Zystitis beobachtet, die zuweilen mit Blutungen einhergeht.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: in seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplastischen Substanzen erhielten, eine sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne eine präleukämische Phase beobachtet. Solche Fälle dürften eine kurze Latenzzeit haben (1–3 Jahre).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:Thrombophlebitis

In zeitlichem Zusammenhang mit der Epirubicinhydrochloridbehandlung waren thromboembolische Ereignisse zu beobachten (einschließlich Lungenembolie, in vereinzelten Fällen mit tödlichem Ausgang).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: allergische Reaktionen auf die intravesikale Verabreichung von Epirubicinhydrochlorid

Gelegentlich: Lichtempfindlichkeit oder Hypersensitivität bei Strahlentherapie (“Recall-Phänomen”)

Selten: Anaphylaxie (anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen mit oder ohne Schock wie Hautausschlag, Pruritus, Fieber und Schüttelfrost)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: Amenorrhö, Azoospermie

Augenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt:Konjunktivitis, Keratitis

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Sehr häufig: Rotfärbung des Urins (Chromaturie)

4.9. Überdosierung

Sehr hohe Einzeldosen von Epirubicinhydrochlorid können eine akute Myokarddegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10-14 Tagen verursachen.

Eine akute Überdosierung kann zu toxischen gastrointestinalen Erscheinungen (vor allem Mukositis) und akuten Komplikationen des Herz-Kreislaufsystems führen.

Im Falle einer Überdosierung wurde späteres Herzversagen bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Anthrazyklinen beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicinhydrochlorid sofort abgebrochen werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden.

Epirubicinhydrochlorid ist in vivonicht effektiv dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Paravasate

Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal 2-fach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm²Hautoberfläche) und dies 3-mal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Debridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe

ATC-Code: L01DB03

Epirubicinhydrochlorid ist ein 4'-Epimer des Anthrazyklin-Antibiotikums Doxorubicinhydrochlorid. Die pharmakologischen Eigenschaften entsprechen denen anderer Anthrazykline. Epirubicinhydrochlorid ist in allen Phasen des Zellzyklus aktiv und zeigt maximale zytotoxische Effekte in der S- und G₂-Phase des Zellzyklus. Der exakte antineoplastische Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt, beruht jedoch höchstwahrscheinlich auf der Fähigkeit durch Interkalation zwischen DNA-Basenpaaren Komplexe mit der DNA zu bilden. Dies führt zu einer sterischen Behinderung der DNA- und RNA-Synthese. Die Interkalation scheint ferner mit dem Topoisomerase-DNA-„cleavable complex“ zu interferieren. Weitere Wirkmechanismen, die diskutiert werden, sind die Bildung freier Radikale, eine direkte Membranwirkung sowie die Chelatbildung mit Metall-Ionen.

Epirubicinhydrochlorid ist gegen ein weites Spektrum experimenteller Tumoren wirksam, darunter die Leukämien L1210 und P388, Sarkom 5A180 (solide und aszitische Form), Melanom B16, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38. Die Wirksamkeit gegen humane Tumoren, die in athymische Nacktmäuse implantiert wurden, konnte ebenfalls nachgewiesen werden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinom).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Epirubicinhydrochlorid rasch in den meisten Geweben angereichert. Trotz des großen Verteilungsvolumens von Epirubicinhydrochlorid zeigen tierexperimentelle Untersuchungen, dass Epirubicinhydrochlorid nur in sehr geringem Maße die Blut-Hirnschranke überwindet.

Epirubicinhydrochlorid unterliegt einer triphasischen Plasma-Clearance charakterisiert durch eine schnelle initiale Verteilungsphase (t_1/2α: 3,0-4,8 Minuten), gefolgt von einer intermediären Eliminationsphase (t_1/2β: 1,1-2,6 Stunden) und einer langsamen terminalen Eliminationsphase (t_1/2γ: 18-45 Stunden). Das Verteilungsvolumen von Epirubicinhydrochlorid V_dbeträgt 32-46 l/kg. Die Plasma-Clearance liegt bei 30-100 l/h.

Epirubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Ein aktiver Metabolit (Epirubicinol) und 6 inaktive Metaboliten (Epirubicinol-Glukuronid, Epirubicin-Glukuronid sowie 4 Aglykone) konnten identifiziert werden. Epirubicinol weist in vitroeine 10-mal geringere zytotoxische Aktivität auf als Epirubicinhydrochlorid. Für die anderen Metaboliten konnte keine signifikante Aktivität oder Toxizität nachgewiesen werden.

Etwa 6–7 % einer verabreichten Dosis werden unverändert renal ausgeschieden, weniger als 5 % als Glukuronide und geringere Anteile als Epirubicinol. Nach hepatischer Metabolisierung werden ca. 35 % einer verabreichten Dosis durch biliäre Exkretion eliminiert. Die biliäre und renale Clearance betragen 8-33 bzw. 4-15 Stunden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Die bei Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität beobachteten Veränderungen an Tieren gleichen den klinischen Nebenwirkungen beim Menschen.

Mutagenität und Kanzerogenität

Für Epirubicinhydrochlorid wurden in mehreren Prüfsystemen in vitround in vivomutagene Wirkungen nachgewiesen. Im Tierversuch erwies, sich Epirubicin als kanzerogen.

Reproduktionstoxizität

Epirubicinhydrochlorid wirkt bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch, es wurden aber keine Missbildungen beobachtet. Jedoch muss Epirubicinhydrochlorid wie andere Zytostatika als potenziell teratogen angesehen werden.

Nach wiederholter Gabe wurde an Ratten und Hunden eine Atrophie der Testes insbesondere der Tubuli mit Störungen der Spermatogenese beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke

6.2. Inkompatibilitäten

Wegen chemischer Inkompatibilität sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit Heparin gemischt werden. Wenn Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen Zytostatika verabreicht wird, sollte keine direkte Mischung erfolgen. Ebenso sollte Epirubicinhydrochlorid nicht mit einer alkalischen Lösung zusammengebracht werden (Hydrolyse).

6.3. Dauer der Haltbarkeit

24 Monate

Die physikalische und chemische Haltbarkeit der Zubereitung mit 0,9%iger Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung wurde für 96 Stunden bei 2-8 °C unter Lichtschutz sowie bei 25 °C mit und ohne Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C). Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Weißglas der hydrolytischen Klasse I, entsprechend Ph.Eur.

Packungsgrößen: 1x5 ml, 1x25 ml, 1x50 ml und 1x100 ml

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung

Epi-NC 2 mg/ml hat einen pH-Wert von 3,0. Vor Verabreichung soll das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung auf Raumtemperatur gebracht werden. Epi-NC 2 mg/ml enthält keine Konservierungsstoffe und ist daher nicht zur Mehrfachentnahme vorgesehen.

Beim Umgang mit Epi-NC 2 mg/ml muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Epi-NC 2 mg/ml mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser und Seife zu empfehlen. Eine Handbürste sollte nicht verwendet werden, um die Haut nicht zusätzlich mechanisch zu schädigen. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte sofort sorgfältig mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonatlösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes „Zytostatika im Gesundheitsdienst“ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

NeoCorp GmbH

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

8. ZULASSUNGSNUMMER

57094.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

17.02.2005

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig