^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70768.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung der Arzneimittel

EPILANIA 25 mg Filmtabletten

EPILANIA 50 mg Filmtabletten

EPILANIA 100 mg Filmtabletten

EPILANIA 200 mg Filmtabletten

Wirkstoff: Topiramat

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

EPILANIA 25 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 20,09 mg Lactose.

EPILANIA 50 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 40,18 mg Lactose.

EPILANIA 100 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 80,37 mg Lactose.

EPILANIA 200 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 200 mg Topiramat.

Sonstiger Bestandteil: 58,61 mg Lactose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

EPILANIA 25 mg Filmtabletten

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung ‘E’ auf der einen Seite und ‘22’ auf der anderen Seite.

EPILANIA 50 mg Filmtabletten

Hellgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung ‘E’ auf der einen und ‘33’ auf der anderen Seite.

EPILANIA 100 mg Filmtabletten

Dunkelgelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten mit der Prägung ‘E’ auf der einen und ‘23’ auf der anderen Seite.

EPILANIA 200 mg Filmtabletten

Rosafarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten mit der Prägung ‘E’ auf der einen und ‘24’ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Epilepsie

• zur Monotherapie oder zum Wechsel zu einer Monotherapie:
  bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren, die an Epilepsie mit oder ohne sekundären generalisierten Anfällen leiden.

• zur Kombinationstherapie:
  bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren, die an partiellen Anfällen (mit oder ohne Auftreten sekundärer generalisierter Anfälle), primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und / oder Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom verbunden sind, leiden.

Migräne

- bei Erwachsenen zur Prophylaxe von Migränekopfschmerz, wenn eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln nicht vertragen wurde oder nicht erfolgreich war. Die Behandlung mit Topiramat darf nur unter ärztlicher Aufsicht begonnen und durchgeführt werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Allgemeine Angaben

Zur optimalen Kontrolle epileptischer Anfälle und um dosisabhängige Nebenwirkungen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern zu vermeiden wird empfohlen, die Therapie mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und auf eine wirksame Dosis zu titrieren.

Wenn gleichzeitig verabreichte Antiepileptika abgesetzt werden, um eine Monotherapie mit Topiramat zu erreichen, ist zu ermitteln, welche Wirkungen dies auf die Kontrolle epileptischer Anfälle haben kann. Wenn die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht aus Gründen der Patientensicherheit eine sofortige Absetzung erfordern, wird empfohlen, die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika schrittweise, ungefähr ein Drittel der Dosis alle zwei Wochen, abzusetzen.

Wenn enzyminduzierende Arzneimittel abgesetzt werden, kommt es zu einem Anstieg des Topiramat-Plasmaspiegels. Falls klinisch angezeigt, kann eine Verminderung der Topiramat-Dosis notwendig sein.

Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmaspiegel zu überwachen, um die Therapie mit EPILANIA zu optimieren.

Diese Dosierungsempfehlungen gelten für Kinder, Jugendliche und alle Erwachsenen einschließlich älterer Patienten, falls keine Nierenerkrankung vorliegt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit mäßig (Kreatinin-Clearance 30-69 ml/min) und schwer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion wird empfohlen, mit der Hälfte der üblichen Tagesdosis zu beginnen, in kleineren Schritten und langsamer zu titrieren als üblich. Wie bei allen Patienten muss sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren, wobei bedacht werden soll, dass es bei nierengeschädigten Patienten nach jeder Dosisänderung länger dauern kann, bis ein Steady state erreicht wird. Bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es 10-15 Tage dauern, bis ein Steady state erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Bei lebergeschädigten Patienten muss Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann.

Patienten unter Hämodialyse

Weil Topiramat dem Plasma während der Dialyse entzogen wird, sollte an Hämodialysetagen eine zusätzliche Topiramat-Dosis verabreicht werden, die etwa der halben Tagesdosis entspricht.Die zusätzliche Dosis sollte in zwei Einzeldosen, jeweils zu Beginn und am Ende der Dialyse, verabreicht werden. Die zusätzliche Dosis kann abhängig von den Eigenschaften des genutzten Dialysegerätes variieren. Wie bei anderen Patienten üblich, sollte sich das Titrationsschema am klinischen Resultat (z. B. Anfallskontrolle, Vermeidung von Nebenwirkungen) orientieren.

Epilepsie

Monotherapie der Epilepsie

Wenn gleichzeitig verabreichte Antiepileptika abgesetzt werden, um zu einer Monotherapie mit Topiramat zu wechseln, wird empfohlen die Dosis des zuvor verabreichten Antiepileptikums langsam zu reduzieren, um mögliche veränderte Bedingungen bei der Anfallskontrolle zu berücksichtigen. Wenn enzym-induzierende Arzneimittel abgesetzt werden, kommt es zu einem Anstieg des Topiramat-Plasmaspiegels. So kann, falls klinisch indiziert eine geringere Dosis von Topiramat notwendig sein.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Behandlung sollte mit 25 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Danach soll die Dosis in 1- oder 2-wöchigen Abständen um 25 mg oder 50 mg pro Tag gesteigert werden, verteilt auf zwei Einzeldosen. Wenn der Patient das Titrationsregime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden.Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene Zieldosis zur Monotherapie mit EPILANIA für Erwachsenenund Jugendliche liegt bei 100 mg bis 200 mg/Tag, die maximal empfohlene Tagesdosis liegt bei 400 mg.

Kinder ab 2 Jahren

Die Behandlung sollte in der ersten Woche mit 0,5 bis 1 mg/kg am Abend begonnen werden. Danach soll die Dosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um

0,5 bis 1 mg/kg/Tag gesteigert werden, verteilt auf zwei Einzeldosen. Wenn das Kind das Titrationsregime nicht verträgt, können kleinere Steigerungen oder größere Abstände zwischen den Steigerungen vorgenommen werden. Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren.

Die empfohlene anfängliche Zieldosis für eine Monotherapie mit EPILANIA bei Kindern liegt bei 3 bis 6 mg/kg/Tag.

Kinder unter 2 Jahren

Die Anwendung des Arzneimittels bei Kindern unter 2 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind.

Kombinationstherapie der Epilepsie

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Die Titration sollte mit 25 mg bis 50 mg am Abend über eine Woche begonnen werden. Es existieren Daten mit niedrigeren Initialdosen außerhalb klinischer Studien.

Danach soll die Tagesdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 25 mg bis

50 mg/Tag gesteigert werden, verteilt auf zwei Einzeldosen. Die Titration der Dosis sollte sich am klinischen Resultat orientieren. Bei einigen Patienten kann die Wirksamkeit mit einer einzelnen Tagesdosis erreicht werden.

Die minimale effektive Dosis in klinischen Studien zur Kombinationstherapie betrug 200 mg pro Tag. Die übliche Tagesgesamtdosis ist 200 mg bis 400 mg verteilt auf zwei Einzeldosen. Bei einigen Patienten kann die maximale Tagesdosis von

800 mg erforderlich sein.

Kinder über 2 Jahren

Die empfohlene Tagesgesamtdosis von EPILANIA ist ungefähr 5 bis 9 mg/kg/Tag verteilt auf zwei Einzeldosen. Die Titration soll in der ersten Woche mit 25 mg am Abend begonnen werden (oder weniger, z. B. 0,5 bis 1 mg/kg/Tag). Danach soll die Tagesgesamtdosis in 1- bis 2-wöchigen Abständen um 1 mg/kg/Tag gesteigert werden (verteilt auf zwei Einzeldosen), um eine optimale Wirkung zu erreichen. Die Titration der Dosis soll sich am klinischen Resultat orientieren.

Bei einzelnen Kindern wurden Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag untersucht und waren im Allgemeinen gut verträglich.

Migräneprophylaxe

Erwachsene

Die Titration soll mit 25 mg am Abend über 1 Woche begonnen werden. Danach soll die Dosis um 25 mg/Tag in einwöchigen Abständen gesteigert werden. Wenn der Patient das Titrationsregime nicht verträgt, können längere Abstände zwischen den Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Die empfohlene Gesamttagesdosis für EPILANIA als Prophylaxe von Migräne-kopfschmerz liegt bei 100 mg/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen. Einige Patienten sprechen positiv auf eine Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag an.

Die Dosis und die Titrationsrate sollen sich am klinischen Resultat orientieren. Eine erste Beurteilung des therapeutischen Resultats sollte nicht früher als nach

4 Wochen Behandlungsdauer erfolgen.

Art der Anwendung

EPILANIA Filmtabletten sollen nicht geteilt werden und sollen unzerkaut im Ganzen mit ausreichend Wasser eingenommen werden.

EPILANIA Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Bei Anwendung in der Migräneprophylaxe:

Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

EPILANIA sollte, wie andere Antiepileptika auch, nur schrittweise abgesetzt werden, um die Gefahr von Anfällen oder einer erhöhten Anfallsfrequenz so weit wie möglich zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen in wöchentlichen Abständen um 50 mg bis 100 mg reduziert.

In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über einen Zeitraum von 2 bis 8 Wochen abgesetzt. Wenn Topiramat rasch abgesetzt werden muss, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

Unverändertes Topiramat und seine Metabolite werden überwiegend über die Niere ausgeschieden. Die renale Elimination ist abhängig von der Nierenfunktion und unabhängig vom Alter. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als

60 ml/min ist besondere Vorsicht bei der Dosierung geboten. Bei Patienten mit mittelgradig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion kann es 10 bis 15 Tage dauern, bis ein Steady state der Plasmakonzentration erreicht wird, im Vergleich zu 4 bis 8 Tagen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Wie bei allen Patienten soll sich das Titrationsschema am klinischen Resultat orientieren (d. h. Anfallskontrolle, Vermeidung von Nebenwirkungen), wobei bedacht werden sollte, dass es bei bereits nierengeschädigten Patienten länger dauern kann, bis ein Steady state erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2). Während der Einnahme von Topiramat ist eine entsprechende Hydration sehr wichtig, weil dadurch das Risiko der Nierensteinbildung vermindert werden kann (siehe Abschnitt „Nephrolithiasis“). Zusätzlich kann durch ausreichende Hydration das Risiko von wärmeinduzierten Nebenwirkungen während körperlicher Anstrengung und dem Aufenthalt in besonders warmer Umgebung vermindert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Wegen des inhibitorischen Effektes von Topiramat auf die Carboanhydrase steigt bei einigen Patienten, insbesondere solchen mit Prädisposition für Nephrolithiasis, das Risiko für Nierensteinbildung und damit verbundener Anzeichen und Symptome, beispielsweise Nierenkoliken, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen.

Zu den Risikofaktoren für eine Nephrolithiasis gehören frühere Nierensteinbildung, Nierensteine in der Familienanamnese und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren sagt verlässlich eine Nierensteinbildung während der Behandlung mit EPILANIA voraus. Darüber hinaus können Patienten, die andere mit einer Nephrolithiasis assoziierte Arzneimittel (Acetazolamid, Triamteren, Vitamin C

> 2 g/Tag) einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine ausreichende Hydration während einer Topiramat-Behandlung ist wichtig, weil dadurch das Risiko der Bildung von Nierensteinen verringert wird. Während einer Topiramat- Behandlung sollten solche Arzneimittel und ketogene Diäten vermieden werden, weil durch sie physiologische Bedingungen gefördert werden, die das Risiko einer Nierensteinbildung erhöhen.

Leberschädigung

Bei lebergeschädigten Patienten sollte EPILANIA mit Vorsicht gegeben werden, da die Topiramat-Clearance vermindert sein kann (siehe Abschnitt 4.2).

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Akute Myopie mit sekundärem Engwinkelglaukom wurde von Patienten berichtet, die Topiramat einnehmen. Die Symptome umfassen eine akute Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Zu den ophthalmologischen Befunden gehören bilaterale Myopie, Schwellung der vorderen Augenkammer, Hyperämie und erhöhter Augeninnendruck mit oder ohne Mydriasis. Es kann zum supraziliären Erguss kommen, wodurch die Linse und Iris nach vorne verschoben werden und ein sekundäres Engwinkelglaukom entstehen kann. Die Symptome treten meist innerhalb des ersten Monats nach Therapiebeginn auf.

Anders als beim primären Engwinkelglaukom, welches üblicherweise nicht bei Patienten unter 40 Jahren auftritt, wurde ein sekundäres Engwinkelglaukom auch bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen unter 40 Jahren beobachtet.

Zur Behandlung ist EPILANIA so schnell wie klinisch möglich abzusetzen, und es sind entsprechende Maßnahmen zur Herabsetzung des Augeninnendrucks einzuleiten. Wenn ein erhöhter Augeninnendruck vermutet wird, muss unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt werden.

Metabolische Azidose

Hyperchlorämische metabolische Azidose ohne Anionenlücke (d. h. unter den Normbereich vermindertes Serum-Bikarbonat ohne respiratorische Alkalose) steht im Zusammenhang mit Topiramat-Behandlung.Dieser Abfall des Serum-Bikarbonats entsteht durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale Carboanhydrase. Im Allgemeinen kommt es frühzeitig während der Therapie zum Abfall des Bikarbonats, obwohl es dazu auch zu jedem anderen Zeitpunkt in der Behandlung kommen kann. Der Abfall ist üblicherweise leicht bis mäßig ausgeprägt (durchschnittlicher Abfall von 4 mmol/l bei einer Dosis von 100 mg/Tag oder mehr bei Erwachsenen und bei etwa 6 mg/kg/Tag bei pädiatrischen Patienten). Selten ist bei Patienten ein Abfall auf Werte unter 10 mmol/l aufgetreten. Verschiedene Umstände oder Therapien, die zur Azidose prädisponieren (beispielsweise Nierenerkrankungen, schwere respiratorische Störungen, Status epilepticus, Durchfall, Operationen, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel), können die Bikarbonat senkende Wirkung von Topiramat verstärken.

Chronische metabolische Azidose kann bei pädiatrischen Patienten das Wachstum vermindern. Die Wirkung von Topiramat auf das Wachstum sowie Folgeschäden der Knochen wurden weder bei der pädiatrischen noch bei der erwachsenen Population systematisch untersucht.

Chronische metabolische Azidose erhöht das Risiko der Nierensteinbildung und kann potentiell zu Osteopenie führen.

Abhängig von den jeweiligen Umständen wird während der Therapie mit Topiramat eine entsprechende Befunderhebung mit Ermittlung des Serum-Bikarbonat-Spiegels empfohlen. Wenn sich eine metabolische Azidose entwickelt und diese persistiert, sollte eine Senkung der Topiramat-Dosis bzw. das Absetzen von Topiramat (durch Ausschleichen) in Erwägung gezogen werden.

Stimmungsveränderungen und Depressionen

Bei Patienten, die mit Topiramat behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz für Depression und Stimmungsveränderungen berichtet.

Suizidversuche

In den doppelblinden Phasen von klinischen Studien mit Topiramat zu zugelassenen und in klinischer Erprobung befindlichen Indikationen traten Suizidversuche bei den mit Topiramat behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 0,003 (13 Ereignisse/3999 Patientenjahre) im Vergleich zu 0 (0 Ereignisse/ 1430 Patientenjahren) unter Placebo auf.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten wurden von Patienten, die in unterschiedlichen Indikationen mit Antiepileptika behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter klinischer Studien mit Antiepileptika bestätigte ebenfalls eine leicht erhöhte Inzidenz bei Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und auf Basis der verfügbaren Daten lässt sich ein erhöhtes Risiko unter Topiramat nicht ausschließen. Daher sollten Patienten im Hinblick auf Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalem Verhaltenüberwacht werden und, falls notwendig, einer entsprechenden Behandlung zugeführt werden. Den Patienten (und den Betreuern der Patienten) sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten auftreten.

Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Bei der Migräneprophylaxe muss vor Beendigung der Behandlung die Dosis schrittweise über mindestens 2 Wochen reduziert werden, um das Risiko einer Reaktivierung der Migränekopfschmerzen (Rebound) zu minimieren.

Gewichtsverlust

In doppelblinden Studien mit Topiramat in Dosen von 100 mg/Tag trat zum Ende des Beobachtungszeitraumes ein durchschnittlicher Gewichtsverlust von 2,5 kg verglichen mit einem Gewichtsverlust von 0,1 kg unter Placebo auf. Insgesamt verloren 68 % der mit Topiramat (100 mg/Tag) behandelten Patienten während der Studien Gewicht, verglichen mit 33 % der Patienten unter Placebo. Gewichts-verlust wurde als unerwünschtes Ereignis in 1 % aller mit Placebo behandelten Patienten und in 9 % aller mit Topiramat (100 mg/Tag) behandelten Patienten beobachtet.

Bei Patienten, die Topiramat langfristig zur Migräneprophylaxe einnehmen, kann ein deutlicher Gewichtsverlust eintreten. Diese Patienten sollten regelmäßig gewogen und auf fortgesetzten Gewichtsverlust überwacht werden. Wenn klinisch bedeutsamer Gewichtsverlust auftritt, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Nahrungsergänzung

Nahrungsergänzung oder vermehrte Nahrungsaufnahme kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient während der Therapie mit diesem Arzneimittel Gewicht verliert oder unverhältnismäßig wenig Gewicht zunimmt.

Das Risiko der Nierensteinbildung kann durch ausreichende Hydration reduziert werden. Topiramat kann, besonders bei Kindern, die Schweißbildung vermindern und dadurch, besonders bei körperlicher Anstrengung und in warmer Umgebung, einen Anstieg der Körpertemperatur verursachen. Daher ist es bei Behandlung mit Topiramat, besonders bei körperlicher Anstrengung oder bei sehr warmem Wetter, wichtig viel Wasser zu trinken, um das Risiko von durch Wärme verursachten Nebenwirkungen, wie z. B. Kopfschmerz oder Übelkeit, zu vermindern.

Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von EPILANIA auf andere Antiepileptika

Die Gabe von Topiramat zusätzlich zu anderen Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Lamotrigin, Phenobarbital, Primidon) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf deren Steady-state-Plasmakonzentrationen, ausgenommen bei einigen Patienten, bei denen die zusätzliche Gabe von Topiramat zu Phenytoin zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Phenytoin führen kann. Deshalb wird empfohlen, den Phenytoin-Spiegel bei allen Patienten zu überwachen, die Phenytoin einnehmen und entsprechende klinische Anzeichen oder Symptome einer Intoxikation zeigen.

Wirkungen von anderen Antiepileptika auf EPILANIA

Phenytoin und Carbamazepin vermindern die Topiramat-Plasmakonzentration. Durch die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin unter Topiramat-Therapie kann eine Dosisanpassung von Topiramat notwendig werden. Diese Anpassung sollte durch Titration anhand der klinischen Wirkung erfolgen.

Die zusätzliche Gabe oder das Absetzen von Valproinsäure oder Lamotrigin führt zu keinen klinisch signifikanten Änderungen der Topiramat-Plasmakonzentration und erfordert somit keine Dosisanpassung von Topiramat. Unter der Behandlung mit Topiramat bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure oder anderen Antiepileptika wurde selten das Auftreten einer Enzephalopathie mit oder ohne Hyperammonämie berichtet.

Die Interaktionen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Zusätzlich gegebenes Antiepileptikum	Konzentration des Antiepileptikums	Topiramat-Konzentration
Phenytoin	↔**	↓
Carbamazepin	↔	↓
Valproinsäure	↔	↔
Lamotrigin	↔	↔
Phenobarbital	↔	NU
Primidon	↔	NU

↔ = Keine Wirkung auf die Plasmakonzentration (Änderung ≤ 15 %)

** = Plasmakonzentration steigt bei einigen Patienten

↓ = Plasmakonzentration fällt ab

NU= Nicht untersucht

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Digoxin

In einer Einzeldosisstudie verminderte sich bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) des Serum-Digoxins um 12 %. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht gesichert. Wenn Topiramat bei Patienten, die Digoxin einnehmen, zusätzlich gegeben oder abgesetzt wird, muss die routinemäßige Überwachung des Serum-Digoxins äußerst sorgfältig durchgeführt werden.

Orale Kontrazeptiva

Im Rahmen einer Studie über die pharmakokinetische Interaktion bei gesunden Freiwilligen mit einem gleichzeitig verabreichten oralen Kontrazeptivum als Kombinationspräparat aus 1 mg Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) führte Topiramat in Dosierungen von 50 mg bis 200 mg/Tag ohne die Gabe anderer Arzneimittel nicht zu statistisch signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) gegenüber den Bestandteilen des oralen Kontrazeptivums. In einer anderen Studie war die Exposition mit EE bei Dosierungen von 200 mg,

400 mg und 800 mg/Tag statistisch signifikant vermindert (jeweils 18 %, 21 % und 30 %), wenn EE als zusätzliche Therapie bei Patientinnen angewendet wurde, die Valproinsäure einnahmen. In beiden Studien beeinflusste Topiramat (50 mg bis 800 mg/Tag) die Exposition mit NET nicht. Bei Dosierungen zwischen 200 mg bis 800 mg/Tag trat ein dosisabhängiger Abfall der Exposition mit EE auf; während bei Dosierungen von 50 mg bis 200 mg/Tag keine signifikanten dosisabhängigen Änderungen in der Exposition mit EE festgestellt wurden. Die klinische Signifikanz der beobachteten Veränderungen ist nicht bekannt.

Bei der gleichzeitigen Einnahme von oralen Kontrazeptiva als Kombinations-präparat und EPILANIA ist eine mögliche Abnahme der Wirksamkeit der Kontrazeptiva und das mögliche Auftreten vermehrter Durchbruchblutungen zu bedenken. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind dazu aufzufordern, jegliche Änderung des Menstruationsrhythmus zu berichten. Die kontrazeptive Wirkung kann auch ohne das Auftreten von Durchbruchblutungen vermindert sein.

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

HCTZ erhöht die Topiramat-Exposition um etwa 30 %.

Die klinische Signifikanz dieser Veränderung ist unbekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ bei Topiramat-Therapie kann eine Anpassung der Topiramat-Dosis erforderlich machen. Die Steady-state-Pharmakokinetik von HCTZ wurde durch die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht signifikant beeinflusst. Klinische Laborresultate deuteten auf vermindertes Serum-Kalium nach Gabe von Topiramat oder HCTZ hin. Diese Wirkung war größer, wenn HCTZ und Topiramat in Kombination gegeben wurden.

Lithium

Wenn Lithium zusammen mit Topiramat gegeben wird, muss der Lithium-Serum-Spiegel kontrolliert werden, weil dieser abhängig von der Topiramat-Dosis vermindert oder erhöht sein kann.

Glibenclamid

Pharmakokinetische Interaktionsstudien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II zeigten zu Beginn der Topiramat-Gabe (150 mg/Tag) zusätzlich zu Glibenclamid (5 mg/Tag) eine 25%ige Verminderung der Glibenclamid-AUC. Die systemischen Spiegel der aktiven Glibenclamid-Metabolite waren ebenfalls reduziert. Die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat war nicht verändert. Wenn Topiramat zusätzlich zu Glibenclamid gegeben wird oder wenn Glibenclamid zusätzlich zu einer bestehenden Topiramat-Medikation gegeben wird, sollte eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des Diabetes mellitus zu gewährleisten.

Flunarizin

Pharmakokinetische Interaktionsstudien deuten darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Flunarizin beeinflusst.

Diltiazem

Pharmakokinetische Interaktionsstudien deuten darauf hin, dass Topiramat die Pharmakokinetik von Diltiazem und der Metabolite von Diltiazem beeinflusst. Diltiazem erhöht die Plasmakonzentration von Topiramat.

Metformin

Eine an gesunden Probanden durchgeführte Arzneimittelinteraktionsstudie untersuchte die Steady-state-Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma bei alleiniger Gabe von Metformin und bei simultaner Gabe von Metformin und Topiramat. Die Ergebnisse dieser Studie deuteten darauf hin, dass für Metformin die mittlere C_maxund die mittlere AUC über 12 Stunden jeweils um 18 % beziehungsweise um 25 % anstieg, während die mittlere CL/F um 20 % abnahm, wenn Metformin zusammen mit Topiramat gegeben wurde. Topiramat zeigte keine Wirkung auf die t_maxvon Metformin. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Topiramat auf die Metformin-Pharmakokinetik ist unklar. Die orale Plasma-Clearance von Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig zu Metformin verabreicht wird. Das Ausmaß der Clearance-Änderung ist unbekannt. Die klinische Signifikanz der Wirkung von Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wenn Topiramat bei Patienten unter Metformin-Therapie zusätzlich verabreicht oder abgesetzt wird, sollte eine sorgfältige Überwachung durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Pioglitazon

Eine Arzneimittelinteraktionsstudie an gesunden Probanden untersuchte die Steady-state-Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei alleiniger und gemeinsamer Gabe. Für Pioglitazon wurde eine 15%ige Verminderung der AUC_τ,∞ohne Veränderung von C_max,ss festgestellt. Dieses Resultat war nicht statistisch signifikant. Zusätzlich wurde eine 13%ige bzw. 16%ige Verminderung von C_max,ss und AUC_τ,∞ des aktiven Hydroxy-Metaboliten beobachtet, sowie ein 60%iger Abfall von C_max,ss und AUC_τ,∞ des aktiven Keto-Metaboliten. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Wenn Topiramat zusätzlich zu einer Pioglitazon-Therapie oder Pioglitazon zusätzlich zu einer Topiramat-Therapie verabreicht wird, sollte eine sorgfältige Überwachung der Patienten durchgeführt werden, um eine ausreichende Kontrolle des diabetischen Status zu gewährleisten.

Gleichzeitige Einnahme von EPILANIA mit Alkohol

Bei gleichzeitiger Einnahme von EPILANIA mit Alkohol können zentralnervöse Effekte zunehmen. Es wird empfohlen, Epilania nicht in Kombination mit Alkohol oder anderen ZNS-dämpenden Substanzen einzunehmen.

Nicht untersuchte mögliche Wechselwirkungen

Topiramat hemmt das Enzym CYP2C19 und kann andere Substanzen, die durch dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Diazepam, Imipramin, Moclobemid, Proguanil, Omeprazol) beeinträchtigen. Dies wurde jedoch nicht untersucht.

Andere

Wenn Topiramat zusammen mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die für Nierensteine prädisponieren, kann das Risiko des Auftretens von Nierensteinen ansteigen. Bei der Therapie mit Topiramat sollten diese Wirkstoffe vermieden werden (z. B. Azetazolamid, Triamteren, Zonisamid und Vitamin C > 2g/Tag).

Zusätzliche pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionsstudien

Es wurden klinische Studien durchgeführt, in denen die mögliche pharmakokinetische Arzneimittelinteraktion von Topiramat und anderen Wirkstoffen beurteilt werden sollte. Die Änderungen von C_maxund AUC als Resultat der Interaktionen sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die zweite Spalte (Konzentration des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) zeigt, welche Wirkung die zusätzliche Gabe von Topiramat auf die Konzentration des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels hat. Die dritte Spalte (Topiramat-Konzentration) zeigt, wie die zusätzliche Gabe des Arzneimittels in der ersten Spalte die Topiramat-Konzentration beeinflusst.

Zusammenfassung der Ergebnisse zusätzlicher klinischer pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionsstudien:

Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel	Konzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels	Topiramat- Konzentration
Amitriptylin	↔ 20%iger Anstieg von Cmax und AUC des Metaboliten Nortriptylin	NU
Dihydroergotamin (oral und subkutan)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31%iger Anstieg der AUC des reduzierten Metaboliten	NU
Propranolol	↔ 17%iger Anstieg von Cmax für 4-OH-Propranolol (TPM 50 mg in 12 Stunden)	16%iger Anstieg von Cmax , 17%iger Anstieg der AUC (80 mg Propranolol in 12 Stunden)
Sumatriptan (oral und subkutan)	↔	NU
Pizotifen	↔	↔

a = Die Prozentangaben beschreiben die Änderung der mittleren C_maxoder AUC während der Behandlung in Bezug auf die Monotherapie.

↔ = Keine Wirkung auf C_maxund AUC (Änderung < 15%) der Muttersubstanz

NU = Nicht untersucht

Labortests

Daten klinischer Studien deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bikarbonat-Spiegels um 4 mmol/l in Zusammenhang gebracht wird (siehe Abschnitt 4.4).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Patientinnen, bei denen das Eintreten einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die im gebärfähigen Alter sind, sollte eine spezialisierte Beratung erfolgen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten effektive Verhütungsmethoden benutzen.

Wenn eine Schwangerschaft geplant ist, muss der Behandlungsbedarf der Epilepsie überprüft werden. Das Risiko von Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit einem Antiepileptikum behandelt werden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Am häufigsten werden Lippenspalten, Fehlbildungen an Herz und Gefäßen sowie Neuralrohrfehler berichtet.

Die Therapie mit mehreren Antiepileptika geht unter Umständen mit einem höheren Risiko erblich bedingter Fehlbildungen einher als die Monotherapie. Aus diesem Grund ist die Monotherapie so weit wie möglich vorzuziehen.

Eine antiepileptische Therapie darf nicht abrupt beendet werden. Dies kann zu spontanen Anfällen mit schwerwiegenden Folgen für Mutter und Kind führen.

Risiken im Zusammenhang mit EPILANIA

Topiramat erwies sich bei verschiedenen Spezies als teratogen und embryotoxisch und passiert die Plazentaschranke(siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zur Anwendung von EPILANIA bei Schwangeren durchgeführt. EPILANIA darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für das Ungeborene. Das Risiko der Exposition für den Fötus und das Risiko einer abrupten Beendigung der Therapie mit EPILANIA ist in jedem Fall sorgfältig abzuwägen.

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde von Hypospadie bei männlichen Kindern berichtet, die Topiramat in utero als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Es wurde nicht nachgewiesen, ob ein Kausalzusammenhang mit Topiramat besteht.

Risiken bei Migräneprophylaxe mit EPILANIA

EPILANIA ist als Migräneprophylaxe bei Schwangeren und bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, solange keine effektive Verhütungsmethode genutzt wird (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Bei laktierenden Ratten wird Topiramat in die Milch ausgeschieden. Die Ausscheidung von Topiramat in menschlicher Muttermilch wurde nicht in kontrollierten Studien untersucht. Begrenzte Beobachtungen an Patienten deuten auf eine erhebliche Ausscheidung von Topiramat in die Muttermilch hin. Topiramat sollte während des Stillens nicht eingenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Wie alle Antiepileptika wirkt Topiramat auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit, Schwindel oder ähnliche Symptome verursachen. Auch wenn diese Nebenwirkungen üblicherweise nur leicht oder mäßig ausgeprägt sind, können sie möglicherweise eine Gefahr für Patienten darstellen, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, insbesondere für den Zeitraum, bis die Patienten ihre individuellen Erfahrungen mit dem Wirkstoff gemacht haben.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Topiramat beruht auf Daten von 1800 Probanden in klinischen Studien.

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100

Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000

Organsystem	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verab-reichungsort	Schwindel, Müdigkeit, Somnolenz, Nervösität, Kopfschmerz, Übelkeit	Skelett-schmerzen, allergische Reaktionen, Schlaflosigkeit
Stoffwechsel- und Ernäh-rungsstörungen	Gewichtsverlust	Metabolische Azidose
Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems		Anämie, Epistaxis, Purpura, Leukopenie, Thrombozyto-penie		Neutropenie, Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen	Erinnerungs-störungen, Anorexie, Verwirrtheit und psychomotori-sche Verlang-samung, Depression, Konzentrations-störungen, Angst	Apathie, Asthenie, Euphorie, emotionale Labilität, Agitation, Wahrnehmungs-störungen, herabgesetzte Libido, aggressive Reaktionen, Psychosen oder psychotische Symptome	Halluzina-tionen, Persönlich-keitsstörun-gen, Suizidge-danken, Suizid-versuch
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums			Dyspnoe
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		Verstopfungen, Bauchschmerzen	Durchfall, Erbrechen und tro-ckener Mund
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes		Alopezie	Follikulitis und Juckreiz
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harninkontinenz, Nephrolithiasis
Erkrankungen des Nerven-systems	Ataxie, Parästhesie, Sprachstörun-gen, Aphasie	Tremor, abnorme Koordinations-störungen, Gangstörungen, Nystagmus, Geschmacks-veränderung	Hypokinesie, Stupor
Leber- und Gallener-krankungen				Anstieg der Leberenzyme
Augen-erkrankungen	Diplopie, Sehstörungen			Akute Myopie und sekun-däres Eng-winkelglaukom, Augen-schmerzen
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse		Menstruations-störungen, Impotenz

Bei Patienten, die mit Topiramat als Kombinationstherapie behandelt werden, wurde etwa 1 Fall thromboembolischer Ereignisse pro 100 Patientenjahre berichtet. Unter diesen war die Mehrheit länger als ein halbes Jahr behandelt worden und wies mehr als einen Risikofaktor auf. Es konnte kein Zusammenhang mit Topiramat nachgewiesen werden.

Weil Topiramat meist zusätzlich zu anderen Antiepileptika gegeben wurde, ist es schwierig festzustellen, welche Wirkstoffe, falls überhaupt, mit Nebenwirkungen im Zusammenhang stehen.

Qualitativ waren die Nebenwirkungen, die in Monotherapie-Studien beobachtet wurden, im Allgemeinen ähnlich gelagert wie die Nebenwirkungen, die in Studien mit Kombinationstherapie beobachtet wurden. Außer Parästhesien und Müdigkeit wurden die Nebenwirkungen als gleich häufig oder seltener in Monotherapie-Studien beschrieben. In doppelblinden klinischen Studien traten die folgenden Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von 10 % oder öfter bei den mit Topiramat behandelten erwachsenen Patienten auf: Parästhesien, Kopfschmerz, Müdigkeit, Schwindel, Somnolenz, Gewichtsverlust, Übelkeit und Anorexie.

Seit der Markteinführung wurde von Patienten unter Topiramat-Therapie in seltenen Fällen über den Anstieg der Leberenzyme, metabolische Azidose und vereinzelt von Hepatitis und Leberversagen sowie von Anfällen nach Absetzen von Topiramat (auch bei Patienten ohne Epilepsie in der Anamnese) berichtet. Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Topiramat mit einem durchschnittlichen Abfall des Serum-Bikarbonats um 4 mmol/l zusammenhängt (siehe auch Abschnitt 4.4). Selten wurde über Oligohidrosis, manchmal mit begleitenden Symptomen wie Fieber und Flush bei Einnahme von Topiramat berichtet. Die Mehrheit dieser Berichte bezieht sich auf Kinder. Gelegentlich wurden Ereignisse im Zusammenhang mit Suizid berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelt gingen Berichte über bullöse Haut- und Schleimhautreaktionen ein (z. B. Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse). Die Mehrzahl dieser Berichte stammt von Patienten, die auch andere Arzneimittel einnahmen, die ebenfalls mit bullösen Haut- und Schleimhautreaktionen in Verbindung gebracht werden.

Selten wurde von akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bei Patienten berichtet, die mit Topiramat behandelt wurden (siehe auch Abschnitt 4.4). Zu den Symptomen gehören eine akute Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, typischerweise während des ersten Monats der Topiramat-Therapie. Sowohl pädiatrische Patienten als auch Erwachsene waren betroffen.

Nach Markteinführung wurde sehr selten von vorübergehender Blindheit berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Kinder ≥ 2 Jahre:
Zusätzlich zu den oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Kindern ≥ 2 Jahren die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Hyperkinesie, Verhaltensstörungen, Hypersalivation.

In doppelblinden klinischen Studien über Migräne war die Inzidenz der dosisabhängigen Nebenwirkungen im Allgemeinen niedriger als in den Epilepsie-Studien, weil in den Migräne-Studien niedrigere Dosen eingesetzt wurden.

Seit Markteinführung wurde sehr selten von vorübergehender Blindheit berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit der Behandlung wurde jedoch nicht nachgewiesen.

FO 4.9 Überdosierung

Anzeichen einer Überdosierung

Es wurde von Überdosierung bei einigen Patienten, die zwischen 6 g und 40 g Topiramat eingenommen hatten, berichtet. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören: Kopfschmerz, Agitation, Benommenheit, Lethargie, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Anfälle, Sprachstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, Konzentrationsstörungen, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen, Schwindel und Depression. In den meisten Fällen waren die klinischen Konsequenzen nicht schwerwiegend, es wurde jedoch von Todesfällen nach multipler Arzneimittelüberdosierung berichtet, an der auch Topiramat beteiligt war.

Eine Topiramat-Überdosierung kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (siehe Abschnitt 4.4). Ein Patient, der eine berechnete Dosis zwischen 96 g und 110 g Topiramat zu sich genommen hatte, wurde mit Koma, welches 20 bis

24 Stunden anhielt, ins Krankenhaus eingeliefert, gefolgt von einer vollständigen Erholung nach 3-4 Tagen.

Behandlung einer Intoxikation

Bei einer akuten Überdosierung mit kürzlich zurück liegender Aufnahme sollte sofort der Magen gespült werden oder nicht resorbierter Wirkstoff durch die Gabe von Aktivkohle entfernt werden.

Eine Behandlung mit allgemein unterstützenden Maßnahmen ist angebracht. Topiramat kann durch Hämodialyse sehr effektiv aus dem Blut entfernt werden. Auf eine ausreichende Hydrierung des Patienten ist zu achten.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, Andere Migränemittel

ATC-Code: N03AX11, N02CX12

Topiramat ist als ein Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es wurden drei pharmakologische Eigenschaften von Topiramat festgestellt, die seine antikonvulsive Wirkung ausmachen:

• Topiramat reduziert die Häufigkeit, mit der Aktionspotentiale entstehen, wenn Neuronen einer andauernden Depolarisation ausgesetzt sind, was auf eine statusabhängige Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen hindeutet.

• Topiramat verbessert erheblich die Aktivität von GABA an einigen GABA-Rezeptortypen, hat aber keine ersichtliche Wirkung auf die Aktivität von

N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptor-Subtyp.

• Topiramat antagonisiert schwach die exzitatorische Aktivität des Kainat-/AMPA-Subtypen der Glutamat-Rezeptoren.

• Topiramatwirkung auf hochspannungsaktivierte Calciumkanäle

Zusätzlich hemmt Topiramat einige Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung ist viel schwächer als diejenige von Acetazolamid, einem bekannten Inhibitor der Carboanhydrase. Es wird nicht angenommen, dass dies ein Hauptbestandteil der antiepileptischen Aktivität von Topiramat ist.

Die Wirksamkeit von Topiramat in der Migräneprophylaxe wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien mit Parallelgruppendesign untersucht. Die gepoolten Resultate der Studien, die Topiramat-Dosierungen von 50 (n=233), 100 (n=244) und 200 mg/Tag (n=228) untersucht haben, zeigten eine mittlere prozentuale Verminderung des primären Endpunktes für die Wirksamkeit, d. h. der durchschnittlichen monatlichen Häufigkeit von Migräne, von jeweils 35 %, 51 % und 49 %, im Vergleich zu 21 % in der Placebo-Gruppe (n=229). Topiramat-Dosen von 100 mg und 200 mg/Tag waren der Placebo-Gabe statistisch signifikant überlegen, während der Unterschied für die 50 mg/Tag Dosis gegenüber Placebo nicht statistisch signifikant war. Bei 27 % der Patienten, die 100 mg/Tag Topiramat erhielten, wurde eine Reduktion der Migränehäufigkeit von mindestens 75 % erreicht (Placebo 11 %), und bei 52 % wurde eine Reduktion von mindestens 50 % erzielt (Placebo 23 %).

In einer dritten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie mit Parallelgruppendesign wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit von Migräneepisoden (primärer Endpunkt) um 0,8 Episoden/Monat verglichen zur Basis- Episodenhäufigkeit unter einem Placebo abnahm. Die Reduktion unter

100 mg/Tag Topiramat betrug 1,6 Episoden/Monat und unter 200 mg/Tag Topiramat 1,1 Episoden/Monat. Diese Unterschiede waren nicht statistisch signifikant.

In einer weiteren Ergänzungsstudie wurde in der primären Wirksamkeitsanalyse (Änderung der monatlichen Häufigkeit von Migräneepisoden gegenüber der Basishäufigkeit) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Zieldosis von 200 mg/Tag Topiramat und Placebo gefunden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Topiramat wird schnell resorbiert. Nach Einnahme von 400 mg wird C_maxnach etwa 2 Stunden erreicht. Topiramat hat eine lineare Pharmakokinetik mit einem dosisproportionalen Anstieg der Plasmakonzentration im untersuchten Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg/Tag.

Es liegen keine Daten über die intravenöse Gabe vor. Basierend auf der Wiederfindung der Radioaktivität im Urin lag die mittlere Resorption einer 100-mg-Dosis von ¹⁴C-Topiramat bei mindestens 81 %. Basierend auf den Daten aus dem Urin kann die Bioverfügbarkeit auf etwa 50 % geschätzt werden. Nahrungsaufnahme wirkt sich nicht klinisch signifikant auf die Topiramat-Resorption aus. Die Variabilität der Kinetik liegt bei 25 % bis 35 %. Die maximale Plasmakonzentration (C_max), die bei gesunden Freiwilligen nach wiederholter Gabe von 100 mg zweimal täglich festgestellt wurde, lag bei etwa 7 µg/ml.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 0,55 bis 0,8 l/kg gemessen. Das Geschlecht wirkt sich auf das Verteilungsvolumen aus, wobei das Verteilungsvolumen bei Frauen etwa 50 % des Verteilungsvolumens bei Männern beträgt. Topiramat bindet an Erythrozyten, jedoch ist die Bindung höchstwahrscheinlich bei 3 bis 10 µg/ml gesättigt. Die Plasmaprotein-Bindungsrate beträgt 13 % bis 17 %. Es liegen keine Informationen über die Verteilung im ZSF vor.

Metabolismus

Topiramat wird bei gesunden Probanden mäßig verstoffwechselt (etwa 20 %). Nach gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika mit bekannter Enzyminduktion kann der Metabolismus auf bis zu 50 % ansteigen. Es wurden sechs Metabolite aus menschlichem Plasma, Urin und Fäzes isoliert, charakterisiert und identifiziert.

Ausscheidung

Die renale Clearance beträgt etwa 18 ml/min. Dies ist weit weniger als erwartet, was auf eine tubuläre Rückresorption von Topiramat hindeutet. Insgesamt liegt die Plasma-Clearance nach Einnahme bei etwa 20 bis 30 ml/min. Der wichtigste Ausscheidungsweg für Topiramat und seine Metabolite führt über die Nieren.

Nach der Gabe von wiederholten Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich betrug die mittlere Halbwertszeit etwa 21 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion dauerte es etwa 4 bis 8 Tage, bis Steady-state-Plasmakonzentrationen erreicht waren, bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenschädigung dagegen 10 bis15 Tage Behandlungsdauer. Die Plasma-Clearance und die renale Clearance von Topiramat sind bei Patienten mit Nierenschädigung vermindert.

Spezielle Patientengruppen

Kinder:

Die gewichtsabhängige Topiramat-Clearance ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Kindern von 2 Jahren etwa 7 Stunden und bis etwa 15 Stunden bei Kindern im Alter von 4 bis 17 Jahren. Die Serumkonzentration ist etwa 33 % niedriger als bei Erwachsenen (gewichtsabhängige Dosis vorausgesetzt).

Einschränkung der Nierenfunktion:

Verglichen mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 70 mg/min) war die Topiramat-Cleranace bei Patienten mit mittelgradiger Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance 30 bis 69 ml/min) um 42 % niedriger und bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) um 54 % niedriger. Bei einigen Patienten mit schwerer Nierenschädigung kann die Verminderung der Clearance stärker ausfallen. Im Allgemeinen wird bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion die Hälfte der üblichen Tagesdosis empfohlen.

Einschränkung der Leberfunktion:

Die Topiramat-Plasmaclearance ist bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion um 20 % bis 30 % vermindert.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur allgemeinen Toxizität wurde eine durch Topiramat ausgelöste Toxizität identifiziert, betroffene Organe sind Magen, Nieren, Harnblase und das Blutsystem (Anämie). Die Toxizität wurde durch systemische Exposition von Tieren nachgewiesen, wobei die Toxizität niedriger lag als dies bei Patienten, die die empfohlene Therapie erhielten, erwartet wurde. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Es gibt keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential von Topiramat. In Karzinogenitätsstudien an Mäusen wurden Blasentumoren an der glatten Muskulatur beobachtet, aber als Spezies-spezifisch und nicht relevant für Menschen angenommen. Bei Ratten wurde kein karzinogenes Potential festgestellt.

Wie andere antiepileptische Wirkstoffe passiert Topiramat die Plazenta und war teratogen und embryotoxisch bei Mäusen, Ratten und Kaninchen. Die Gesamtzahl fetaler Fehlbildungen bei Mäusen war bei allen Arzneimittelgruppen erhöht, es wurden jedoch weder signifikante Unterschiede oder eine Beziehung zwischen Dosis und Reaktion für die Gesamtheit noch spezielle Fehlbildungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren wie mütterliche Toxizität beteiligt sein könnten.

Die in Ratten und Kaninchen beobachtete teratogene Wirkung war der bei Carboanhydrase-Inhibitoren beobachteten ähnlich, welche jedoch nicht in Zusammenhang mit Fehlbildungen beim Menschen gebracht wurden.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

EPILANIA 25 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

EPILANIA 50 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

EPILANIA 100 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

EPILANIA 200 mg Filmtabletten

Hypromellose (E 464)

Polysorbat 80 [pflanzlich]

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach Anbruch: 60 Tage

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten sind in „high density polyethylene“(HDPE)-Flaschen mit weiß-opaken Polypropylen-Verschlusskappen und Heißsiegelverschluss erhältlich. Die HDPE-Flaschen enthalten einen Beutel mit 1g Silicagel als Trockenmittel.

Packungsgrößen: 28, 30 oder 60 Filmtabletten.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Vipharm S.A.

11 Przewoznikow street

03-691 Warsaw

Polen

F5 8. Zulassungsnummern

EPILANIA 25 mg Filmtabletten

70765.00.00

EPILANIA 50 mg Filmtabletten

70766.00.00

EPILANIA 100 mg Filmtabletten

70767.00.00

EPILANIA 200 mg Filmtabletten

70768.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig